苯二氮[艹卓]类药物治疗抗精神病药物引起的迟发性运动障碍有效性及安全性系统评价

苯二氮箪类药物治疗抗精神病药物引起的
迟发性运动障碍有效性及安全性系统评价$
韩冬1周惠至1杨晨1杨润许1王少华1孙宁1张琨1陈诗1孙黎2康传媛3【摘要】目的系统评价苯二氮革类药物（BZDS)对抗精神病药物引起的迟发性运动障碍（T D)的有效性和安全性。

方
法通过检索 Pubmed、Cochrane Library、荷兰医学文摘（Excerpta Medica Database,EMBASE)、Ovid/MEDLINE、PsycINFO、中国生物医学文献数据库、中国知识资源总库、中文科技期刊数据库、万方数据检索系统2017年7月30日之前收录的 所有文章，搜集BZDs治疗抗精神病药物引起的T D的所有研究。

结果首先纳入4篇研究，3篇随机对照试验，1篇自
身交叉对照试验。

试验组为单一的BZDs治疗（简称BZDs治疗组），对照组为安慰剂治疗或空白对照（简称对照组）。

由
于纳入研究的异质性较大，无法进行Meta分析，因此对异质性来源进行探讨。

删除1篇异质性较大的自身交叉对照研 究的数据后，对剩余3篇随机对照研究数据进行分析:经过4 ~6周干预后，治疗终点BZDs治疗组TD评定量表得分标准 化均数差低于对照组（P <0.05)。

采用二分变量统计，BZDs治疗组有效率高于对照组（P <0.05)。

BZDs治疗的不良反 应以困倦、眩晕等神经系统症状为主。

结论目前该领域的研究仍然非常缺乏且质量不高，初步证据表明BZDs治疗抗 精神病药物引起的TD有疗效，但需注意神经系统的副反应。

【关键词】迟发性运动障碍苯二氮革类抗精神病药Meta分析
【中图分类号】R779 【文献标识码】A 【文章编号】2095 - 9346 (2018)- 02 - 0089 - 05
doi ： 10. 3969/j. issn. 2095 -9346.2018. 02. 003
Effectiveness andsafety of benzodiazepines for antipsychotic-inducedtardive dyskinesia:ameta analysis.
ZHOU Huizhi , YANG Chen ,et al. Department of P sychiatry , the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University , Kunming
650032, China
【Abstract】Objective To undertake a meta analysis to evaluate the effectiveness and safety of benzodiazepines(BZDs)for
tardive dyskinesia(TD)induced b y antipsychotics.Methods Articles published by Pubmed,the Cochrane Library,Excerpta
Medica Database(EMBASE),Ovid/MEDLIIME,PsycIIM FO,SinoMed,China National Knowledge Infrastructure(CNKI),VIP
Periodical,and W anFang Data before July 30,2017 were collected to study benzodiazepines for antipsychotic-induced tardive
dyskinesia.Results Three randomized controlled trials(RCTs)and one cross-over trial were selected.Trial group was treated
with benzodiazepine and control g roup was given placebo or nothing.The cross-over trial were excluded from the meta-analysis
due to its heterogeneity,thus the rest three RCTs were finally included.The results showed standardized mean difference(SMD)of TD rating scales'w as lower than that of control group(P<0. 05). Using the dichotomous
variable statistics,the BZDs treatment group was more effective than the control group (P< 0.05 ).The adverse reactions of BZDs treatment are mainly nervous system s ymptoms such as drowsiness and dizziness.Conclusions At present,research in this
field is still very s carce and the quality is not high.Preliminary evidence indicates that BZDs are effective in treating TD caused
by antipsychotic drugs,but attention should be paid to side effects of the nervous system.
[Key words 】Tardivv Dyskinesia BenzodiazepinesAntipsychotic drugs Meta analysis
迟发性运动障碍（Tardive Dyskinesia,TD)是由长 期使用多巴胺受体拮抗剂导致，如抗精神病药物、甲氧 氯普胺等[1]。

主要表现为口、舌、唇、脸颊的异常运 动，肢体和躯干不自主的舞蹈样、徐动样运动以及肌张 力障碍、抽动等。

本病往往不可逆，由此引发的功能损害和病耻感，对患者的生活质量造成严重影响，并降低 了患者对抗精神病药物的依从性[]。

对于已发生TD 的患者，可逐渐减量或停用第一代抗精神病药物而使 用第二代抗精神病药物，及时停用合并的抗胆碱药物，然而以上建议的证据不够充分[3]。

目前，只有囊泡单
'■基金项目：国家自然科学基金（编号：1460218,30900488);国家科技支撑计划项目（编号:2015BAI13B01)
作者单位:1.650032云南昆明，昆明医科大学第一附属医院2.国家精神心理疾病临床医学研究中心（北京大学第六医院）儿童研究室3.同济大学附属东方医院（上海市东方医院）
通讯作者：康传媛，E-mail:kangbao98@163. com
89
胺转运蛋白 2 (Vesicular Monoamine Transporter 2, VMAT2)抑制剂Valbenazine获FDA批准用于治疗成
人 TD[4]。

TD治疗困难，且发病机制至今尚未完全阐明。

7-
氨基丁酸（GABA)能神经元功能障碍假说认为，多巴 胺受体长期阻断导致多巴胺受体上调和GABA能神 经元活力下降，从而导致运动功能障碍[4]。

既往有研 究提示苯二氮革类药物（Benzodiazepines，BZDs)治疗 可能有效，但此前仅有一篇系统综述[5]进行了描述性 分析，且发表至今已经1年。

本研究拟通过全面检索 国内外文献，采用Meta分析方法，对BZD S治疗抗精神 病药物引起的TD的有效性和安全性进行系统评价。

1资料与方法
1.资料
1. 1. 1文献检索检索1966 ~ 2017年7月Pubmed、1967 ~2017 年 7 月Cochrane Library、1974 ~ 2017 年 7 月荷兰医学文摘（Excerpta Medica Database，EMBASE)、1970 ~2017 年 7 月Ovid/MEDLINE、1966 ~2017 年 7 月PsycINFO、1978 ~2017 年 7 月中国生物 医学文献数据库（the Chinese Biological Medicine Database，CBM)、1979 ~217年7月中国知识资源总 库、1989 ~ 2017年7月中文科技期刊数据库、1990 ~ 2017年7月万方数据检索系统。

中文数据库以“苯二 氮足类”为主题词，并对下位词扩展检索，以“迟发性 运动障碍”为自由词、“运动障碍、药物性”为主题词检 索，英文数据库以“Benzodiazepines”为主题词，分别以
«n n 1 • TTv 1 * • «"Pv '• nn i • «"Pv 1 • •“、•“，、“，
r p1. ”r p1. TTv 1 . • U nn T r% , •”、“”、“”、
“Dystoni，Tardive”、“Dystoni s，Tardive”、“Tardive Dystonias”、“Dyskinesia*，Tardive”、“TD”为自由词进行
检索。

本检索涵盖了 2017年7月30日之前收录的所 有文章。

1.1.2纳入排除标准根据PICO原则：（1)研究对 象:精神分裂症、伴有由抗精神病药物治疗引起的成人 TD患者，诊断系统包括国际疾病分类（International Classification of Diseases,ICD)、美国精神障碍诊断与 统计手册（Diagnostic and Statistical Manual of Mental D io d e s，DSM)、中国精神障碍分类与诊断标准(Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD)；
(2)研究对TD的干预措施和对照措施:BZDs，包括地 西泮、氯硝西泮、阿普唑仑等（干预措施）与安慰剂（对 照措施），不限药物制剂；（3)研究的结局指标:提供了 明确的结局指标，如不自主运动评定量表（Abnormal Involuntary Movement Scale，AIMS)分数、Gerlach TD量 表（Gerlach Dyskinesia Scale，GDS)分数或试验终末 90期量表评分的均数、标准差、有效例数，次要结果，不良 反应等；（4)研究类型:试验设计为随机对照试验或自 身前后交叉试验；（5)中英文文献。

排除标准：（1)动
物实验、综述、病例报告、自身对照试验；（2)无法提取 出终末期明确的结局指标，或结局指标不完善的研究;
(3) 干预措施合并其他药物，如氯氮平、丙戊酸钠等;
(4) 无法获取到原文的文献。

1.2方法
1.2.1数据提取和评价首先将检索到的文献导人Endn〇teX7，删除重复文献，由两名作者(第一作者与第
二作者）根据纳人与排除标准分别独立地对标题与摘
要进行初筛，仅阅读标题和摘要无法确定是否符合纳 人标准的下载并阅读全文。

两名作者独立地从检索到 的4篇文献中提取研究数据，包括:作者名字、发表曰 期、研究设计类型、研究对象特征、干预和对照措施、样 本量、研究观察周数、试验评估量表、终末期量表分数、不良反应等描述，文中未详细描述及不明确的数据则 联系原始研究的作者进一步获得信息。

两名作者的结 论进行比较、核查，有分歧的文献由本研究其他作者参 与讨论是否满足纳人标准，并达成统一意见。

1.2.2文献质量评价根据Cochrane手册5.0偏倚 风险评估工具对纳入文献质量进行评价，两名作者独 立进行，意见不一致时，由本研究所有作者共同判断，讨论解决。

1.2.3 统计学处理将提取的数据录人Review Manager 5. 3软件中进行统计学分析。

严格按照Cochrane系统评价手册进行Meta分析。

在Cochrane 协作网的系统评价专用软件RevMan中，/2(即异质性 导致的效应值变异统计量）<50%，并且相应的P > 0.10时，异质性可接受，采用固定效应模型计算合并统 计量。

当户》50% ,或者P矣0.10时，研究被认为是异 质性的，可进行敏感性分析或亚组分析探讨导致异质 性的原因，若经过以上方法分析处理后仍有异质性可 采用随机效应模型。

当针对某一问题的相关研究数< 3,或者/2 >75%时，则不能做Meta分析。

考虑到纳入 研究在TD的评定上采用不同量表（曾昭祥等[8]、向虎 等[9]采用 AIMS，CSemanS ky JG等[6,7]采用 GDS)，连续 变量的分析过程中采用标准化的均数差（Stan/ar/i ze/ Mean Difference,SMD)消除多个研究测量单位不同的 影响。

2结果
2.1纳人研究的一般特点一共检索到1 122篇文
献，根据预定的入排标准，有4篇文章被纳入，其中3
篇（&抓《11和扣等[6’7]、曾昭祥等[8]、向虎等[9])为随
机对照试验，1篇（Weber SS 等[0])为随机单盲自身交
随机序列产生（选择偏倚）分配隐藏（选择偏倚）
研宄者和受试者实盲（实施偏倚） 研宄结局盲法评价（测量偏倚） 结局数据的完整性（随访偏倚） 选择性报告研S 结果（报告偏倚） 其他偏倚
•參••參•••-••••參•參••••
-
4注:RCT :随机对照试验;GDS :Gerk li TD 量表,AIMS :不自主运动评定量表,BPRS :简明精神病量表
21篇阅读全文后排除
3篇阅读全文，无法提取到可用的相关数据 1篇只有基线期数据.没有明确终末期H ：表数据 1篇双盲自身交叉对照，有可用数据，联系作者未果 1篇自身对照试验
图1文献入选流程图
2.2文献质量评价及风险偏倚评估（1)本研究中 的3篇随机对照试验（
Cemansky JG 等[M]、曾昭祥
等[8]、向虎等[9])均未详细描述采用何种随机分配方 法，联系了研究的原作者，仅得到1篇研究作者（向虎 等[])的回复，明确采用了抛硬币的方法随机分组，余 文献未详细描述。

（2)2篇研究（曾昭祥等[]、向虎 等[])提及分配方案隐藏方式，余文献提供的信息不 能判断是否完善。

1篇英文研究（Weber SS 等[1])为 空白对照试验，由于对照组未进行任何处理，分配方案 隐藏不完善，因此偏倚风险较高。

（3)联系原作者后 明确1篇研究（向虎等[])对受试者和研究者双盲，盲 法不会被破坏，1篇研究（曾昭祥等[])对患者和观察
者双盲，由两名经过训练的精神科医师（两者间一致 性检验Kappa 系数为0. 86)观察评定，虽未提及是否 对研究者采用盲法，但对结果的判断和测量不会受影 响。

（4)2篇研究（曾昭祥等[8]、Weber SS 等[0 ])测量偏 倚为低风险，余文献信息不全，风险不清楚。

（5)4篇文 献测量偏倚和报告偏倚均为低风险。

见图2、图3。

图2 4项研究总风险偏倚图
图3各个研究风险偏倚图
2. 3
BZDS 治疗TD 的有效性及安全性
2.3.1基线期评定量表得分比较由于1篇研究 (Weber SS 等[10])为自身交叉试验的研究，其交叉前 仍是随机单盲的试验组与对照组比较，因此尝试使用
4篇文献纳入研究：3篇随机双盲对照试验 1篇随机单盲自身交叉对照试验
31篇可能符合纳入及抹除标准的研究
研究发表时间试验设计年龄(岁）
病程(年）
干预药物及剂量(mg /d )
对照药例数（干观察时间干预时是类型
物预组/对（周） 否停用抗
照组） 精神病药
Csemansky JG
等[6,7]
1988 年
RCT
未描述未描述
阿普唑仑(7.2±1.8)mg/d (=5),前 7~ 14 d 剂量调整,4周后达稳定剂量;地西泮 (28.3±19.4)mg/d ( = 6),前 7~14d 剂 量调整,4周后达稳定剂量安慰剂11/6
5-6
未停用
GDS
曾昭祥等[]1994 年RCT 31.3±9.7
32.5 ±10.17.8±3.67.3±3.4国产氯硝西泮起始2mg/d ,逐渐增量至4
~ 12 mg / d
安慰剂18/166未停用AIMS 向虎等[9]
1997 年RCT
39.4±8.4 38.8 ±10.7
2.7±1.22.6±1.2
氯硝西泮起始6 mg/d ,2周后减至4 mgd 安慰剂12/124未停用AIMS WebeSS 等[0 ]
1983 年
单盲自身 交叉对照
x =57.4x = 28.4
根据经验调整剂量，结束时地西泮6 ~ 25mg /d(x = 12 mg/d )
空白
8/5
4
未停用
AIMS BPRS
叉试验。

另外，作者Csm anky JG 将研究结果和具体 纳人。

文献人选流程，见图1。

各研究的特点和主要的研究方法及其他结果分为两篇文章发表，因此，从两
结果见表1。

篇文章中提取本次荟萃分析所需信息，作为一项研究
表1纳入文献特点
Csemansky
J G «
® 二
〕
Weber
s s t s
〕I 赠品#邶s
定
评
表
91
3 6 44.5% 1.75(0.23, 13.16]0 12
9.1% 18.33(0.88,380.70]
5
16 46.4% 5.72 [1.31,25.05]Csemansky JG 等[6,
向虎等[9]
曾昭祥等[8]
样本量（95%CJ )
41
总有效例 25
8
异质性检验：C M 2-1.79, df =2(P =0.41)P =0%合并效应量检验：Z =3.01 (P =0.003)
34 100.0%
5.10 [1.77, 14.71]
0.1 1 10 100
有利于（对照组）有利于（B Z D s 治疗组）
图5研究终点BZD S治疗组与对照组有效率比较
2.3.4 不良反应在
Csemansky JG 等[6’7]研究中，
报告了分别使用地西泮、阿普唑仑两种BZD S 后两组
患者出现的镇静、意识错乱、共济失调、构音困难、便秘
不良反应与安慰剂组比较差异均有统计学意义（P <
0.05 )，并且两种药物的不良反应基本相同，均大于安 慰剂组。

在曾昭祥等[8]研究中，氯硝西泮组18例，出 现4例轻度困倦、嗜睡，1例共济失调，1例眩晕，安慰 剂组未出现不良反应。

在向虎等[]研究中，氯硝西泮 组出现3例轻微嗜睡，安慰剂组未见明显不良反应。

3
讨论
在抗精神病药物治疗的前3个月，TD 症状几乎不
会出现，治疗至少1年后，症状一般也不会明显显现出 来[11]。

但TD 症状一旦出现，可以持续数年至数十 年[4]，部分可能不可逆。

报告表明，暴露于第一代抗 精神病药物长达10年后，TD 的发生率达到49%[’12]， 而认为第二代抗精神病药物仅具有较低的TD 风险， 为第一代抗精神病药物风险的五分之一以下[]。

由 TD 引发的功能损害和病耻感，不仅会严重影响患者的 92
生活质量，还会降低患者对抗精神病药物的依从
性[5]。

TD 治疗困难，停止或减少抗精神病药物的剂量 仍是首选治疗方法，药物治疗方面目前仅VMAT 2抑 制剂Valbenazine 获FDA 批准用于治疗成人TD [4]，最 近另一篇Meta 分析提示褪黑素可能有一定的治疗作 用[13]，但总体来说仍然缺乏足够的治疗手段，因此急 需寻找有效的治疗方法。

有假说认为，在通常情况下，纹状体中快闪GABA 能中间神经元负责平衡直接和间接纹状体苍白球通 路[1]，当长期暴露于抗精神病药物，D 2受体被慢性阻 断后，间接通路活性增高（去抑制）。

此外，内源性多 巴胺对D 1受体的刺激可导致D 1敏感性增强和活性增 力口，同时导致GABA 能神经元活力下降[14’15]。

还有研 究表明，长期接受抗精神病药物的猴模型的GABA 合 成酶活性下降，也为GABA 能系统在TD 发生的参与 提供了证据支持[4]。

据此推测，BZDS 能增加GABA 能的抑制作用，从而治疗TD 。

此外，由于BZD S 具有 镇静和抗焦虑作用，也可能对TD 症状有间接的抑制
该文献中交叉前的数据进行汇总分析。

4项研究共纳
入
BZDS 治疗组49例，对照组39例，治疗前基线期的
TD 量表评分差异无统计学意义(P > 0. 05)。

2.3.2研究终点评定量表得分比较将4项研究纳
入ReV M a 5. 3统计软件中，4 ~6周治疗后两组TD 评
定量表得分差异无统计学意义（P = 0.23)，且/2 = 82% (P = 0. 0009),异质性较大。

分析异质性原因：(1)检查每组数据均正确无误；（2)考虑到W e ber S S 等[0]的研究并非标准的R C T 试验，并且提取的数据 为交叉前(定为治疗终末期）AIMS 中第1〜7项各部 分异常运动的累计总分，未给出完整的AIMS 评分，包
括第8
〜
10项总体评定的分数等，较大异质性可能由
该研究造成，因此删除该研究数据后再次进行统计。

如图4所示,3项研究纳入统计软件后，/2 =65% (P =
0. 06)仍存异质性，因此采用随机效应模型，合并统计
量 SMD =-1.19,其 95%C 7 为-2.07 ~ -0.31，差异 有统计学意义(P =0.008)，表明经过4〜6周干预后， 研究终点BZDS 治疗组TD 评定量表得分低于对照组， 因此可认为BZDS 的治疗效果优于安慰剂。

2.3.3研究终点有效率比较将量表评分下降為 50%视为具有临床意义的有效，分别换算3个研究每 个样本的治疗结局后进行分析，结果如图5所示：/2 = 0% (P = 0.41)可认为这3组研究数据具有同质性，采 用固定效应模型。

合并统计量OR =5. 10,其95% C / 为1.77 ~14.71，差异有统计学意义（P =0.003)，说明 经过4 ~ 6周治疗后，相比对照组，BZDS 治疗组有效率 更高，因此可认为BZDS 干预效果优于安慰剂。

纳入研宄
BZDs 治疗组
对照组
均数标准差例数均数标准差例数权重
标准化均数差
随机效应模型，95%a 标准化均数差 随机效应模型，95%CJ
Csemansky JG 等[6- 1
向虎等[9]
曾昭样等M
0.96 1.14
5.93 1.03 3.7 3.2
11 1.25 1.5212 7.96 1.2818 8.4 2.56 31.1%
12 32.2% 16 36.7%样本量（95%CJ )
41
34 100.0%
异质性检验：rau 2=0. 39; Chi 2-5. 64, df =2 (P =0. 06) P =65%合并效应量检验：Z =2. 65 00.008)
-0.22 [-1.21, 0.78] -1.69 [-2.64, -0.73] -1.591-2.37, -0.80]-1.19 [-2.07, -0.31]
-4
-2 0 2 4
有利尹（B Z D s 治疗组）有利于（对照组）
图4 研究终点BZDs 治疗组与对照组TD
评定量表得分比较
作用。

本研究最后仅纳入了 3篇随机对照研究进行Meta分析，且样本量均不大，说明这方面的研究还非 常的缺乏。

结果表明，4 ~6周治疗后BZDS治疗组TD 评定量表得分低于对照组，以治疗有效率作为指标，BZDS治疗组亦好于对照组，可初步认为BZDS治疗TD 有效。

但要注意的是，三个研究均显示BZD S治疗可
能导致包括神经系统症状在内的多种不良反应，加之 长期使用时的潜在成瘾风险，因此临床上需要谨慎使 用，避免长期、大剂量用药，症状改善后缓慢逐渐减量，避免骤停引发的戒断症状。

有证据表明[16]，除了嗜 睡、困倦、共济失调等不良反应，BZDS还存在对痴呆、感染、呼吸系统疾病及癌症的加重，并且易引发交通事 故及跌倒致老年患者骨折。

同时，对于老年患者、睡眠 呼吸暂停或者夜间低氧性慢性肺部疾病的患者应避免 使用BZDs。

本研究存在纳入研究少、样本量过小、各项研究的 质量参差不齐、研究数据较老，药物的不良反应及治疗 过程中的精神病性症状变化描述不详等问题，建议今 后的研究扩大样本量，提高研究质量，更全面详尽地描 述研究内容和过程，同时积极探索其他有效的治疗药 物。

参考文献
[1 ] Ram AQ, Chaudry ZM, Blanchet PJ. New and emerging treat­
ments for symptomatic tardive dyskinesia [ J ]. Drug Des
Devel Ther，2013, 7:1329-1340.
[2] Lanning RK，Zai CC，Muller DJ. Pharmacogenetics of tardive
dyskinesia ：an updated review of the literature [ J ].
Pharmacogenomics, 2016, 17(12) ：1339-1351.
[3] Carbon M, Hsieh CH, Kane JM, et al. Tardive Dyskinesia
Prevalence in the Period of Second-Generation Antipsychotic
Use：A Meta-^Analysis [J]. J Clin Psychiatry , 2017 , 78
(3) ：e264-e278.
[4] Witter DP, Holbert RC, Suryadevara U. Pharmacotherapy for
the treatment of tardive dyskinesia in schizophrenia patients
[J].Expert Opin Pharmacother, 2017, 18(10) ：965-972.[5] Bhoopathi PS, Soares-Weiser K. Benzodiazepines for neurole­
ptic-induced tardive dyskinesia [ J ]. Cochrane Database
Syst Rev , 2006 , 3：CD000205.
[6] Csernansky JG , Tacke U , Rusen D , et al. The effect of ben­
zodiazepines on tardive dyskinesia symptoms [ J ]. J Clin
Psychopharmacol , 1988 , 8(2) ：154-155.
[7] Csernansky JG , Riney SJ , Lombrozo L , et al. Double-blind
comparison of alprazolam , diazepam , and placebo for the
treatment of negative schizophrenic symptoms [ J ]. Arch
Gen Psychiatry , 1988 , 45(7) ：655-659.
[8]曾昭祥，朱爱兰，宫玉祥，等.氯硝安定治疗迟发性运动
障碍[].中国神经精神疾病杂志,1994,20(3) :17-18. []向虎，郑崇芬，李建勋.国产氯硝安定治疗迟发性运动 障碍双盲对照研究[].华西医学，1997,12(1)172-
173．
[10] Weber SS , Dufresne RL , Becker RE , et al. Diazepam in
tardive dyskinesia [ J ]. Drug Intell Clin Pharm , 1983，17
(7-8) ：523-527.
[11] Wain O，Jankovic J. An update on tadive dyskinesia：from
phenomenology to treatment [ J ]. Tremor Other Hyperkinet
Mov，2013,3:tre-03-161-138-1.
[12] Glazer WM, Morgentern H, Ducette JT. Pedicting the long­
term risk of tardive dyskinesia in outpatieets maintained on
neuroleptic medications [ J]. J Clin Psychiatry, 1993，54
(4) ：133-139.
[13]孙辰辉，郑伟，杨欣湖，等.褪黑素治疗精神分裂症患
者迟发性运动障碍的m e a分析（英文）[].上海精神
医学，2017, 29(3) :129-136.
[14 ] Jankovic J. Tadive syndromes a d other drug-induced move­
ment disorders [ J]. Clin Neuropharmacol, 1995, 18(3)：
197-214.
[15]曹歆轶，李春波.迟发性运动障碍的临床研究进展
[J].世界临床药物，2014,35(10):74-79.
[16] Brandt J, Leong C. Benzodiazepines and Z-Drugs：An Up­
dated Review^ of Major Adverse Outcomes Reported on in
Epidemiologic Research [J]. Drugs R D, 2017, 17(4)：
493-507.
(收稿日期：2018 -01 -04)
93。