考来烯胺治疗胆汁酸性腹泻研究进展

3.克罗恩病（CD）
克罗恩病是一种病因不明的肠道炎症性疾病，在胃肠道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠。临床特点为腹泻、腹痛、腹块、肠梗阻和瘘管形成，可伴有贫血、发热、营养障碍以及皮肤、口腔粘膜、眼、关节、肝脏等肠外损害。
本病多见于欧、美国家，亚、非洲国家临床相对少见。欧洲20个中心参加的一项炎症性肠炎（IBD）流行病学调查显示克罗恩病（CD）的年发病率为5.6/100000。我国暂时没有前瞻性的流行病学调查，因此目前以人口为基础的患病率和发病率尚不明确。在国内，克罗恩病过去认为是罕见病，但据近年的临床资料报道，克罗恩病的发病人数逐渐增多（以医院为基础的病例数目），这可能由于医生对该病认识的提高，还有环境改变、人们生活方式改变等引起的。克罗恩病中青年多发，老年患者较为少见，但首次发作可出现在任何年龄段，患者男女比例接近。
[关键词]考来烯胺 胆汁酸 胆囊切除 腹泻
近年来研究表明，胆汁酸不仅能抑制结肠对水和电解质的吸收，还能促进结肠分泌。当回肠对胆汁酸的重吸收减少时，大量胆汁酸会到达结肠，从而引起腹泻，这种腹泻称作“胆汁酸性腹泻”。结肠腔内胆汁酸的液相浓度增高是引起胆汁酸性腹泻的必要条件，除了胆汁酸吸收不良外，肠腔PH值等因素也会影响胆汁酸液相浓度。胆汁酸性腹泻在临床常见，但往往未被认识和引起重视。本文将胆汁酸性腹泻的相关病因、发病机制及考来烯胺散治疗此类腹泻的研究进展等总结如下。
而早期研究发现胆囊切除术后粪便胆汁酸含量增加，并认为胆汁酸是一种泻剂。研究表示采用测定血清23-selena-25-homotaurocholic acid浓度反映胆汁酸吸收不良的诊断方法(SeHCAT试验),发现胆囊切除术后的患者存在回肠末端胆汁酸吸引不良。而Walters JR等发现回肠黏膜分泌成纤维细胞生长因子减少导致胆汁酸重吸收作用变弱，肝内胆汁酸量减少导致负反馈抑制肝分泌胆汁酸作用减弱，引起大量肝胆汁分泌导致胆汁酸性腹泻。用光学和电子显微镜观察出末端回肠绒毛萎缩，可能是胆汁酸重吸收障碍而引起的胆囊切除后腹泻。胆汁酸进入结肠增多后，通过结肠上皮细胞内通道和cAMP依赖机制导致Cl-分泌增多导致腹泻，而应用考来烯胺吸附胆汁治疗后腹泻好转。
克罗恩病目前尚无能完全治愈的有效方法，治疗多以控制病情、维持缓解以及防治并发症为目的，但大部分患者反复发作，迁延不愈。目前治疗多以补充营养、调理饮食为基础，伴随腹泻、腹痛的患者可以使用止泻药和抗胆碱能药物，合并感染的患者可以通过静脉给予广谱抗生素。据文献报道，考来烯胺散对克罗恩病引起的腹泻有一定疗效。
目前认为IBS是一种功能性胃肠疾病，未发现明确的可解释症状的形态学改变和生化指标异常。近年来随着分子生物学技术的提高和对IBS发病机制的深入研究，认为其发病可能与神经-免疫-内分泌这个网络调控失衡有关。其主要的发病机制可能是以下几个方面：①肠道运动的异常：腹泻型IBS由于近段结肠快速通过，排空快从而引起腹泻。②内脏感觉过敏：内脏感觉神经过度敏感，其对疼痛的刺激或者不适感觉的阈值降低，因此一些微小的刺激，正常人不会诱发反应，而IBS患者则会发生强烈的肠管收缩，出现腹痛和排便异常的病理现象。③分泌异常：当遇到刺激性物质时，IBS患者结肠粘膜分泌反应增强导致粘液增多。据文献统计报道，门诊中慢性腹泻原因不明的患者常常会被诊断为肠道易激综合征（IBS）。这部分患者的腹泻可能是回肠原发性胆汁酸吸收不良引起的。
虽然胆囊切除术后绝大部分患者预后良好，但仍然有部分患者出现胃肠道紊乱症状，如排便习惯和（或）大便性状的改变、恶心、上腹部不适、腹胀、腹泻等。这一系列问题严重影响了患者的日常生活，目前也越来越受到国内外学者的重视。其中胆囊切除术后腹泻的问题较为突出。
据医院数据统计，内科消化专科胆囊切除术后腹泻的病例并不少见，是最常见和严重影响病人生活质量的临床表现之一。国内、外文献都有对胆囊切除术后腹泻的发生率进行报道，主要针对非选择性连续自然出院胆囊切除术后2-3年的病例进行回顾调查，但统计的发病率差异较大，最低1%，最高约35.6%，多数报告在12-20%。最近的一篇国外文献中Fisher M等对进行胆囊切除术的患者随访6-12个月，数据统计顽固性腹泻发生率为 17%。胆囊切除后腹泻的发病率不易统计，由于其要通过排查各种胆道病变，有时甚至需要观察几年才能确诊。而腹泻多数集中在手术后2到3 周发生；均发生在白天；多为间断性且无伴随症状，无明显并发症。由于人体具有代偿功能，因此随着时间的延长，胆管可以代偿胆囊部分功能，多数患者的症状在1到3个月后会逐渐缓解。而据文献资料显示，年轻的患者比年老患者胆囊切除术后腹泻发生较多、持续时间长、症状也比较严重，这可能是因为在对食物进行消化的时侯，年轻人对胆囊的生理功能依赖性高于老年人。而正常情况下，内分泌系统和神经系统对胆汁的调控作用年轻人也要比老年人要灵敏精确。因此，胆囊对消化功能影响的程度年轻人会更加显著，腹泻更加容易发生。
一、引起胆汁酸性腹泻的常见病因
1.胆囊切除术后引起的腹泻
随着我国生活水平的提高以及人们生活方式的改变，胆结石已成为消化系统的常见疾病。其中80%的胆结石患者是胆囊结石，其平均发病率达到5.56%，在部分的大城市，发病率可达10%以上，而且近年来有逐渐增加的趋势。在西方欧美等发达国家，由于饮食习惯的不同，胆囊结石的发病率更是高达10%-15%。
目前针对胆囊切除术后发生的腹泻多为间断性，又无明显并发症，临床常常忽视不进行治疗，部分患者未曾用药；病情较重者，服用药物种类多样，如氟哌酸、黄连素、金双歧以及中药等；服药后多数效果不佳，起效者多在停药后复发。部分患者腹泻长期不能缓解，甚至历经数年也不能治愈，严重影响生活质量。对于胆囊切除术后引起的腹泻，它对常规治疗效果不佳。而据文献报道，在研究胆囊切除术后腹泻患者时发现，虽然应用多种药物治疗都无效，但应用考来烯胺，则可以明显改善症状，使排便习惯恢复正常。
考来烯胺其通过在小肠内结合和吸附胆汁酸，形成不溶性化合物阻止其重吸收，而随粪便排泄，从而发挥治疗胆汁酸性腹泻的作用。而国外患者交流论坛收集的病例数据普遍反映其治疗胆汁酸性腹泻效果显著。
考来烯胺治疗腹泻的用法用量：4g/次，每日3-4次，待症状缓解后可减少用量，维持量为4-8g/天。疗效判断标准：用药1-3天内排便次数减少和粪便量明显减少。由于考来烯胺在肠道内可与胆汁酸络合，阻止其促分泌作用，从而缓解腹泻。但长期服用可使肠内结合胆盐减少，影响肠道内胆汁酸微胶粒的形成，引起脂肪和脂溶性维生素吸收不良。其亦可与钙结合，引起钙吸收不良所致的骨软化症、低凝血酶原血症以及胆系结石等。因此，在服用考来烯胺的同时需注意补充维生素A、D、K等脂溶性维生素及钙盐。此外，考来烯胺对非特异性腹泻亦有治疗作用，Tamer 等报道7例严重的持续性腹泻患儿口服考来烯胺治疗有效。也有文献认为考来烯胺可与肠腔内某些毒素和肠毒素结合而发挥其治疗效应。
目前肠易激综合症的发病机制尚未完全明确，也缺乏有效的诊断和治疗手段。治疗多以止泻药、解痉药及中成药等缓解腹泻等症状，手段多以改善为主。研究表明部分病人可能由于肠蠕动过快，或者存在小肠细菌过度生长，从而使结肠中胆汁酸增多，导致胆汁酸性腹泻。考来烯胺与胆汁酸结合使其沉淀，减少结肠内胆汁酸浓度；并能与脂肪酸结合，用药后结肠中游离胆酸和脂肪酸均减少，腹泻改善。
目前胆囊切除术后腹泻的发病机制尚不清楚。研究发现胆囊切除术后患者发生的腹泻，其可能原因主要是：①胆囊切除术后，胆囊的功能突然中断，由于肝脏分泌胆汁是连续不断的，胆汁失去储存器官，这时无论我们进食与否，胆汁都会流入肠道，导致部分患者早期出现的腹泻；②人体分泌的胆汁量较大，且胆盐可以刺激肠粘膜分泌水和电解质。当胆汁进入肠道的速度远远大于肠道对其重吸收的速度Байду номын сангаас，大量含胆盐的胆汁在结肠内厌氧菌的作用下经羟基化成为双羟胆酸，刺激肠壁促进结肠的蠕动，抑制结肠对水分的吸收，加速肠内容物的排空，引起腹泻。③由于失去胆囊对胆汁的浓缩作用，胆汁的浓度不够而引起脂肪的消化吸收障碍，也是引起腹泻的原因之一；④出现腹泻后，大便次数增多导致胆汁酸进一步丢失，脂肪失去胆汁酸促进消化和吸收，加重腹泻症状。
二、考来烯胺治疗胆汁酸性腹泻
考来烯胺散其主要活性成分是聚苯乙烯季胺型强碱性阴离子交换树脂的氯化物，是胆酸螯合剂类降脂药物的经典代表药，其降低胆固醇作用的效果早已为大规模长期观察所证实。由于其药理作用特殊，除降低胆固醇的作用外，美国施贵宝公司说明书还明确其用于治疗胆汁酸吸收不良引起的腹泻，并且此适应症在国外广泛应用。
等用考来烯胺治疗胆囊切除术后引起的腹泻，临床结果显示25名患者当中23名症状得到缓解，2名患者无明显效果，1名患者药物不耐受。停药之后9名患者复发，其它60%的患者保持排便习惯，偶尔也会发生腹泻。 而Arlow FL 等报道中指出胆囊切除术后的患者粪便中胆汁酸增多，而用考来烯胺治疗腹泻的效果显著。
2.腹泻型肠易激综合征（IBS-D）
肠易激综合征（IBS）是一种慢性、间歇性疾病，以腹痛、腹胀，腹部不适伴排便习惯改变为特征的胃肠道功能紊乱性疾病。根据其主要表现形式，IBS可分为不同类型：一般为腹泻型（IBS-D）和便秘型（IBS-C），还有各种混合型。
肠易激综合征是一种全球性疾病，人群患病率较高，并且有逐年增加的趋势，逐渐引起国内外研究者的重视。各国普通人群患病率差异较大，据文献统计，西方国家为8% ～ 23%，大洋洲国家为11% ～ 17%，非洲国家为10%，亚洲国家为5% ～ 10%。1996年潘国宗等采用整群分层随机抽样方法对北京地区城乡居民进行调查，得到IBS患病率符合Manning标准的为7.26%，符合罗马标准的为0.82%。而熊守理等对广东省社区居民进行的研究结果显示：IBS患病率符合Manning标准的为11.5%，符合罗马II标准的为5.67%。整体而言，IBS在消化科门诊患者中占30-50%。
考来烯胺治疗胆汁酸性腹泻研究进展
林芳婷
南京厚生药业有限公司 （江苏南京 210006）
[摘要]胆汁酸不仅能抑制结肠对水和电解质的吸收，还能促进结肠分泌。当回肠胆汁酸吸收发生障碍时，大量胆汁酸会到达结肠，从而引起腹泻，这种腹泻称作胆汁酸性腹泻。而引起该类腹泻的原因众多，主要原因包括胆囊切除术后、回肠功能不全、肠易激综合征、克罗恩病等等，而应用考来烯胺散治疗此型腹泻效果显著。
克罗恩病的病因及发病机制尚不明确，目前认为可能是遗传、环境、免疫等多种因素的综合作用。病机的假设是：饮食、感染等环境因素作用于遗传易感人群的肠上皮，引起机体的自身免疫反应。而据文献报道，结肠克罗恩病患者的回肠粘膜吸收胆汁酸降低。回肠克罗恩病及因克罗恩病而进行回肠切除的患者，可导致胆汁酸吸收异常，同时增加粪胆酸的分泌。Rurgeerts 等报道，放射学检查病变在结肠，而回肠正常的克罗恩病患者，粪胆酸分泌增加，胆汁酸池缩小。近年来的研究进一步证实，尽管克罗恩病在组织学检查方面回肠正常，但其对胆汁酸的吸收仍会降低。
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胆囊切除术创伤少、痛苦轻、术后恢复快等特点使其成为临床上胆囊性疾病的首选治疗手段。而随着腹腔镜胆囊切除术的普及和超声诊断技术的不断发展，使得我国及至全世界每年进行胆囊切除术的患者不断增加。仅美国就有大约1600万人患胆石症，每年新发病例约80万人，其中有一半的患者接受了胆囊切除手术。而我国也大约有30%的胆囊结石病例接受了此项手术治疗。
4.其他
4.1回肠功能不全引起的胆汁酸性腹泻
回肠功能不全包括回肠末端疾病；回肠大部、末端切除和/或回肠短路等。由于98 %总胆汁酸应在末段回肠被重吸收，当回肠功能不全引起胆汁酸未被足够吸收或吸收障碍时，过多的胆汁酸会进入结肠，引起腹泻。
4.2迷走神经切断术后、糖尿病迷走神经病变所致的顽固性腹泻
Allan曾于1975年报道应用双盲法使用考来烯胺治疗迷走神经切断术后腹泻，实验证明考来烯胺有一定疗效。虽然实验中粪便胆汁酸的排出量明显增加，且考来烯胺对该型腹泻有明显疗效，但是对胆汁酸的液相浓度并没有进行报道，因此考来烯胺不能完全排除有非特异性抗腹泻的作用。