经皮给药系统

胶粘剂分散 铝箔-纸复合 聚维酮/聚乙烯醇
膜
甘油/水/乳糖/枸橼
酸钠
铝箔及纸复 物
硝酸甘油 NitroDurⅡ
硝酸甘油 Deponit
胶粘剂分散
丙烯酸压敏胶
微贮库
铝塑复合膜 含药的聚异丁烯压 敏胶层骨架
氟碳聚酯薄 膜
聚异丁烯 硅化铝箔 压敏胶
硝酸甘 Nitrodisc 微贮库 油
铝箔- 交联硅橡胶骨 聚乙烯 架 复合膜
1
第五节 促进药物经皮吸收的方法
药剂学方法：透皮吸收促进剂、脂质体等 化学方法：药物结构改造，透皮前体药物 物理学方法 ：离子导入、电致孔、超声波
导入、无针技术等
一、经皮吸收促进剂
理想渗透促进剂：
无药理活性、无毒、无刺激性、无致 敏性
迅速起作用 不引起体内营养物质及水分损失 与药物、基质和皮肤有良好的相容性 无嗅无味
背衬层 材料
贮库或骨架材料 控释膜材料 胶粘层
保护膜
东莨菪碱 Transderm 膜控 -Scop
铝塑复合膜 液体石蜡及聚异丁 微孔聚丙烯 聚异丁烯
烯骨架
膜
压敏胶
硝酸甘油 Transderm 膜控 - Nitro
铝塑复合膜 药物的硅油混悬液 聚乙烯-醋酸 乙烯
氟碳聚酯薄 膜
硝酸甘油 Nitro-Dur Ⅰ
将药物形成包合物，提高溶 解度，并可把药物分子传递 到皮肤表面
氨基酸及 其酯
L-异亮氨酸， 十二烷基焦谷 氨酸酯
雌二醇，左旋18-甲 松弛皮肤的角蛋白，影响角 基炔诺酮，茶碱 质层脂质排列的有序性
大环化合 物
十五烷酮
有机溶剂 类
醋酸乙酯
氢化可的松 水杨酸
增加药物在角质层中的溶解 度
破坏角质层脂质排列的密实 性
应具有好的生物相容性 对皮肤无刺激性，不引起过敏反应 具有够强的粘附力和内聚强度 化学性质稳定，对温度与湿气稳定 能粘接不同类型皮肤的适应性 能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影
响化学稳定性与粘附力 具限速膜的经皮给药系统中，它们应不影响药
物的释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统中， 它们应控制药物的释放速率。
磷脂类
卵磷脂，豆磷 脂，磷脂酰甘 油，磷脂酰乙 醇胺
二氢麦角胺，异山 梨醇硝酸酯，茶碱 吲哚美辛
促进药物从基质中释放，增 加药物在皮肤中的扩散；作 用于角质层细胞膜脂质，改 善其渗透性
第七节 经皮给药系统的开发
一、药物选择与剂量设计
（一）选择药物的一般原则 应考虑的主要因素:胃肠道的降解、通过胃肠
吡咯酮类
2-吡咯酮，5-甲 基-2-吡咯酮，1， 5-二甲基-2-吡咯 酮
咖啡因，正辛醇， 苯甲酸倍他米松， 甲灭酸
低浓度分配进入角蛋白，高 浓度影响角质层脂质流动性 并促进药物在角质层的分配； 增加角质层的水含量
月桂氮艹 卓酮及其 月桂氮艹卓酮 类似物
氯林可霉素磷酸酯， 渗入皮肤角质层，降低细胞
褐霉素钠，氟尿嘧 间脂质排列的有序性；脱去
四、药物在皮肤内的渗透过程
1.角质层内扩散系数：10-9～10-13 cm2/sec
2.活性表皮中扩散系数：10-7cm2/sec 左右
五、药物在皮肤内的扩散动力学 Fick定律
第四节 影响经皮吸收的因素
一、药物性质
１. 药物分子大小 Stokes-Einstein定律
KBT D = ─────
Dermis (3 – 5mm) Subcutaneous tissue
第三节 药物经皮吸收过程
一、给药系统中药物 的释放
1.骨架型 药物溶解于骨架中
药物微细的粒子分散于骨架中
2.膜控释型 均质膜
微孔膜
二、药物通过皮肤的途径
三、皮肤的代谢与贮库作用
皮肤内存在着一些代谢酶，主要在 活性表皮内。主要积累部位是角质层
分子量<600 (<300)
剂量小 (<50 mg/d)
熔点 <200℃ (<150 ℃ )
溶解度:在液状石蜡 与水中都大于1 mg/ml
生物半衰期短(<5 h) 首过效应大
pH:饱和水溶液在5～9间
对皮肤无刺激性、 不发生过敏反应
（二）经皮给药系统的剂量
TDR = Css×Vd×k = Css×CL
经皮给药系统的面积Ａ应是
TDR×24
Ａ＝─────── < 60 cm2
透皮速率×24
二、经皮给药系统的组成
１. 复合膜型经皮给药系统 背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘
层和保护膜
背衬膜:铝塑膜
药物贮库膜:药物分散在聚异丁烯等压敏胶中， 加入液状石蜡作为增粘剂
控释膜:聚丙烯微孔膜
啶，丙缩羟强龙， 细胞间脂质形成孔道；增加
地塞米松，醋酸环 角质层含水量；降低角质层
戊酮缩去炎松
脂质的相转变温度
脂肪酸及 其酯
渗入角质层脂质，影响其有
油酸，肉豆蔻 酸异丙酯，丙 二醇二壬酸酯， 癸二酸二乙酯
水杨酸，雌二醇， 芬太尼，硝酸甘油， 肝素，吲哚美辛
序排列；降低角质层脂质双 分子层的相转变温度；引进 角质层脂质固-液相分离和晶 型转变；增加药物在角质层
膜
油酸,丙二醇
聚酯膜
雌二醇 Climara 胶粘剂分 聚乙烯 丙烯酸压敏胶,
散
膜
硅化聚酯 膜
雌二醇 Aliatis ///炔诺 酮
胶粘剂分 散
PVP, 丙二醇, 丙烯酸压敏胶
尼古丁 Habitrol
尼古丁 NicoDer 膜控 m CQ
睾酮 Testoder 胶粘剂分
m
散
睾酮 Androde 膜控 rm
条件下，保持结构与形态的完整 对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤 疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇
（二）控释膜材料
均质膜:
乙烯－醋酸乙烯共聚物（EVA）
微孔膜:
聚丙烯拉伸微孔膜 醋酸纤维素膜 核径迹微孔膜（核孔膜）
（三）压敏胶
使给药系统与皮肤紧密贴合，有时又作为药物 的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。
的分配
表面活性 剂
月桂醇硫酸钠， 泊洛沙姆
氟灭酸，水杨酸
使角质层脂质排列无序化； 乳化皮肤表面脂质，改善药 物在角质层分配
醇类
乙醇，异丙醇， 水杨酸，雌二醇，
正十二醇，正 纳洛酮，左旋-18-
辛醇
甲基炔诺酮
作为溶剂增加药物在角质层 的溶解度；脱去角质层脂质； 渗入角质层脂质，影响其排 列的有序性
多元醇类
铝箔
药物甲基丙烯 酸共聚物溶液 分散在纤维垫 中
丙烯酸 压敏胶
聚乙烯 /鋁膜/ 聚酯
/EVA
EVA
聚乙烯膜 聚异丁 烯压敏 胶
聚酯
乙烯-醋酸乙烯 乙烯-醋酸 丙烯酸
共聚物
乙烯共聚 酯压敏
物
胶
铝箔
乙醇、卡波普、 乙烯-醋酸 丙烯酸
单甘酯、月桂 乙烯共聚 酯压敏
酸甲酯
物
胶
铝箔
三、经皮给药系统的高分子材料
铝箔及 纸复合 膜
硝酸甘 油
胶粘剂分 聚氯乙 塑化聚氟乙烯
散
烯
丙烯酸酯 压敏胶
硝酸异 Frandol 胶粘剂分 聚酯 含药压敏胶
山梨醇 Co.
散
丙烯酸酯 硅纸 压敏胶
可乐定 Catapres 膜控 TTS
聚酯 液体石蜡-微粉 微孔聚丙 聚异丁烯 硅纸
硅胶-聚异丁烯 烯膜
压敏胶
芬太尼 Duragesi 膜控 c
雌二醇 Estrader 膜控 m
聚酯膜 羟乙纤维素乙 醇凝胶
聚酯- 乙醇 聚乙烯 复合膜
聚乙烯醋 酸乙烯共 聚物
聚乙烯醋 酸乙烯共 聚物
硅酮压敏 胶
聚异丁烯 压敏胶
雌二醇 Vivelle
胶粘剂分 EVA膜 聚异丁烯压敏
散
胶、EVA
聚酯膜
雌二醇 Menores 胶粘剂分 聚氨酯 丙烯酸压敏胶,
t
散
胶粘层:聚异丁烯压敏胶,•加入药物作为负荷剂 量
保护膜:复合膜，如硅化聚氯乙烯/•聚丙烯•/• 聚对苯二甲酸乙酯等。
２. 充填封闭型经皮给药系统
背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜 药物贮库:液体或软膏和凝胶 控释膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质
膜
压敏胶:聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶
6πηr
２. 熔点 ３. 溶解度与分配系数 4. 分子形式
二、生理因素
种族与个体差异 皮肤渗透性的部位差异（阴囊＞耳后＞腋
窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部） 皮肤水化 疾病状态 其它
三、剂型与制剂的影响
剂型 给药系统组成（介质、处方中成分、
高分子材料基质、皮肤表面和给药系 统的pH）
２)延长有效作用时间，减少给药次数 ３) 血药浓度恒定，避免血药浓度峰谷现象，
降低毒副反应
４)使用方便，随时中断给药
经皮给药系统的类型：
经皮给药系统─
膜控释型─ 复合膜型 充填封闭型
骨架扩散型─ 聚合物骨架型 胶粘剂骨架型
第二节 皮肤的结构和生理
表皮(epidermis)
角质层 透明层 颗粒层 棘层 基底层
1981年 第一个经皮给药系统上市
东莨菪碱 (Alza发明，Ciba-Geigy上市)
11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可 乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左 炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁 和利多卡因
40－50种正进行评价、试验
透皮给药系统优点：
１)避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的 降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响， 个体差异小
高分子材料需满足：
1.聚合物的分子量、玻璃化转变温度、化学性能必 须允许特定的药物能适当的扩散和释放
2.不与药物发生化学反应 3.聚合物及其分解产物必须无毒或相容性好 4.在储藏或使用期间，不应降解 5.容易加工和制成所需产品，允许加入大量的活性
药物 6. 廉价
（一） 骨架材料
对药物的扩散阻力不能太大 骨架稳定，能稳定地吸留药物，高温高湿
经皮给药系统
第一节 概述
经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）：也 称为经皮治疗系统（transdermal therapeutic system，TDS）， 是指药物从特殊设计的装置释放，通 过完整的皮肤吸收，进入全身血液系 统的控释给药剂型。
胺类
尿素，十二烷 基-N，N-二甲 5-氟尿嘧啶 氨基乙酯
促进角质层水化，在角质层 形成亲水性孔道；破坏角质 层脂质结构
酰胺类
二甲基甲酰胺， 咖啡因，正辛醇， 二甲基乙酰胺 氢化可的松
低浓度时分配进入角蛋白区， 高浓度时影响角质层脂质的 流动性
环糊精类
环糊精，2-羟 丙基-环糊精
Liavozolel
丙二醇，丙三 醇
水杨酸，5-氟尿嘧 啶
使角蛋白溶剂化，占据蛋白 质的氢键结合部位，减少药 物-组织间结合；增加并用的 其他渗透促进剂在角质层的 分配
萜烯类
桉树脑，d-苎 烯，橙花叔醇
普鲁卡因，吲哚美 辛5-氟尿嘧啶，肝 素
促进药物在角质层的扩散； 破坏角质层细胞间脂质屏障； 提高组织电导率，打开角质 层极性孔道；增加药物从基 质向角质层的分配
1
3. 聚合物骨架型经皮给药系统
骨架:亲水性聚合物材料(含有湿润剂) 药物释放速度:受聚合物骨架组成与药物浓度
影响
4. 胶粘剂分散型经皮给药系统
特点：剂型薄、生产方便，与皮肤接触 的表面都可输出药物。
胶粘剂:聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚 异丁烯类压敏胶
1
药物
商品名
构成类型
真皮 皮下组织 皮肤附属器
毛发 皮脂腺 汗腺
Anatomy of the skin Sebaceous gland
Hair matrix Endocrine sweat gland
Hair follicle
Stratum corneum (0.8mm – 0.006mm)
Epidermis
促进剂促进透皮吸收的机制：
改变角质层类脂排列
影响角质层水合作用 溶解皮脂腺管内皮脂 扩大汗腺和毛囊开口
常用的经皮吸收促进剂：
①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离 子型和卵磷脂)
②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、 二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)
③月桂氮卓酮 (laurocapam，azone)及同 系物
道粘膜与肝脏的首过效应，生物半衰期小和需 长期给药 使药物的血浓度平稳地保持在最佳治疗范围内 药物剂量小 病人可接受最大面积为60cm2 足够大的透皮速率
经皮给药系统选用药物的最适条件
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物理化学性质
药理性质
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④有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇) ⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯
酮类) ⑥萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯等)
吸收促进剂一览表
类型
举例
药物
作用机制
亚砜类
二甲基亚砜，癸 基甲基亚砜
氢化可的松，水杨 酸，溴乙啡啶，茶 碱，氟灭酸，丙炎 松等
பைடு நூலகம்
角质层细胞内蛋白质变性； 破坏角质层细胞间脂质的有 序排列； 脱去角质层脂质和脂蛋白