药物开发软件Catalyst及其在计算机辅助药物设计中的应用

2011年3月
第25卷第1期总83期北京联合大学学报（自然科学版）
Journal of Beijing Union University （Natural Sciences ）Mar.2011
Vol.25No.1Sum No.83
［收稿日期］2010－11－07
［作者简介］化玮（1990—），男，北京市人，北京联合大学应用科技学院学生，研究方向为电子信息工程。

［通讯作者］杜丽娜（1977—），女，山东济南人，北京放射医学研究所副研究员，博士，研究方向为新药开发。

药物开发软件Catalyst 及其在计算机
辅助药物设计中的应用
化
玮1，杜丽娜
2
（1.北京联合大学应用科技学院，北京
100101；2.北京放射医学研究所，北京100085）
［摘要］计算机辅助药物设计（CADD ）是一门多学科交叉的边缘学科，在新药研发，特别是在
先导化合物的发现和优化过程中发挥着越来越重要的作用。

Catalyst 是一种基于药效团模型的综合性药物开发软件。

本文着重介绍了Catalyst 软件的基本功能及其在新药筛选中的应用。

［关键词］Catalyst 软件；药效团；计算机辅助药物设计［中图分类号］R 918－39
［文献标志码］A
［文章编号］1005-
0310（2011）01-0028-06Pharmacophore Modeling Software-Catalyst and its Recent
Applications in Computer Aided Drug Design
HUA Wei 1，DU Li-na 2
（1.College of Applied Science and Technology of Beijing Union University ，Beijing
100101，China ；
2.Beijing Institute of Radiation Medicine ，Beijing
100085，China ）
Abstract ：Computer-aided drug design （CADD ）is a frontier science involving more than one subject and playing a more and more important role during new drug research and development ，especially in the discovery and opti-mization of leading compounds.The Catalyst software is a comprehensive solution for pharmacophore modeling and 3D database management.Its basic functions and applications in drug research are mainly described.Key words ：catalyst ；pharmacophore modeling ；computer aided drug design
0引言
在与疾病作斗争的过程中，人类需要新的药物。

然而，发现和开发一个新的化学实体（New chemical entities ，NCE ）并使之作为新药推向市场是一个漫长、费力且昂贵的过程，因为发现具有良好活性、选择性、
稳定性和安全性的新化合物的几率很低。

传统的新药开发方法，大多是首先从药用植物中分离单一成分，然后对它进行改造并人工合成化合物，或者将微生物进行发酵，然后运用动物模型进行定向或随机筛选，
从而发现具有活性的先导化合物，随后对其进行优化研究，最后推向临床，这是一个反复实践
的过程。

这种方法盲目性较大，并且周期长、效率低，更要消耗大量的人力和物力资源。

计算机辅助药物设计（Computer Aided Drug Design ，CADD ）是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法
［1］。

CADD
始于上世纪80年代早期，作为化学、物理学、生命科学、计算机和信息科学等几大学科交叉综合的产物，于上世纪末奠定了发展基础，不仅在理论和方法上取得了丰硕成果，而且也已迈开实际应用的步伐。

进入21世纪，
随着人类基因组计划的实施，蛋白质组学迅猛发展，大量与疾病相关的基因被发
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现，使得药物作用的靶标分子急剧增加；另一方面，
计算机技术发展日新月异，计算能力大幅提高，使
得从前由于计算能力而无法开展的药物分子设计
变得可行。

在这两方面的推动下，CADD技术取得
了巨大发展，已成为创新药物研究的核心技术之
一［2］。

CADD的应用不仅可以高效地进行药物的
筛选，同时可以大幅度地减少新药研制的成本和时
间。

许多著名制药公司应用CADD技术进行新药
研发，如英国葛兰素威康公司以美西麦角为先导化
合物成功开发了偏头痛治疗药物佐米曲坦（zolmi-
triptan，zoming）。

表1Catalyst模块简介
模块说明
Catalyst/VISUALIZER一个用于分子构建、三维结构编辑、药效团生成以及三维结构搜索的软件平台ConFirm基于Polling算法的多构象模型生成工具
Catalyst/COMPARE提供了分子和药效团之间比较、叠合的工具
Catalyst/SHAPE用一个特定的三维结构的形状作模板，确定可能与此模板具有相似形状的化合物
Catalyst/INFO 建立及管理来自于科研人员自身工作的三维结构数据库，它可以与MDL ISIS数据库建立联系
Catalyst DBServer基于药效团进行数据库搜索的工具，可以帮助科研人员查找到可能的先导化合物
CatDBLibrary基于母体结构产生Catalyst格式虚拟组合库的工具
Catalyst Jubilant Kinase Database收录了包含165000个激酶抑制剂的数据库
HipHop对一组都具有活性的化合物进行基于特性结构的比对并自动生成药效团模型的工具
HypoGen 根据一组活性有较大差异的化合物自动生成具有构效关系的药效团模型的工具，可直接预测候选分子的活性
根据受体的结构是否已知，CADD分为直接药物设计和间接药物设计。

作为间接药物设计的药效团模型法（pharmacophore modeling）是对一系列活性化合物进行三维定量构效关系（3-dimensional quantitative structure activity relationship，3D-QSAR）的分析研究，并结合构象分析，总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及其空间关系，反推出与之结合的受体的空间构象、结构和性质，推测出靶点的信息，得到虚拟受体模型，再以此来设计新的配基分子。

按照药效团模型的概念，化合物如果能够符合药效团模型，就有可能具有相应的药理活性［3-4］。

目前应用的主要商业药效团识别软件有Receptor、Apex-3D、Disco、Gacp、Catalyst等，本文主要介绍Catalyst软件及其在治疗肿瘤、阿尔茨海默病和中草药新药筛选中的应用和研究进展。

1Catalyst软件介绍
药效团一般指在生物活性分子中对活性起关键作用的特定基团的空间排列结构，这些特定基团可以认为是底物和受体发生作用时的活性部位。

抽象分子特征包括三维的（亲/疏水性基团、带电/可离子化基团、氢键供体/受体等），二维的（子结构）和一维的（物理化学和生物学性质）［5］。

药效团模型法的研究通常分为两个步骤：首先利用一系列结构和生物活性具有一定差别的化合物数据集构建一、二和三维药效团模型，然后利用这些模型检索三维数据库，寻找与模型相吻合的结构，或预测新化合物的生物活性，帮助科研人员将研究对象集中在可能有活性的化合物上，从而加快药物研发进程［6］。

Catalyst就是Accelrys公司开发的基于药效团模型的综合性药物开发软件。

Catalyst可以利用一系列结构和生物活性具有一定差异的化合物数据集构建三维药效团模型，在受体结构未知的情况下，根据生物活性分子叠合模式来了解药物分子可能的活性结构模型。

根据药效团模型中的药效特征元素的空间排列和相互关系作为提问，进行数据库的搜索，寻找与模型相吻合的结构，或预测新化合物的生物活性，发现新的先导化合物。

Catalyst的基本功能包括：产生多构象的分子；基于SAR数据（结构－活性相关数据）自动产生药效团；基于药效团对分子进行叠合；基于形状建立化合物数据库，或基于形状对化合物数据库进行三维检索。

Catalyst是高度模块化的集成产品，用户可以自由定制、购买自己的软件系统，以满足研究工作的不同需要，包含的主要模块见表1。

Catalyst运行的硬件平台可以是IBM eServer AIX操作系统、基于Intel芯片的Linux PC以及SGI UNIX工作站和服务器。

该软件支持多种输入输出格式，包括MDL 的Mol、Sketch和SD格式，Sybyl的MOL2格式，MacroModel的Mmod格式，SMILES格式，Hy-
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perChem的HIN格式，图像格式，以及Catalyst本身的chm、cpd、spst格式。

2Catalyst构建药效团模型的原理和方法
Catalyst建立药效团模型的基本流程包括构建化合物结构、生成化合物构象、构建药效团模型、化合物与模型匹配、化合物数据库生成和虚拟筛选［6］。

2.1训练集化合物的筛选
良好的药效团模型能够表征化学特征的空间分布及其与活性的相关性，训练集化合物的选择十分关键。

所选择的化合物必须满足以下2个条件：1）训练集中的化合物数目不少于16个，并且结构多样性。

2）生物活性要有明显的跨度，活性最好的、活性适中及活性较差的化合物都应尽可能地均匀分布在训练集之内，所有化合物的生物学活性数据均采用相同的方法进行测定，具有可比性［7］。

2.2化合物的构象分析
药物分子在与靶分子发生相互作用时，为了能和受体靶点产生好的几何匹配和能量匹配，会采用特定的构象形式，即活性构象（active conformer）。

然而，药物和受体发生相互作用是一个动态诱导的契合过程，因此，药物分子的活性构象不一定是最低能量构象，但通常是能量较低的构象。

同时也为了尽可能覆盖每个分子完整的活性区域，在产生药效团模型之前对分子集合中的化合物进行构象分析是非常必要的。

在Catalyst中构建训练集和预测集中化合物的结构，利用Confirm模块中的Monte Carlo方法进行构象分析，确定分子的最低能量构象。

Catalyst提供了两种构象分析方法：Fast和Best，通常采用Best Quality Conformer Generation，最大构象数目设定为255个，能量限制在20kJ/mol以内，其它参数采用默认值。

经过构象分析，每个分子得到了一组低能构象集，利用这些低能构象进行药效团的构建。

2.3药效团特征的提取
利用View Hypothesis Workbench模块搜寻所选化合物的药效基团元素。

Catalyst系统定义的药效特征可表征药物与受体结合所发生的静电、氢键和疏水相互作用，主要有氢键受体、氢键供体、疏水基团、脂肪族疏水基团、芳香族疏水基团、负电荷基团、负电离子化基团、正电荷基团、正电离子化基团和芳香环。

药效团模型中除包含药效特征元素以外，还包括通过特征元素之间的距离、角度、二面角来定义的空间约束，其中距离限制是最为常见的约束形式。

2.4药效团模型的计算与评判
通过对已知三维结构和生物活性数据中训练集化合物的多个构象进行叠合，Catalyst/HypoGen 可以抽象出训练集化合物所共有的药效团特征及三维空间限制，计算所得药效团模型可能含有的药效团特征和数目，生成药效团模型来描述化合物生物活性的共有特性，所建立的药效团模型可作为提问结构，结合数据库搜索技术筛选具有潜在活性的化合物。

HypoGen算法计算药效团模型的计算过程包括构建、筛选和优化3个阶段。

首先识别出可表达活性化合物共有药效特征的模型，然后排除表达了无活性化合物共有特征的模型，最后进一步优化初始模型，得到分数最高的模型［8］。

药效团模型的构建是以奥坎姆剃刀规则（Oc-cam Razor）的量化延伸为基础，它认为最简单的模型是最好的。

Catalyst利用费用函数（cost function）评价药效团模型，每个模型都可用此函数表达模型的复杂性、化学特征与理想权重的偏差以及预测活性与活性实验数据的误差，每个模型均有自己的Total cost值。

计算结果给出2个理想化模型，其中1个是最佳模型，即活性值相关曲线的斜率为1，其cost值为Fixed cost值；1个是最差模型，即活性值相关曲线的斜率为0，其cost值为Null cost值。

奥坎姆剃刀规则认为最优药效团的Total cost值最小，且应接近Fixed cost值，小于Null cost值。

当Total cost值与Null cost值的差值△cost>60时，说明药效团模型有大于90%的可能反映了客观情况，40<△cost<60有75% 90%的可能反映了客观情况。

Configuration cost是另一个重要的参数，由模型的空间复杂程度决定，较优模型的Configura-tion cost值应不大于17。

此外，用以评价药效团的参数还包括：权重（Weight）、相对标准偏差（RSD）和线性相关系数（Correl）。

Weight代表了某一功能存在时对活性的贡献与不存在时活性比值的对数。

RSD代表活性估测值（IC
50Cal
）与实测值（IC
50Act
）之间的差异，数值越小越好。

Correl反映了训练集中化合物与模型匹配的线性关系，一般来说，Correl大于0.8就能说明模型与化合物能够较好的匹配。

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2.5基于药效团的数据库搜索
利用Catalyst系统中的Fast Flexible Database Search模式进行基于药效团的三维数据库搜索，将药效团模型与数据库中的化合物的多个构象一一进行匹配，寻找能够与药效团匹配的化合物：对搜索结果选中的化合物采用Best fit/compare模式进行化合物多构象与药效团匹配，根据匹配程度预测化合物活性。

3Catalyst在新药筛选中的应用药效团模型方法是CADD中基于配体的一种药物设计方法，可最大限度地利用已有化合物的三维结构信息发现新药物。

目前，基于药效团模型方法的Catalyst软件已被广泛应用于药物分子的虚拟筛选及构效关系研究［9］。

3.1Catalyst在抗肿瘤新药筛选中的应用
表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）是表皮生长因子基因（erbB）家族的一员，EGFR-TK 抑制剂具有确切的抗肿瘤活性，对于非小细胞肺癌的治疗效果已逐渐受到肯定［10］。

陈曦等［11］以80个作用方式相同、分子结构特征不同的EGFR-TK 竞争性抑制剂作为训练集，利用Catalyst构建不同的药效团模型，并结合酪氨酸激酶的作用位点等因素，筛选出含有2个芳环中心，1个疏水中心和1个阳离子基团的具有较好预测能力（RSD=0.438，Correl=0.908，Weight=1.52，Config=17.36）的药效团模型，为设计和合成新型结构的EGFR-TK抑制剂提供参考。

二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH，可以抑制肿瘤细胞的增殖，从而在抗肿瘤中起重要作用［12］。

鲍红娟等［13］以31个具有DHODH抑制活性的化合物为训练集化合物，半数抑制浓度（IC
50
）范围为7 63000nmol/L，利用Catalyst/Hypogen算法，通过对训练集化合物多个构象进行叠合，提取药效团特征及三维空间限制构建了DHODH抑制剂药效团模型。

利用基于Cat-Scramble的交叉验证方法及评价模型对已知活性化合物的活性进行预测。

模型包含1个氢键受体、3个疏水中心，表征了受体配体相互作用时可能发生的氢键相互作用、疏水相互作用和π－π相互作用，4个药效特征在三维空间的排列概括了DHODH抑制剂产生活性的结构特点。

所得较优模型对训练集化合物及测试集化合物的计算活性值与实验活性值的相关系数分别为0.8405和0.8788，利用药效团模型对来源于微生物的系列化合物进行虚拟筛选，筛选出59个预测活性较好的化合物，可作为进一步药物研发的候选化合物。

p53基因是与人类肿瘤相关性最高的抑癌基因，具有维持基因组稳定、抑制或阻止细胞转化的功能，从而抑制肿瘤的发生。

MDM2是p53的关键负调节子，抑制p53－MDM2结合，将p53从MDM2的控制中释放出来，激活p53通路，可以达到抑制肿瘤细胞生长的作用［14］。

盛荣等［15］采用Catalyst 软件，选择5类共24个p53－MDM2结合抑制剂作为训练集，经计算机建模、构象优化，由Catalyst系统构建出药效团模型，并对药效团进行有效性分析，结合已知的p53－MDM2结合抑制剂的结构信息，筛选得到含有1个芳环中心、3个疏水中心和1个氢键受体的具有较好预测能力（Correl=0.941，Config=17.530，△cost=150.830）的药效团模型，与目前所研究的小分子p53－MDM2结合抑制剂的构效关系相符合，为今后的化合物设计以及构效关系研究提供了重要的理论依据。

微管蛋白是细胞骨架的重要组成部分，主要由α和β两种微管蛋白亚单位组成。

以紫杉醇、长春新碱为代表的抗微管抗肿瘤药物，已经成为当前抗肿瘤药物的研究热点。

高丽梅等［16］采用Catalyst 软件包，选择抗急性淋巴白血病细胞系活性相差较大的2种结构类型的17个苯甲酰脲类β微管蛋白抑制剂化合物作为训练集，经构象分析，构建出最佳药效团模型。

该模型含有2个疏水中心和2个氢键受体，具有良好的活性预测能力（RSD=0.43，Correl=0.98，Weight=2.06，Config=15.97），有利于设计和改造具有新型结构的β微管蛋白抑制剂。

3.2Catalyst在治疗阿尔茨海默病新药筛选中的
应用
阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知功能障碍和记忆力损伤为主要临床特征的中枢神经系统退行性疾病，是最常见的一种老年性痴呆。

寻找治疗AD的有效药物，已经成为国际医学界的研究热点［17］。

老年斑为AD的主要病理改变之一，γ分泌酶是决定老年斑形成的关键因素。

鄢浩等［18］利用Catalyst软件系统，选择具有较高体外抑制活性的苯并二氮卓类化合物作为训练集，经计算机建模，构象优化，由Catalyst系统构建出药效团模型，并结合γ分泌酶的作用机制等因素，筛选出含有1个芳
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环中心、1个疏水中心和2个氢键受体的具有较好预测能力（RSD=0.366，Correl=0.955，Weight= 1.174，Config=18.867）的药效团模型。

乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）是目前改善AD胆碱能缺陷与症状的最成功方法。

祝勇等［19］利用Catalyst系统，由具有相同作用机制，不同结构特征的93个已知的AChEIs构建出了含有3个疏水单元、1个环芳香性单元和1个氢键受体单元的药效团模型，优化的模型（RSD=0.53，Correl= 0.93，Weight= 3.29，Config=19.05，△cost= 62.75）可分别作用于乙酰胆碱酯酶的双活性部位，并能准确预测用于临床治疗AD的AChEIs的活性，为设计和改造具有新结构的AChEIs提供了参考。

β－淀粉样肽是引起AD患者病理学特征的关键因素，它的聚集沉积可诱发一系列的生化反应，从而导致神经功能紊乱。

因此，阻断AD患者脑内β－淀粉样肽的产生和积聚已成为目前AD治疗药物研究的重要切入点。

β分泌酶在β－淀粉样肽的生成过程中起着决定性的作用，β分泌酶的活性增加与AD患者脑内β－淀粉样肽的聚集直接相关［20］。

黄文海等［21］依据结构类型的多样性以及生物活性的跨度，选择活性跨越0.002 25μmol/L 的4类共25个β分泌酶抑制剂作为训练集，使用Catalyst软件包构建出药效团模型，并通过对药效团进行有效性分析，筛选得到最佳模型（Correl= 0.969，Config=16.32，△cost=62.422）由1个环芳香性、1个疏水中心、1个正电荷中心和1个氢键供体组成。

并用其它209个抑制剂组成测试集对模型进行验证，结果表明该模型显示出较强的预测能力，而且与β分泌酶的晶体结构特性相匹配，能够为进一步的数据库搜索，寻找新型的β分泌酶抑制剂先导物提供依据。

3.3Catalyst在中草药新药筛选中的应用
磷酸二酯酶（PDE）在人体内分布广泛，生理作用涉及多个研究领域。

它以不同的同工酶形式存在于人体细胞中，其中对PDE-3，PDE-4和PDE-5的研究较多。

作为新的药物作用靶点，PDE已引起学者的广泛关注，成为一个新的研究热点［22］。

姜凤超等［23］借助于Catalyst软件为对PDE具有抑制作用的34种中草药的有效成分建立了PDE 抑制剂的药效团模型，其中1个药效团模型（Model 1，RSD=0.5547，Correl=0.8643，Weight= 1.1745，Config=16.7987）具有1个氢键供体，1个芳香中心和1个疏水中心，适合于PDE-3抑制剂；而另1个药效团模型（Model2，RSD=0.5689，Correl=0.8562，Weight=2.491，Config=16.798 7）具有2个氢键供体，1个芳香中心和1个疏水中心，与PDE-5抑制剂更适合。

模型的建立为新型的PDE抑制剂的设计合成提供了基础数据和理论依据。

鲍红娟等［24］以22个具有PDE-4抑制活性的化合物作为训练集化合物（IC
50
范围在0.042 23000nmol/L），利用Catalyst/HypoGen构建了PDE-4抑制剂药效团模型。

建立的最优药效团模型包含2个氢键受体、1个脂性疏水基团和1个芳香环特征，排除体积数为6。

模型相关系数、Total cost值、Fixed cost值、Null cost值、△cost值和Con-figuration cost值分别为0.9047、117.7、90.84、180.4、62.7和15.71。

利用所得较优模型对MDL 药物数据库进行搜索，该模型命中已知活性化合物数与命中已知活性化合物总数的比值为58.95%。

表明用Catalyst系统构建的PDE-4抑制剂药效团具有较好的预测能力，可作为提问结构用于数据库的搜索，有助于对中草药中具有抑制PDE-4活性的化合物的虚拟筛选研究。

4展望
目前，CADD已经成为新药开发的一种重要策略和方法，基于药效团模型的药物开发软件Cata-lyst在其中也发挥了非常重要的作用。

在受体分子结构及活性未完全揭示的情况下，Catalyst进行基于配体结构的药效团模拟，为新药的筛选提供了指导和依据，正在成为新药研发的有力工具。

［参考文献］
［1］郑彦，吕莉.计算机辅助药物设计在药物合成中的应用［J］.齐鲁药事，2008，27（10）：614－616.
［2］刘艾林，杜冠华.虚拟筛选辅助新药发现方法研究进展［J］.药学学报，2009，44（6）：566－570.
［3］姜凤超.多靶点作用药物及其设计［J］.药学学报，2009，44（3）：282－287.
［4］Khedkar S A，Malde A K，Coutinho E C，et al.Pharmacophore modeling in drug discovery and development：an overview 23
33
第25卷第1期化玮等：药物开发软件Catalyst及其在计算机辅助药物设计中的应用
［J］.Med Chem，2007，3（2）：187－197.
［5］郭宗儒.药物分子设计的策略：论药效团和骨架迁越［J］.中国药物化学杂志，2008，18（2）：147－157.
［6］Kurogi Y，Güner O F.Pharmacophore modeling and three-dimensional database searching for drug design using catalyst［J］.
Curr Med Chem，2001，8（9）：1035－1055.
［7］秦芳，郭彦伸，文辉，等.5－羟色胺（5－HT）和去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂药效团模型的建立及比较分析［J］.化学学报，2009，67（19）：2258－2268.
［8］Güner O F.Pharmacophore Perception，development，and Use in Drug Design［M］.La Jolla：International University Line，2000：174.
［9］Güner O F，Clement O，Kurogi Y.Pharmacophore modeling and three dimensional database searching for drug design using catalyst：recent advances［J］.Curr Med Chem，2004，11（22）：2991－3005.
［10］Fong T，Morgensztern D，Govindan R.EGFR inhibitors as first-line therapy in advanced non-small cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2008，3（3）：303－310.
［11］陈曦，刘心霞，黄慧，等.EGFR酪氨酸激酶抑制剂的药效团模型构建［J］.物理化学学报，2008，24（2）：281－288.［12］Leban J，Kralik M，Mies J，et al.SAR，species specificity，and cellular activity of cyclopentene dicarboxylic acid amides as DHODH inhibitors［J］.Bioorg Med Chem Lett，2005，5（21）：4854－4857.
［13］鲍红娟，唐亚林，徐筱杰，等.基于药效团模型的DHODH抑制剂构效关系研究［J］.高等学校化学学报，2010，31（5）：938－946.
［14］Zhang Z，Zhang R.p53-independent activities of MDM2and their relevance to cancer therapy［J］.Curr Cancer Drug Tar-gets，2005，5（1）：9－20.
［15］盛荣，胡纯琦，黄文海，等.p53-MDM2结合抑制剂药效团模型的构建［J］.物理化学学报，2007，23（11）：1815－1820.
［16］高丽梅，张胜华，易红，等.苯甲酰脲类抗肿瘤β微管蛋白抑制剂药效团模型的构建与应用［J］.药学学报，2010，45（4）：462－466.
［17］张骁，雍晓春，张韬.阿尔茨海默病及其治疗药物最新研究进展［J］.中国制药信息，2010，26（4）：4－18.
［18］鄢浩，姜凤超.γ分泌酶抑制剂的药效团模型构建［J］.物理化学学报，2006，22（3）：359－364.
［19］祝勇，童心明，赵明，等.乙酰胆碱酯酶抑制剂药效团模型的构建［J］.药学学报，2008，43（3）：267－276.
［20］董炜疆，冯改丰.β－分泌酶———治疗阿尔茨海默病的靶点［J］.医学综述，2005，11（10）：865－867.
［21］黄文海，胡纯琦，廖勇，等.β分泌酶抑制剂的药效团模型研究［J］.化学学报，2008，66（16）：1889－1897.
［22］赵新筠，陈喜，湛昌国.磷酸二酯酶（PDE）结构及其选择性抑制剂的研究进展［J］.有机化学，2009，29（2）：159－165.
［23］姜凤超，刘玲，金华，等.2006第六届中国药学会学术年会论文集［C］.广州：广州中医药大学出版社，2006.
［24］鲍红娟，张燕玲，乔延江.磷酸二酯酶4抑制剂药效团模型的构建［J］.中国医药生物技术，2008，3（4）：266－272.
（责任编辑柴智）。