缓释与控释制剂知识点梳理.

第十二章缓释与控释制剂
★一、定义:
1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。

2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。

★二、缓控释制剂的特点：
1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用；
2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；
3、可减少用药剂量。

★三、缓释、控释原理的方法：
（一）溶出原理：
控制溶出的方法：
1、制成溶解度小的盐或酯:青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素
2、与高分子化合物生成难溶性盐：N—甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素
3、控制粒子大小：超慢性胰岛素
4、将药物包埋于溶蚀性骨架中:以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散
5、将药物包藏于亲水性胶体中：
（1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中
（2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海
藻酸钠等
（二）扩散原理：
★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂
1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。

此种系统的优点为可以达到零级释放。

扩散过程可用Fick's第一定律来描述。

2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。

此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。

（三）利用溶蚀作用（Erosion）：
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

（四）利用渗透作用（Osmosis）：
利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物。

特点：只有水能透过半透膜，离子不能透；膜内渗透压高于膜外的胃肠液；药物溶解成饱和溶液，从小孔中以零级释药；释药速率与pH无关。

（五）采用离子交换法（Ion-exchange）：
带电荷的药物可结合于树脂上。

当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。

树脂+-药物-+X--树脂+-X-+药物-
树脂--药物++Y+-树脂--Y++药物+
X-和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。

★四、缓释与控释技术所用材料:
1、羟丙甲纤维素HPMC：低粘度规格(5~50mPa・S,CP二mPa・S)可作
粘合剂或薄膜包衣材料,高粘度规格(4000~100000mPa・S)用作缓释控释材料。

2、乙基纤维素EC:可作不溶性骨架材料,可作包衣材料(小丸包衣)。

乙基纤维水分散体,主要商品有Surelease与Aquacoat。

3、醋酸纤维素CA:缓释控释制剂特别是渗透泵制剂,常用二醋酸纤维素,
二醋酸纤维素的平均相对分子量约为5000。

4、聚丙烯酸树脂(Polyacrylicresin)：缓释控释制剂中常用EudragitRL
与RS,其化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。

5、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯HPMCP:HPMCP是一种新型肠溶包衣材
料，有两种规格即HP-50与HP-55。

6、生物溶蚀性骨架材料:十八醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯。

五、缓释、控释骨架型制剂的制备：
骨架片(matrixtablet)是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂，药物分散在多孔或无孔的材料中，通过各种机理释放药物，使药物缓慢释放，在胃肠道释放过程中，药物与胃肠黏膜接触浓度小,有利于减少药物的毒副作用。

缓释控释骨架片可分类为亲水凝胶骨架片，溶蚀性骨架片与不溶性骨架片三大类,根据现在产品情况，亲水凝胶骨架品种最多，居缓释控释制剂之首。

骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备，机械化程度高、产量大、成本低、质量稳定、重现性好。

1、亲水凝胶骨架材料：
主要骨架材料为HPMC,其规格应在400mPa・S以上，常用的K4M和
K15M。

其它为MC(400mPa・S,4000mPa・S)、羟乙基纤维素、CMC钠、海藻酸钠等。

★影响HPMC释药的因素：
(1)药物的溶解度:水溶性药物的释放速度取决药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。

(2)HPMC的性质:HPMC型号规格不同，释药速度不同。

HPMC在片
剂中的含量以20%~40%为佳。

★特点：亲水高分子骨架材料；遇消化液表面润湿一表面药物溶出一凝胶层增厚一药物缓慢释放一骨架溶蚀；释药速度先快后慢。

★制法：湿法制粒、直接压片。

举例：盐酸二甲双胍缓释片。

制法：先将盐酸二甲双胍与羧甲基纤维素钠混合均匀用95%乙醇制粒干燥，再加入HPMC及微晶纤维素混合均匀整粒加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。

处方中羧甲基纤维素钠，也可用乙基纤维素25g代替，以乙醇溶解后与二甲双胍制粒。

HPMCK100M作骨架，
HPMCE5M作粘合剂。

2、溶蚀性骨架片：
释药机理：材料溶蚀一药物释放。

骨架材料：惰性蜡质、脂肪酸及酯类。

常用材料：巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、甘油三酯。

制备方法：①凝固法；②水分散法。

3、不溶性骨架片：
胃肠液渗入骨架孔隙一药物溶解、释放一骨架排除体外。

不溶性骨架片药物释放后輕从粪便排出，在胃肠中不崩解。

适用于水溶性药物。

以水不溶性高分子材料为骨架材料。

常用材料：EC、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氯乙烯。

4、、胃内滞留片
5、生物粘附制剂
6、缓释控释颗粒压制片制备技术：缓释控释颗粒、缓释控释小丸、缓释控释微囊
六、膜控型新剂型：
★1、小丸的特点：缓释控释小丸装胶囊最常用。

小丸大小一般为0.5~2.5微米。

（1）不受胃排空的影响，个体差异小;
（2）与胃粘膜接触面积大，药物局部浓度低、可减少药物对胃的刺激性; （3）用药后均匀分布在胃肠道内，释药完全，生物利用度高;
（4）个别小丸有缺陷，不致对整个制剂释药行为产生影响，安全性高; （5）制成小丸包衣，可提高药物稳定性；
（6）各种不同释药小丸搭配组合，血药浓度平稳;
(7) 当前问题是工艺复杂、技术难度大。

2、包衣液组成：薄膜衣、增塑剂、致孔剂、遮光剂、固体物料、色素、溶剂
七、渗透泵型片剂制备技术：
利用渗透压原理制成口服渗透泵片(osmoticpumptablet),可以在体内恒速地释放药物。

此类控释片最大特点是恒速释药，释药速度不受胃肠蠕动、pH、胃排空时间等因素影响，是比较理想的一类控释制剂，也是技术难度较大的一类制剂，国内也有批准上市的产品。

渗透泵型片剂的基本组成与渗透压释药原理：
渗透泵控释片：将药物制成片芯，用半渗透性材料包衣后用激光在膜上开一小孔，靠渗透压差控制药物释放。

只有水能透过半透膜，离子不能渗透进去；
膜内药物溶解成饱和溶液使渗透压(4053-5066kPa)高于膜外胃肠液渗透
压(760kPa)；
小孔释药以零级速率进行；释药速率与pH无关。