慢性心力衰竭病人血清半乳糖凝集素-3、炎症反应与心功能及MACE的相关性分析

慢性心力衰竭病人血清半乳糖凝集素-3、炎症反应与心功能及MACE
的相关性分析
杨晓利1,瞿惠燕1,戎靖枫1,杨涛2,兰真真1,周华1
摘要目的:分析血清半乳糖凝集素-3(Gal-3)及炎症反应与慢性心力衰竭病人心功能和心脏主要不良心脏事件(MACE)的相关性㊂方法:选取2019年4月 2020年6月在上海中医药大学附属曙光医院心血管内科诊断为慢性心力衰竭病人138例为试验组,选取同时期健康体检者62名为对照组㊂观察血清Gal-3及炎症反应因子超敏C反应蛋白(hs-CRP)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)㊁白细胞介素-6(IL-6)水平变化,分析其与心功能指标[左室舒张末期内径(LVEDD)㊁左室收缩末期内径(LVESD)及左室射血分数(LVEF)]及3个月内发生MACE的相关性㊂结果:试验组血清Gal-3㊁hs-CRP㊁TNF-α及IL-6水平高于对照组(P<0.01)㊂慢性心力衰竭病人心功能分级越高,Gal-3㊁hs-CRP㊁TNF-α及IL-6水平越高(P<0.05)㊂试验组血清Gal-3和炎症反应因子与LVESD㊁LVEDD呈正相关(P<0.01),与LVEF呈负相关(P<0.01)㊂发生MACE病人血清Gal-3和炎症反应因子高于未发生MACE病人(P<0.05)㊂结论:慢性心力衰竭病人血清Gal-3及炎症反应因子水平升高,对心功能及MACE发生情况有影响,提示Gal-3及炎症反应可辅助判断慢性心力衰竭病情严重程度及预后㊂
关键词慢性心力衰竭;半乳糖凝集素-3;超敏C反应蛋白;肿瘤坏死因子;白细胞介素-6;炎症反应;心功能
d o i:10.12102/j.i s s n.1672-1349.2023.04.023
慢性心力衰竭由于心脏结构异常或功能障碍,主要表现为呼吸困难㊁乏力兼有水肿㊁肺啰音等充血症状的临床综合征[1],该病发生率㊁致死率较高,是多种心血管疾病发展的终末阶段㊂在慢性心力衰竭发展过程中,主要病理生理机制是心室重构[2]㊂过度激活的炎症反应是导致心室重构的重要因素之一[3]㊂因此,及时测定血清炎症反应指标,尽早抗慢性心力衰竭治疗,对改善慢性心力衰竭病人临床症状及预后有重要意义㊂有研究显示,半乳糖凝集素-3(Gal-3)通过心肌纤维化㊁炎症反应等导致心肌改变,促进心室重构[4]㊂慢性无菌炎症常引起超敏C反应蛋白(hs-CRP)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)㊁白细胞介素-6(IL-6)高表达,并促进慢性心力衰竭发展㊂本研究对慢性心力衰竭病人血清Gal-3㊁hs-CRP㊁TNF-α㊁IL-6水平进行测定,分析其与慢性心力衰竭病人心功能㊁主要不良心脏事件(MACE)的相关性,为临床慢性心力衰竭的早期诊断及预后判断提供依据㊂
1资料与方法
1.1临床资料选取2019年4月 2020年6月于
基金项目2020年申康医院发展中心临床三年行动计划(2020 2022)项目(No.SHDC2020CR1053B);上海市科委科技支撑项目(No. 184****2800);上海市申康医学发展中心新兴前沿技术联合攻关项目(No.SHDC12018125)
作者单位 1.上海中医药大学附属曙光医院(上海201203);2.上海中医药大学附属曙光医院中西医结合心血管病研究所
通讯作者周华,E-mail:****************
引用信息杨晓利,瞿惠燕,戎靖枫,等.慢性心力衰竭病人血清半乳糖凝集素-3㊁炎症反应与心功能及MACE的相关性分析[J].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(4):703-706.上海中医药大学附属曙光医院心内科诊断为慢性心力衰竭病人138例为试验组,其中男86例,女52例,年龄40~85(64.98ʃ9.47)岁,体质指数(23.51ʃ3.50) kg/m2㊂按照纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级分为Ⅱ级(60例)㊁Ⅲ级(46例)和Ⅳ级(32例)㊂诊断标准:根据慢性心力衰竭Framingham诊断的标准[5],主要标准包括夜间阵发性呼吸困难㊁颈静脉怒张㊁肺啰音㊁心脏扩大㊁急性肺水肿㊁第三心音奔马律㊁静脉压增高;次要标准包括踝部水肿㊁夜间咳嗽㊁活动后呼吸困难㊁肝大㊁胸腔积液,肺活量降低至最大肺活量的1/3;心动过速(心率>120次/min)㊂符合主要标准中的两项或主要标准中的1项㊁次要标准中的两项即可诊断为慢性心力衰竭㊂纳入标准:符合相关诊断标准;NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级;年龄40~85岁;签署知情同意书㊂本研究经医院伦理委员会批准㊂排除标准:急性心肌梗死㊁急性心肌炎㊁重度心脏瓣膜病等心脏疾病;严重肝㊁肾功能障碍及自身免疫性疾病;严重急慢性感染性疾病;严重合并症如心源性休克㊁急性与慢性心力衰竭等病人;恶性肿瘤;患意识障碍㊁精神异常;临床资料不全㊂选择同期在医院健康体检者62名作为对照组,其中男35名,女27名,年龄40~85(62.63ʃ10.45)岁,体质指数(22.97ʃ4.10)kg/m2㊂两组年龄㊁性别及体质指数比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性㊂
1.2方法
1.2.1心功能测定采用彩色多普勒超声(美国GE Voluson i)测定心功能,包括左室舒张末期内径(LVEDD)㊁左室收缩末期内径(LVESD)及左室射血分
数(LVEF)㊂
1.2.2血清Gal-3及炎症反应因子检测病人均于入院后次日清晨抽取5mL空腹肘静脉血,其中2mL检测血Gal-3,余下3mL检测炎症反应因子,用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管保存血样,室温下静置20min,以3000r/min离心10min,以0.5mL EP管分装血清,每管100μL,-80ħ冻存备用,采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血Gal-3㊁hs-CRP㊁TNF-α及IL-6,操作方法按照试剂盒说明书(奥地利Bender Medsystems 公司及美国Beckman公司)进行㊂
1.2.3随访以电话㊁门诊及住院等方式进行3个月随访,记录MACE发生情况㊂
1.3统计学处理采用SPSS25.0统计学软件进行数据分析,符合正态分布的定量资料以均数ʃ标准差(xʃs)表示,采用t检验,多组间比较采用单因素ANOVA分析,组间多重比较采用最小显著差异法(LSD-t)检验;定性资料以例数㊁百分比(%)表示,采用χ2检验,理论频数ɤ5的定性资料采用校正χ2检验㊂相关性采用Pearson相关性分析㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1两组心功能指标比较试验组LVESD㊁LVEDD 高于对照组(P<0.01),心功能分级越高,LVESD㊁LVEDD越高(P<0.01);试验组LVEF低于对照组,心功能分级越高,LVEF越低(P<0.01)㊂详见表1㊂
表1两组心功能指标比较(xʃs)
组别NYHA分级样本量LVESD(mm)LVEDD(mm)LVEF(%)试验组Ⅱ级6044.65ʃ6.58①52.83ʃ5.22①50.07ʃ4.91①Ⅲ级4651.32ʃ6.88①②58.66ʃ3.08①②38.62ʃ5.94①②
Ⅳ级3257.90ʃ9.62①②③65.31ʃ6.77①②③30.32ʃ4.67①②③对照组6241.66ʃ6.0844.25ʃ5.6463.51ʃ8.67与对照组比较,①P<0.01;与心功能Ⅱ级比较,②P<0.01;与心功能Ⅲ级比较,③P<0.01㊂
2.2两组血清Gal-3㊁hs-CRP㊁TNF-α及IL-6水平比较试验组血清Gal-3㊁hs-CRP㊁TNF-α及IL-6高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)㊂详见表2㊂
表2两组血清Gal-3㊁hs-CRP㊁TNF-α及IL-6水平比较(xʃs)
组别样本量Gal-3(ng/L)hs-CRP(mg/L)TNF-α(pg/mL)IL-6(pg/mL)试验组13855.31ʃ18.268.43ʃ3.589.32ʃ2.358.25ʃ2.62对照组6217.05ʃ2.86 1.25ʃ1.03 4.48ʃ0.53 2.85ʃ0.79 t值16.38715.48416.01515.891 P<0.01<0.01<0.01<0.01
2.3不同心功能分级慢性心力衰竭病人血清Gal-3㊁hs-CRP㊁TNF-α及IL-6水平比较慢性心力衰竭病人心功能分级越高,Gal-3㊁hs-CRP㊁TNF-α及IL-6水平越高(P<0.05)㊂详见表3㊂
表3不同心功能分级慢性心力衰竭病人血清Gal-3㊁hs-CRP㊁TNF-α及IL-6水平比较(xʃs)
心功能分级例数Gal-3(ng/L)hs-CRP(mg/L)TNF-α(pg/mL)IL-6(pg/mL)Ⅱ级6045.07ʃ8.96 6.28ʃ1.208.18ʃ1.50 6.13ʃ1.27Ⅲ级4651.37ʃ10.27①8.04ʃ1.79①9.41ʃ2.02①8.29ʃ1.81①Ⅳ级3272.16ʃ9.62①②9.93ʃ3.57①②10.32ʃ3.20①②9.10ʃ2.93①②与心功能Ⅱ级比较,①P<0.01;与心功能Ⅲ级比较,②P<0.01㊂
2.4慢性心力衰竭病人血清Gal-3㊁hs-CRP㊁TNF-α㊁IL-6与心功能的相关性分析慢性心力衰竭病人血清Gal-3㊁hs-CRP㊁TNF-α及IL-6水平与LVESD㊁LVEDD 呈正相关(P<0.01),与LVEF呈负相关(P<0.01)㊂详见表4㊂
表4 慢性心力衰竭病人血清Gal -3㊁hs -CRP ㊁TNF -α㊁IL -6与心功能的相关性分析因素 LVESD
r 值
P LVEDD
r 值P LVEF
r 值P Gal -30.397<0.010.475<0.01-0.830<0.01hs -CRP 0.306<0.010.426<0.01-0.760<0.01TNF -α0.329<0.010.391<0.01-0.722<0.01IL -
60.438
<0.01
0.448
<0.01-0.785
<0.01
2.5 不同MACE 发生情况慢性心力衰竭病人血清
Gal -3㊁hs -CRP ㊁TNF -α㊁IL -6比较 根据随访3个月内MACE 发生情况将慢性心力衰竭病人分为MACE 组
和非MACE 组㊂与非MACE 组比较,MACE 组Gal -3㊁hs -CRP ㊁TNF -α及IL -6水平升高(P <0.05或P <0.001)
㊂详见表5㊂表5 不同MACE 发生情况慢性心力衰竭病人血清Gal -3㊁hs -CRP ㊁TNF -α㊁IL -6比较(x ʃs ) 组别
例数Gal -
3(ng/L )hs -CRP (mg/L )TNF -α(pg/mL )IL -6(pg/mL )MACE 组3276.71ʃ13.35
9.98ʃ3.68
11.04ʃ2.339.94ʃ3.00非MACE 组
106
53.94ʃ16.76
7.97ʃ2.789.17ʃ4.937.73ʃ2.94t 值7.04 3.29 1.74 3.71P
<0.001
<0.001
0.040
<0.001
3 讨 论
心室重构是导致慢性心力衰竭发展的重要病理机
制,是慢性心力衰竭病人预后不良的主要原因[
6]
㊂炎症反应在慢性心力衰竭发生发展过程中发挥着关键作用[7]
㊂心肌损伤后,坏死物质从心肌细胞中大量释放,
经Toll 样受体(TLR )介导的通路㊁补体系统㊁活性氧诱导的通路激活核转录因子(NF )-κB 相关通路,刺激机体内固有的免疫系统,导致促炎细胞因子的大量释放
与活化[8]
;免疫系统过度激活和持续炎症反应促进心室重构,加速慢性心力衰竭[9]
㊂因此,检测炎症反应因
子对辅助判断慢性心力衰竭病情严重程度及预后有重要价值㊂
Gal -3作为联系炎症和纤维化的一种新兴标志物,在心肌损害过程中,Gal -3参与调节左室功能,在心肌重构中发挥着重要的作用[10]
,并进一步激活炎症反应,通过介导醛固酮,使心肌细胞发生纤维化[11]
,引起
心室结构及功能改变,最终导致慢性心力衰竭发生,并促使进一步恶化㊂Gal -3与慢性心力衰竭心室重构关系紧密㊂有研究表明,病人血浆Gal -3升高可为慢性心力衰竭早期诊断及预后判断提供一定的参考[12]
,与炎症免疫应答㊁促进心肌纤维化㊁加重心室重构的机制有关㊂动物实验研究发现,将Gal -3持续灌入健康大鼠的心包,可增加Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白含量,诱发纤维化和炎症反应,促进心室重构,加重慢性心力衰竭,但
敲除小鼠Gal -3基因[13]
或将其抑制剂注入小鼠心包内,可抑制Gal -3诱发的炎症反应与纤维化,同时可改善慢性心力衰竭症状[14]
㊂Gal -
3可作为诊断慢性心力衰竭的生物标志物,有研究发现,Gal -
3可辅助判断急性慢性心力衰竭,并评价临床预后[
15]
㊂本研究结果显示,试验组血清Gal -3水平高于对照组,心功能分级越高,Gal -3水平越高,且与LVEF 呈负相关,说明Gal -3水平与慢性心力衰竭有一定的相关性㊂与相关研究[16-17]报道结果相近㊂Gal -
3作为强活化因子,可刺激细胞因子(TNF -α等)㊁晚期糖基化终产物释放,促进细胞凋亡㊂
TNF -α作为非特异性促炎因子,
主要由单核细胞和巨噬细胞产生,也可由心肌细胞分泌,高表达于各种感染及损伤过程中,诱导细胞凋亡,促进其坏死,抑制心肌收缩,金属蛋白酶生成,导致心肌间质胶原纤维堆积㊁胶原蛋白沉着及间质纤维化,进一步发生心肌重构,最终导致慢性心力衰竭㊂血清炎症反应因子作为预测因子,可预测慢性心力衰竭病人远期生存率㊂其中TNF -α特异性强,敏感性高,可准确评估慢性心力衰竭远期死亡率,且与临床各参数和随访时间无相关性㊂IL -6是炎症免疫反应时发挥核心调节作用的重要介质,主要来源于单核细胞,具有广泛的生物学活
性[18]
,IL -6受到高度活化,可在不同环节干扰心肌细胞的生物功能,抑制心肌收缩,同时促进心肌凋亡,进而引起成纤维细胞增殖,胶原沉积㊁纤维化,胶原网断
裂,心腔扩张等,造成心室重构[19]
㊂hs -CRP 在IL -6㊁TNF -α等炎症细胞因子刺激下,
由活化的巨噬细胞㊁肝脏细胞等合成和分泌的细胞因子,可作为评估机体炎症反应的生化指标,直接参与慢性心力衰竭的生理病
理过程,诱导心室重构㊂本研究结果显示,试验组炎症
反应因子hs -CRP ㊁TNF -α㊁IL -6水平高于对照组,且心功能NYHA 分级越高,炎症反应因子水平升高越明显,
与相关研究[20]结果相近㊂经Pearson相关性分析结果显示,慢性心力衰竭病人血浆Gal-3㊁炎症反应因子水平与LVESD㊁LVEDD呈正相关,与LVEF呈负相关;发生MACE病人血清Gal-3及炎症反应因子水平高于未发生MACE病人㊂说明Gal-3及炎症反应因子水平与慢性心力衰竭有一定的相关性,可反映慢性心力衰竭病情严重程度,同时为评价治疗效果和判断预后提供一定的参考㊂
综上所述,慢性心力衰竭病人血清Gal-3和炎症反应因子水平与LVESD㊁LVEDD呈正相关,与LVEF 呈负相关,可一定程度反映慢性心力衰竭病人心功能,心功能分级越高,Gal-3和炎症反应因子水平越高,心功能越差,病人预后越差㊂但由于本研究样本量有限,需进一步开展多中心大样本临床研究证实Gal-3与炎症反应因子在慢性心力衰竭病诊疗㊁预后方面的价值,探讨作用机制并研发靶向药物,为慢性心力衰竭诊疗及预防提供依据㊂
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(收稿日期:2021-04-21)
(本文编辑薛妮)。