尿多酸肽注射液I 期临床耐受性研究

见表1。

表1　围术期心肌酶谱的变化( x±s)
组　别时　间
CK
ΠU・L-1
CK2MB
ΠU・L-1
AST
ΠU・L-1
LDH
ΠU・L-1
α2HBDH
ΠU・L-1
治疗组术　前87±7511±1132±9195±103135±78 (n=20)术　后
　1h480±139130±4557±14248±84176±95
　1d1651±67291±3689±28423±182269±122
　3d590±266a58±3982±21375±174284±173
　7d241±93b21±18b59±30b278±117212±84
对照组术　前96±729±830±12184±97152±59 (n=22)术　后
　1h455±121116±5250±16256±108183±104
　1d1766±54298±2993±33476±175247±138
　3d674±27162±2487±34412±193296±159
　7d328±8929±1674±25297±86229±95
与对照组比较,a:P<0.05;b:P<0.01
2　不良反应
本试验中未见发生与cAMP确切相关的不良反应。

讨论
心内直视术后,由于体外循环、缺血2再灌注损伤等,可致多脏器功能受损。

心肌细胞则首当其冲,心肌酶逸出细胞外,导致血清心肌酶谱升高。

其中较为特异的心肌酶C K和C K2MB则可以反映心肌的受损程度。

本试验结果显示,2组患者包括C K, C K2MB,LDH,AST,α2HBDH的心肌酶谱在心脏术后都有一定程度升高,以后再缓慢降低,只不过不同的心肌酶升高的达峰时间及降低恢复速度并不尽相同,此结果与文献[1]报道相一致。

多年来,减小心肌缺血2再灌注损伤,促进心肌细胞存活及功能尽快恢复一直是心脏外科和缺血性心脏疾病研究的热点。

美心力是体内本身即存在的一种特殊介质———cAMP的注射制剂,理论上讲能够直接经过细胞膜进入心肌细胞内,提高胞内cAMP浓度,通过激活多种蛋白激酶而改善心肌舒缩功能。

试验观察发现,它确实有减轻心脏负荷及营养心肌等作用,并且在各种心力衰竭的治疗中也正日益受到重视[2,3]。

此外亦有学者研究发现,在心脏停跳液中加入cAMP,对心肌缺血2再灌注损伤有明显的保护作用[4],可以减少心肌酶的逸出。

本组资料显示,二尖瓣替换术后早期,2组患者血清心肌酶谱均增高,以后逐渐下降。

总体看来,治疗组下降恢复的趋势似乎较对照组更快,术后7d时治疗组的C K,C K2MB, AST值比对照组低,组间比较有极显著性差异,其中的C K与C K2MB是能够较为特异地反映心肌受损程度的酶学指标,这一现象提示cAMP可能具有保护和稳定心肌细胞膜、促进心肌细胞功能恢复、增强心肌细胞活力的作用。

本观察结果表明,cAMP可以加速心脏术后心肌酶谱的恢复过程,并且没有明显的不良反应发生,提示cAMP有助于心肌细胞存活,增强心肌抗损伤能力,因而可作为风湿性心脏病二尖瓣替换术患者围术期的辅助用药。

[作者简介]　蒋迎九(1969-),男,医学硕士,主治医师。

研究方向:心肌保护,肺动脉高压。

联系电话:(023)69012318, 69012519,E2mail:jiangyinjiu@。

[参考文献]
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(收稿日期:2002-01-18　修回日期:2002-04-26)
尿多酸肽注射液I期临床耐受性研究
李青,冯奉仪,董梅,罗扬
(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院,北京100021)
[摘要]　目的:观察人体对抗癌新药尿多酸肽注射液的耐受性、毒性反应及与剂量的关系,确定人体安全耐受
剂量。

方法:采用改良的Fibonacci方法,从低剂量逐渐上升至高剂量,每剂量组至少3例受试者,初始剂量为尿多
酸肽注射液100mL・d-1,iv,连用5d,如无明显毒性反应则进入下一剂量组,直至达到最大耐受量(M TD)。

根据爬
坡结果推荐Ⅱ期临床用药剂量,再选3例患者按其剂量,连用4周,进行疗程耐受性试验。

结果:20例肿瘤患者进
入试验,分别进行了5个剂量组的研究。

主要毒性反应为静脉炎,其次是轻度的胃肠道反应,M TD为500mL・d-1。

3例接受疗程耐受性试验患者,采用锁骨下静脉置管给药,无静脉炎出现,未观察到明显毒性反应。

结论:尿多酸肽
注射液毒性反应轻,患者耐受性好。

推荐Ⅱ期临床使用剂量及方法为:300mL・d-1,深静脉给药,连用4周。

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[关键词]　尿多酸肽;I期临床试验;耐受性
[中图分类号]R979.12 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2002)07-0561-03
Phase I clinical trial and tolerance study of uroacitides
L I Qing,FEN G Feng2yi,DON G Mei,L UO Yang
(Cancer Hospital,Chi nese A cadem y of Medical Sciences&
Peki ng U nion Medical College,Beiji ng100021,Chi na)
[Abstract]　Objective:To determine the toxicity,maximally tolerated dose(M TD)of a new anti2 cancer drug uroacitides in human.Methods:Dose escalation was performed by modified Fibonacci se2 quence if a minimum three patients were fully evaluable for toxicity and if severe toxicity had not oc2 curred.Dose of uroacitides were escalated from100mL through intravenous infusion every day for five days to M TD.Another three patients were enrolled into the tolerance study for course of treatment.R e2 sults:Five dosage groups were studied in twenty patients.The major adverse reaction were phlebitis and mild gastrointestinal reaction.The MTD was500mL・d-1.The phlebitis could be improved through deeply intrave2 nous infusion.C onclusion:The toxicity of uroacitides is well tolerant.It is recommended that dose for PhaseⅡtrail should be300mL through deeply intravenous infusion every day for4weeks.
[K ey w ords]　uroacitides;phase I clinical trail;tolerance
尿多酸肽(uroacitides)注射液是从健康人尿中分离提取、纯化的一组具有天然活性成分的细胞分化诱导剂。

动物体外、体内实验证明,尿多酸肽对多种肿瘤细胞具有明显的分化诱导作用,能抑制肿瘤生长,延长生存期,改善生活质量,且毒性明显低于传统细胞毒药物。

为了考察人体对尿多酸肽的耐受性,为Ⅱ期临床试验提供合理的用药剂量及方法,我院于2000年5～12月进行尿多酸肽注射液I期临床耐受性试验。

材料与方法
1　病例选择
1.1　入选标准　所有入选病例必须是经病理或细胞学确诊的恶性肿瘤住院患者,病种不限;一般情况较好,Karnofsky评分≥60分,预计生存期2个月以上;年龄16～75岁;血象、心、肺、肝、肾等主要脏器功能正常;疗前4周未接受过化疗。

1.2　病例资料　从2000年5～12月共入选20例,其中男性15例,女性5例,年龄为30～72岁(中位55岁)。

Karnofsky评分70分4例,80分4例,90分9例,100分3例。

体表面积1.5～
2.1m2(中位1.78m2)。

病种为肺癌8例,乳腺癌5例,食管癌2例,大肠癌1例,胃癌1例,睾丸癌1例,非霍奇金淋巴瘤1例及恶性黑色素瘤1例。

既往曾行手术者12例,放疗者10例,化疗者11例。

有肿瘤客观指标者6例,无观察指标者14例。

2　研究方法
2.1　药物来源　尿多酸肽注射液由安徽合肥永生制药有限公司提供,其规格为每瓶100mL(40mg・mL-1),批号:991108。

2.2　起始剂量及剂量递增　根据尿多酸肽注射液“急毒”、长毒“资料,小鼠静脉给药L D
50
为3794mg・kg-1,狗给予625mg・kg-1,连续6个月未产生任何毒性表现,故起始剂量定为100mL・d-1,连续给药5d。

依据改良的Fibonacci爬坡法,从起始剂量开始,每剂量组试用3例,如无剂量限制性毒性(DL T)出现,则升至下一剂量组,但不得在同一受试者重复试验。

如该剂量组有1例出现DL T,同一剂量再做3例,如不出现DL T,可升至下一剂量组,反之则停止升量。

每组间剂量递增100mL・d-1。

2.3　最大耐受剂量(MT D)　在同一剂量组中,以50%受试者出现WHOⅡ级毒性,或<20%患者出现WHOⅢ级毒性剂量,视为MTD。

超过600mL・d-1剂量仍未达MTD时,考虑输液量负荷,也不再递增。

2.4　给药方法　尿多酸肽注射液以1∶1用林格氏液或5%葡萄糖氯化钠溶液、0.9%生理氯化钠溶液稀释,静脉滴注(速度为200mL・h-1,以稀释液计)。

2.5　疗程耐受性试验　根据爬坡结果推荐Ⅱ期临床用药剂量,再选3例患者按其剂量,连用4周,观察其不良反应。

3　观察项目
按WHO的毒性指标及分级标准,观察对人体
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各系统的影响和毒性反应。

疗前1周内记录病史,进行体格检查及血液生化指标,包括血象、肝功能、肾功能、电解质、心电图及胸部X线。

用药7,14d 复查,如有异常,每1～2周复查,直至正常。

用药4周者,则于用药后7,14,21,28,35d复查。

详细纪录各种不良反应,如有严重不良反应发生,应24h内上报伦理委员会、研究负责人和制药公司,48h内上报国家药品监督管理局。

结果
1　耐受剂量
从初始剂量开始,分别进行了100,200,300, 400及500mL・d-1给药5d共5个剂量组的试验。

当剂量爬坡到500mL・d-1时,1例出现严重胸疼而被迫停药,在该剂量组继续增加病例时,又1例出现重度静脉炎,局部皮肤红肿伴水泡,相当于WHOⅢ度毒性反应,故停止升量,到达MTD的剂量为500mL・d-1。

2　毒性反应
尿多酸肽注射液连用5d组17例,主要毒副反应为静脉炎,尤以输药后15～30min时明显,发生率94%(16Π17),其中轻度12例占71%、中度3例占18%、重度1例占6%。

其次为胃肠道反应,恶心呕吐发生率12%(2Π17),2例均为Ⅱ度,用止吐药物后可控制,未影响用药。

此外,1例用药后出现胸痛,不伴呼吸困难,多次心电图检查无异常,胸部X片无异常,停药后疼痛有所缓解。

2例出现镜下血尿,红细胞10～20个・h-1,1周后复查消失。

2例诉用药后体内热感,但测体温不高。

用药后感口腔有异味2例,轻度头晕及乏力各1例。

尿多酸肽注射液连用28d组3例,采用锁骨下静脉置管给药,无静脉炎发生,耐受性好,除2例诉用药后体内热感外,未观察到其他不良反应。

各剂量组毒性反应见表1。

表1　尿多酸肽注射液各剂量组不良反应(n=3)
不良反应100mL・
d-1×5d
200mL・
d-1×5d
300mL・
d-1×5d
400mL・
d-1×5d
500mL・
d-1×5d
300mL・
d-1×28d
静脉炎
轻313230
中010110
重000010
恶心呕吐Ⅱ°001100
血尿I°001010
重度胸痛000010
口腔异味100100
体内热感000012
轻度头晕000100
轻度乏力100000
全组病例中未观察到骨髓、肝脏、肾脏、心脏及神经系统等毒性。

3　疗效初步观察
全组有肿瘤客观观察指标者6例,5d组4例, 28d组2例,5d组因用药时间短,不予评价疗效。

28d组2例,分别为直肠癌和肺癌,疗效评价分别为稳定1例,进展1例(治疗中出现新病灶)。

讨论
随着对肿瘤发生、发展的不断认识,肿瘤诱导分化治疗已日益受到重视。

维A酸治疗急性早幼粒细胞白血病及干扰素治疗毛细胞白血病都取得了令人鼓舞的疗效[1,2],是分化诱导剂成功治疗血液肿瘤的典范,但实体瘤的诱导分化治疗还处于临床试验阶段。

尿多酸肽注射液为我国I类抗肿瘤新药,临床前研究证实对多种癌细胞有明显的分化诱导作用,可抑制甲基转移复合酶的活性,该酶在细胞分裂、分化和凋亡过程中起着关键性作用[3,4]。

本研究采用改良的Fibonacci方法[5],即从低剂量逐渐增至高剂量,共完成了5个剂量组,确定本组受试者对尿多酸肽注射液的M TD为500mL・d-1,推荐临床用量为300mL・d-1。

此外,我们还对该药进行了疗程耐受性研究,未观察到明显的不良反应,耐受性好。

全组受试者中未观察到骨髓抑制,未观察到肝脏、肾脏、心脏及神经系统的毒性,明显优于传统的细胞毒抗肿瘤药物。

根据上述研究结果,推荐临床Ⅱ期试用剂量及方法为:尿多酸肽注射液300mL・d-1(7g・m-2・d-1),连用4周,深静脉给药。

[作者简介]　李青(1961-),女,副主任医师。

主要从事肿瘤内科临床研究工作。

联系电话:(010)67781331-8119。

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(收稿日期:2002-03-21)
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