受体酪氨酸激酶

受体酪氨酸激酶
受体酪氨酸激酶，简称RTKs（receptor tyrosine kinase）是最大的一类酶联受体；Ras是原癌基因c-ras表达的产物，RTKs/Ras是目前研究得比较清楚的一条主要的信号转导途径。

■ 受体的结构特点及类型
● 结构特点所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域（图5-47）。

● 已发现50多种不同的RTKs，主要的几种类型包括：表皮生长因子受体、血小板生长因子受体、胰岛素和胰岛素样生长因子-1 受体等。

图5-47 几种主要的酪氨酸激酶受体
■ 受体酪氨酸激酶的激活
受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程，大多数受体都要先由两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾部磷酸化，然后在二聚体的细胞内结构域装配成一个信号转导复合物（图5-48）。

图5-48 受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成
受体酪氨酸激酶是如何被激活的？
■ 胰岛素受体信号转导途径
● 受体结构
胰岛素受体（insulin receptor）是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。

● 激活当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基的特异位点酪氨酸残基磷酸化，这种过程称为自我磷酸化（autophosphorylation）；②使胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRSs）上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化（图5-49），磷酸化的IRSs能够与那些具有SH2结构域的蛋白结合，引起进一步的反应。

图5-49 胰岛素受体与配体结合反应
胰岛素受体是由两个α亚基和两个β亚基组成的四聚体，胰岛素与α亚基结合引起β亚基构型改变，激活了β亚基的酪氨酸激酶。

激活的β亚基将位于受体细胞质结构域的酪氨酸以及受体的各种IRSs磷酸化。

● SH结构域（SH domain）
SH结构域是"Src同源结构域"（Src homology domain）的缩写（Src是一种癌基因，最初在Rous sarcoma virus 中发现），SH2大约由100个氨基酸组成。

SH3结构域最初也是在Src中鉴定到的由50个氨基酸组成的组件，后来在其他一些蛋白质中也发现了SH3结构域（图5-50）。

图5-50 磷酸酪氨酸蛋白、SH2 、SH3蛋白和SH3结合蛋白示意图
● 信号转导机制一旦胰岛素受体被激活、IRSs被磷酸化后，磷酸化的IRSs可以作为一个锚定位点，将许多不同但都具有SH2结构域的蛋白锚定在一起，这些被锚定的蛋白可激活不同的信号转导途径（图5-51），由此将胰岛素受体接受的细胞外信号通过不同的途径传递到细胞内。

图5-51 酪氨酸磷酸化的IRS在激活信号转导途径中的作用
激活的胰岛素受体将IRSs磷酸化，被磷酸化的IRSs可激活PI（3）K，PI-PLC和Ras 途径。

如何理解在受体酪氨酸激酶信号转导途径中IRSs、SH结构域的作用？
■ 表皮生长因子受体信号转导途径
● 表皮生长因子（epidermal growth factor， EGF）受体是研究得比较清楚的酪氨酸激酶受体，存在于特殊的靶细胞的质膜上（图5-52），调节不同的功能，包括细胞的生长、增殖和分化，并且与肿瘤的发生有关。

图5-52 EGF受体及信号转导
● 受体结构 EGF受体（EGF receptor）是一种糖蛋白，由三个部分组成：①细胞外结构域有621个氨基酸残基，富含半胱氨酸，并形成多对二硫键。

其上结合有糖基，是EGF 结合的位点；②跨膜区由23个氨基酸残基组成；③细胞质结构域，由542个氨基酸残基组成，含有无活性的酪氨酸激酶和几个酪氨酸磷酸化的位点。

● 受体激活当EGF同受体细胞外结构域结合位点结合后，受体被激活，导致两个EGF 受体单体形成二聚体，激活细胞质部分的酪氨酸激酶，使酪氨酸自我磷酸化。

EGF受体上有五个主要的磷酸化的酪氨酸位点，可以同几种不同的蛋白质结合，分别引起细胞内不同的信号应答。

● 级联放大在多数情况下，EGF受体被磷酸化的酪氨酸位点同靶蛋白（酶）的SH2结构域相互作用，将靶蛋白（酶）激活，引起细胞应答。

如PIP2激酶通过SH2与EGF受体磷酸化的酪氨酸位点相互作用被激活，激活的PIP2激酶使一种膜脂-PIP2磷酸化。

另外，磷酸化的酪氨酸位点也可以同具有SH2结构域的磷脂酶Cγ相互作用，并将磷脂酶Cγ激活，激活的磷脂酶Cγ可将质膜中PIP2水解成IP3和DAG，引起与磷脂肌醇-G蛋白偶联系统类似的信号转导。

■ Ras 蛋白的激活
原癌基因 c-ras表达产物 Ras蛋白是目前研究得较为清楚的一条信号转导途径，这条通路同胰岛素受体、EGF受体相关。

● Ras蛋白（Ras protein） Ras是大鼠肉瘤（rat sarcoma，Ras）的英文缩写。

Ras 蛋白是原癌基因c-ras的表达产物，相对分子质量为21kDa，系单体 GTP结合蛋白，具有弱的 GTP酶活性。

其活性则是通过与GTP或GDP的结合进行调节（图5-53）。

图5-53 Ras蛋白的活性调节
Ras蛋白的活性受GEF和GAP的控制，GEF激活Ras，而GAP则抑制Ras的活性。

● Grb2蛋白（growth factor receptor-bound protein 2）和Sos蛋白
这两个蛋白参与Ras蛋白的激活。

● Ras蛋白的激活
当EGF激活其受体后，受体细胞质结构域磷酸化，新的磷酸化位点作为Grb2-Sos蛋白结合部位。

Grb2-Sos蛋白同受体的磷酸化位点结合之后，Sos蛋白被激活，激活的Sos蛋白促进Ras蛋白进行GDP与 GTP的交换，从而将Ras蛋白激活（图5-54）。

图5-54 Ras的激活
Ras蛋白也可被胰岛素受体激活，其激活机制略有不同。

在胰岛素受体途径， Grb2-Sos 蛋白不能直接与受体细胞质结构域的磷酸酪氨酸位点结合，而是同胰岛素受体底物Shc结合，形成Shc-Grb2-Sos蛋白复合物。

■ Ras信号的级联放大
Ras蛋白被激活后，通过激酶级联系统进行信号转导（图5-55）。

图5-55 Ras 信号的级联放大作用
中文名称：受体酪氨酸激酶
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英文名称：receptor tyrosine kinase;RTK;receptor tyrosine kinasee
定义1：编号：EC 2.7.10.2。

具有细胞外受体结构域的酪氨酸激酶，膜外信号物质结合受体部分后激活其细胞内的激酶活性域，从而对底物的酪氨酸残基进行磷酸化。

在细胞信号的穿膜转导中起作用。

所属学科：生物化学与分子生物学(一级学科) ；酶(二级学科) 定义2：细胞表面一类具有细胞外受体结构域、可使酪氨酸磷酸化的穿膜受体蛋白。

所属学科：细胞生物学(一级学科) ；细胞化学(二级学科)
本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布
受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTKs)各类受体酪氨酸激酶RTKs是最大的一类酶联受体，它既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。

所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域。

已发现50多种不同的RTKs,主要的几种类型包括：①表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）受体；②血小板生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）受体和巨噬细胞集落刺激生长因子（macrophage colony stimulating factor, M-CSF）；
③胰岛素和胰岛素样生长因子-1 （insulin and insulin-like growth factor-1, IGF-1）受体；④神经生长因子（nerve growth factor, NGF）受体；⑤成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）受体；⑥血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor, VEGF）受体和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）受体等。

受体酪氨酸激酶在没有同信号分子结合时是以单体存在的，并且没有活性；一旦有信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，两个受体的细胞内结构域的尾部相互接触，激活它们的蛋白激酶的功能，结果使尾部的酪氨酸残基磷酸化。

磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物（signaling complex）。

刚刚磷酸化的酪氨酸部位立即成为细胞内信号蛋白（signaling protein）的结合位点，可能有10～20
种不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活。

信号复合物通过几种不同的信号转导途径，扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答（如细胞增殖）。