人工合成抗菌药 ppt课件

Co-trimoxazole
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Fig. Synergism between trimethoprim and
sulfamethoxazole on the inhibition of growth of Escherichia coli.
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二、 硝基呋喃类
呋喃妥因（Nitrofurantoin） 抗菌谱广。 抗菌机制不清。 血药浓度低，尿药浓度高。 主治泌尿系感染。
（停药/甲酰四氢叶酸）
恶心，二呕氢吐叶，酸皮疹等
二氢叶酸
PA可B能A引起合畸成胎酶，孕二妇氢禁叶用酸 还原酶 四氢叶酸
+ 二氢蝶啶
叶酸还 原酶
一碳 基团
磺胺药
叶酸
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甲酰四 氢T叶M酸P
嘌呤 嘧啶
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复方新诺明组成的依据？
磺胺类药物抑制二氢碟酸合酶，TMP抑制二氢叶 酸还原酶，两者合用使细菌的叶酸合成受到双重 阻断。
甚至杀菌（磺胺增效剂）
T1/2与SD、SMZ相似，可同时达到血药高峰，发
挥杀菌作用
∴SD、SMZ常与TMP组成复方制剂，如复方新诺 明 （ SMZ+TMP）： 治 疗 呼 吸 道 、 肠 道 及 尿 道 感 染、败血症、脑膜炎等
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甲氧苄啶（TMP）
叶 酸 缺 乏 症 ： 巨 幼 细 胞 性 贫 血 、 WBC 和 PLT 减 少
第二代： 以吡哌酸为代表，对G-菌和部分G+菌有 较强的抑菌作用。产生耐药性较少、口服吸收良 好，分布较广，临床用于尿路感染和肠道感染， 此外，对耳鼻喉科感染、前列腺炎也有效。
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概述
第三代：70年代以来在母核第6位引入氟，第7位引入哌 嗪环，又称氟喹诺酮类，从而增强药物与细菌的结合能 力以及对细菌细胞膜的通透性，扩大抗菌谱并增强了抗 菌活性
第37章
人工合成抗菌药
Artificially Synthetic Antibacterial Drugs
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1
人工合成抗菌药——分类
一、喹诺酮类 二、磺胺类 三、其他合成类 包括：甲氧苄啶
硝基呋喃类 硝基咪唑类
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第一节 喹诺酮类(Quinolones)
基本结构:4-喹诺酮
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常用的喹诺酮类药物
诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）
主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道 感染。
对衣原体、支原体、军团菌无效。
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常用的喹诺酮类药物
氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥） 尿、胆汁浓度高。 此类中第一个抗结核药（二线）。 对衣原体及部分厌氧菌有效。
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喹诺酮类——耐药性
常见耐药菌：
本类药物间有交叉耐药
金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌
靶位改变
因gyrA基因突变，A亚基与药物的亲和力下降
细胞膜通透性降低
外膜膜孔蛋白OmpF基因失活
主动外排
如金葡菌norA蛋白基因过量表达
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喹诺酮类——体内过程
口服吸收好，一般不受食物影响，富含Fe2+、 Ca2+、Mg2+可使降低生物利用度
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概述
人工合成抗菌药，母核为4-喹诺酮 临床常用的有10多种，还有60多种正在研发中。 第四代药物对致病菌的临床综合治疗已到达或超过β-内酰
胺类的抗生素，很有发展前途的新型抗菌药。
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概述
第一代： 萘啶酸于60年代初应用于临床，抑制 部分G-菌感染。抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓 度低、易产生耐药性及不良反应多等，仅用于敏 感菌所致泌尿道感染。
拓扑异构酶IV的解环连作用
解环连
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喹诺酮类——作用机制
拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2) 喹诺酮类 药物抗G＋菌的重要靶点
拓扑异构酶Ⅳ具有解环连活性，在DNA复制时负责将环 连的子代DNA解环连 。
喹诺酮类抗菌药通过抑制拓扑异构酶IV的解环连活性， 阻碍细菌DNA的复制，导致细菌死亡。
T1/2 TMP与SD、SMZ相似，可同时达到血药高峰， 发挥杀菌作用
抗菌活性增强，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大， 并减少耐药性的产生。
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No drug
100
Trimethoprim
Number of bacteria (Arbitrary units)
50
Sulfamethoxazole
磺胺嘧啶银（SD-Ag） 磺胺米隆（SML）
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磺胺类抗菌药——结构与分类
根据在血浆t1/2 的长短分为三类
短效磺胺 t1/2 <10h SIZ 磺胺二甲嘧啶
中效磺胺 t1/2 在10~24h之间 SD SMZ
长效磺胺 t1/2 >24h 磺胺多辛 磺胺间甲嘧啶
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由肾排泄差异较大，诺氟沙星、环丙沙星等可 通过肾和肝双向消除
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喹诺酮类——作用机制
（一）主要抑制有关酶 1、DNA回旋酶（DNA gyrase）：
——抗G-菌的重要靶点 2、拓扑异构酶IV（topoisomerase IV）
——抗G+菌的重要靶点
（二）其他：抑制RNA和Pr.合成
诱导DNA错误复制和PAE
磺胺药的化学结构与对氨苯 甲 酸 （ PABA ） 相 似 ， 因 此 可 与 PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二 氢叶酸和核酸的合成，从而抑制了 细菌的生长和繁殖。
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OO
S
R
N
H
H2N
对氨基苯磺酰胺
对氨苯甲ppt课酸件
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抗菌机制
二氢叶酸
二氢叶酸
PABA 合成酶 二氢叶酸 还原酶 四氢叶酸
喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口与封口活性。
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喹诺酮类——作用机制
DNA回旋酶A亚基是喹诺酮类抗菌药的作用靶点 通过形成DNA－喹诺酮－DNA回旋酶的三元复合物，选
择性地抑制敏感细菌DNA回旋酶A亚基开口活性和封口 活性 阻碍细菌DNA的复制，从而起到杀菌作用
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第四代 90年代后期，明显增强对G+ 的活性，增强 了抗厌氧菌的活性，用于需氧菌、厌氧菌感染和混合感 染。代表药物：格帕沙星、莫西沙星。
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第三代喹诺酮类的特点
多数口服吸收较好，血药浓度相对较高
T1/2相对较长，多数在3.5-7.0小时以上 与血浆蛋白结合率低，表观分布容积大
体内分布广，可进入骨、关节、前列腺等组织 药物浓度常大于或等于血药浓度
药物的干扰
耐药性：与改变代谢途径有关，如产生较多PABA或二
氢叶酸合成酶；直接利用外源性叶酸
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磺胺类抗菌药——体内过程
吸收：治疗全身感染的磺胺药口服易吸收， 分布广泛，SD易透过血脑屏障。 代谢：肝脏乙酰化灭活→无活性的乙酰化物 排泄：主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡 萄糖醛酸三种形式排泄。磺胺药及乙酰化物 在酸性尿中易结晶析出。
H
SO2 N R1
如R1被杂环取代，作用增强，可得到口服易吸收的用于全身感染 的磺胺药及外用的磺胺药。如R2被取代则可得到口服难吸收的磺 胺药。
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磺胺类抗菌药——结构与分类
根据临床用途分为三类：
全身性感染用药: 肠道感染用药：柳氮磺胺吡啶（SASP） 局部感染用药：磺胺醋酰钠（SA-Na）
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药物分类
根据磺胺类药物在胃肠道吸收的难易程度，
分为全两身类感：染 短效：磺胺异噁唑（SIZ）
肠道易 吸收类
中效：磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑
内服
长效：磺胺多辛
肠道难
吸收类 柳氮磺吡啶（SASP）
外用 仅磺用胺于米肠隆道（感甲染磺灭脓，SML ）
或磺肠胺道嘧术啶前银消（毒SD-Ag）
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应用及选药 流脑、泌尿系感染、呼吸感染等
选用肠道易吸收类磺胺药治疗
抗菌作用弱，易耐药，故仅用于敏
感应菌用所致轻症感①柳肠染氮道磺难吸吡收啶（SASP）
全身感染 肠道感染 局部感染
②口服后在肠道微生物作用 下分解为：
磺胺吡啶：微弱抗菌 5-氨基水杨酸：抗炎 ③用于治疗溃疡性结肠炎
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磺胺类抗菌药——抗菌谱
敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选）
次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、布鲁、 流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、 SD-Ag） 沙眼衣原体、疟原虫
无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体
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磺胺类抗菌药——抗菌机制
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硝基呋喃类
呋喃唑酮（furazolidone， 痢特灵） 口服吸收差，用于肠道感 染，对幽门螺杆菌有效， 可治疗消化性溃疡。
穿透力强，分布广。 氧氟沙星脑脊液浓度较高。
肝脏代谢或原形肾脏排泄。
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临床应用（第三代）
广泛应用于泌尿生殖系统、呼吸道、骨关节、皮肤和软 组织感染等
青霉素和头孢菌素等治疗全身感染的替换药物
不良反应
胃肠道反应
恶心、呕吐、腹痛、腹泻等 常与剂量有关
中过软枢敏组兴反织奋应损症害状及关节痛药接用阻焦脂疹触药断虑溶、日期G、性瘙光间A烦高痒部应BA躁，、位避与不、透红可免受宜惊过斑发阳体用厥B等生光的B于等光直B结儿进感射合童入性及脑皮孕组炎妇织，
感染溶血性链球菌具有很高疗效。后来又在兔、 狗获得成功。他还用“百浪多息”治好了患链 球菌败血病的女儿
巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事从
“百浪多息”中分解出“氨苯磺胺”
1939年，多马克获诺贝尔医学与生理学奖
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磺胺类抗菌药——结构与分类
磺胺类药的基本结构为对氨基苯磺酰胺
H
N R2
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常用的喹诺酮类药物
莫西沙星（moxifloxacin)
1999.9德国Bayer公司研制上市，我国2002年 正式上市
抗菌活性高。 肺炎链球菌高效，肺组织浓度高。 不良反应少，几无光敏反应
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第二节 磺胺类抗菌药
磺胺类药物（sulfonamides）为人工 合成的防治全身性细菌感染的第一类有效的化 疗药物。磺胺类独特的优点为：对流脑，鼠疫 具有疗效显著，使用方便、价格低廉。特别是 70年代中期，磺胺甲恶唑与甲氧苄啶联用后疗 效明显增强、抗菌谱增大。
+
一碳
二氢蝶啶
叶酸还 原酶
基团
叶酸 磺胺药
嘌呤 嘧啶
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抗菌机制
PABA与酶的亲和力比磺胺类强5000~15000倍，故含大
量PABA的脓液、坏死组织能减弱磺胺类的抑菌作用；首 剂应加倍
局麻药普鲁卡因在体内水解产生PABA，故合用可降低
磺胺类药物的疗效
人体能直接摄取外源性叶酸，故叶酸代谢不受磺胺类
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8
抗菌作用机理
抑制细菌DNA回旋酶而影响DNA合成
回旋酶 （Ａ和Ｂ）
染色体负超螺旋
喹诺酮类药物
阻碍DNA复制
细菌死亡
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解链过程中正超螺旋的形成
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DNA回旋酶与பைடு நூலகம்诺酮类作用机制
切断后侧双链
(—)
在前侧封闭切口
(—)
正超螺旋DNA
Quinolones
负超螺旋DNA
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不良反应
泌尿系统损害
过敏反应
以皮疹、药物热多见
S磺D造胺、血药长系及期其统大乙量酰应化用者物偶S可M尿见Z致中剥易死浓脱发度性生高皮、炎溶，解严度重低，
易结晶，导致血尿、尿有痛过、敏尿史闭者等禁用
越粒低尿细，药胞溶浓及解度血度和小也溶板越解减低度少，溶解度与PH有关，PH 偶用同多见药服饮再期N水障间a，H，定C以可 期O降致 查3，低死 血增尿常加药规其浓溶度解度
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发展史
在磺胺问世之前，对于炎症，尤其是对流行性
脑膜炎、肺炎、败血症等，西医无特效药
1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多
息”的红色染料，因具有消毒作用，所以曾被零 星用于治疗丹毒等疾患
由于在试管内无明显杀菌作用，因此没有引起
医学界的重视
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发展史
德国生化学家多马克发现“百浪多息”对小鼠
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常用的喹诺酮类药物
左氧氟沙星（ levofloxacin） 生物利用度100%。 广谱 抗菌活性是氧氟沙星的2倍。 不良反应在三代中最低。
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常用的喹诺酮类药物
环丙沙星（ciprofloxacin）
临床常用喹诺酮类中体外抗菌作用最强。
氨基糖苷类及第三代头孢菌素的耐药株对其仍敏感。 多数厌氧菌不敏感。
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第三节 其他合成类抗菌药
一 、 甲 氧 苄 啶 （ trimethoprin,TMP ） 抗菌谱与磺胺相似、较强。 单用很易产生耐药性。 抑制二氢叶酸还原酶增强SMZ等抗菌
作用，甚至杀菌（磺胺增效剂）。 与磺胺或抗生素合用。
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甲氧苄啶（TMP）
抑制二氢叶酸还原酶，增强SMZ等抗菌作用，