BCG膀胱灌注

灌注治疗膀胱癌如何正确有效
北京大学吴阶平泌尿外科医学中心教授李宁忱
膀胱尿路上皮癌是泌尿外科最常见的肿瘤，其中70%~80%患者初诊时为非肌层浸润性膀胱癌，其基础治疗是经尿道肿瘤切除术（TUR-BT）。

尽管在理论上TUR-BT术可以完全切除非肌层浸润的膀胱癌，但在临床治疗中仍有很高的复发率，而且有些病例会发展为肌层浸润性膀胱癌。

因此，TUR-BT术后辅助性膀胱灌注治疗被广泛应用于临床，其减少肿瘤复发的有效性已得到广泛证实。

近年来，随着对膀胱灌注治疗的深入研究，相关治疗理念日益清晰。

复发危险首先明确
首先，要明确肿瘤复发与进展的危险度。

非肌层浸润性膀胱癌的复发和进展与肿瘤数目、肿瘤大小、复发次数、肿瘤分期、肿瘤分级，以及是否存在原位癌等因素密切相关。

其中肿瘤数目对复发影响最大，其次的影响因素为肿瘤的复发频率，尤其是术后3个月时有无复发、肿瘤大小、肿瘤分级。

而肿瘤的病理分级和肿瘤分期则与肿瘤进展关系最为密切。

因此，明确相关因素，准确判断非肌层浸润性膀胱癌复发与进展的危险性，对灌注方案的选择以及治疗效果有着至关重要的作用。

根据复发风险及预后的不同，《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》将非肌层浸润性膀胱癌分为以下三组：一、低危：初发、单发、Ta、G1（低级别尿路上皮癌）（注：必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌）。

二、高危：任何T1、G3（高级别尿路上皮癌）、Tis。

三、中危：除以上两类的其他情况，包括多发、复发的Ta、 G1（低级别尿路上皮癌）。

欧洲膀胱癌诊断治疗指南则使用EORTC评分表的肿瘤评分，根据不同复发与进展评分判断患者的复发与进展概率，并进行危险性的低、中、高危分组。

该方法对膀胱癌预后危险度的预测更为精细，但也相对复杂。

当今国际上各指南的分类标准略有差别，但基本原则一致，为非肌层浸润性肿瘤治疗方法的选择提供了基础。

膀胱穿孔暂缓灌注
目前，TUR-BT术后24小时内即刻膀胱灌注化疗，已经成为非肌层浸润膀胱癌患者术后灌注的标准方案，被各临床诊治指南所推荐。

TUR-BT术后24小时内完成的化疗药物灌注治疗被称为术后即刻膀胱灌注化疗。

研究认为，TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗对单发和多发膀胱癌均有效，对于低危非肌层浸润性膀胱癌患者，术后即刻灌注化疗后，肿瘤复发的概率很低，无需继续进行后续灌注治疗，即为术后单次即刻灌注化疗。

出于对安全性的考虑，术后即刻化疗药物灌注对TUR-BT术中有膀胱穿孔或术后明显血尿的患者不宜采用。

当TUR过程中出现膀胱穿孔或接近穿孔时，膀胱灌注化疗药物可能导致药物泄漏到膀胱外，并可能引发严重并发症。

因此，为了防止这类并发症发生，在出现明显的膀胱壁穿孔或疑似穿孔时，应避免手术后即刻膀胱灌注化疗。

后续灌注同样重要
对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌，术后24小时内即刻膀胱灌注化疗不足以获得最满意的减少复发的效果，需继续进行后续的膀胱灌注治疗，每周1次，共4~8周。

随后进行膀胱维持灌注化疗，每月1次，共6~12个月。

我国膀胱灌注化疗常用药物包括表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星、阿霉素、羟基喜树碱等。

尿液的pH值、化疗药的浓度与膀胱灌注化疗效果有关，并且药物浓度比药量更重要。

长期膀胱内灌注效果优于短期灌注。

大样本前瞻性研究认为，膀胱灌注化疗可以延长无复发的间期，减少肿瘤复发的效果肯定，但对于TaTi期膀胱癌向浸润性肿瘤的进展并未显示出明显的作用。

用卡介苗注意副作用
此外，卡介苗（BCG）膀胱灌注是通过免疫反应介导收到治疗效果，能有效预防中高危非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发的预防，并有可能预防肿瘤的进展。

目前，BCG 膀胱灌注针对膀胱原位癌与高级别非肌层浸润膀胱癌已作为最佳治疗选择被指南广泛推荐，
一般认为其疗效优于各种化疗药物。

但对于低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，一般不建议行BCG灌注治疗。

对于中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌而言，膀胱灌注的主要目的是防止肿瘤复发，一般建议采用膀胱灌注化疗，也可以采用BCG灌注治疗。

BCG治疗采用6周灌注诱导免疫应答，再加3周的灌注强化，以维持良好的免疫反应。

一般采用标准剂量（81~150mg）。

BCG需维持灌注1~3年（至少维持灌注1年），建议在3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注，以保持和强化疗效。

膀胱灌注治疗的主要副作用是膀胱刺激症状，程度与灌注剂量和频率相关。

TUR-BT术后即刻膀胱灌注更应注意药物的副作用。

一般BCG灌注的副反应要明显多于化疗药物灌注，除局部症状外，还可出现全身流感样症状及少见的结核败血症、前列腺炎、附睾炎等副反应。

因此，TUR-BT术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等情况时，不能进行BCG膀胱灌注。

多数副作用在停止灌注后可以自行改善，灌注期间出现严重的膀胱刺激症状时，应延迟或停止灌注治疗，以免继发膀胱挛缩等更严重的反应。

卡介苗和干扰素灌注预防膀胱癌术后复发
单位：天津市第三医院泌尿外科(300250)
关键词：膀胱癌；灌注法；复发
摘要为了解卡介苗(BCG)与α-干扰素联合应用膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的疗效，将72例膀胱癌随机分为两组：一组用BCG 75 mg+α-干扰素60万u，另一组单用BCG 75 mg 膀胱内灌注。

随访6～72个月，平均38.6个月，肿瘤复发者BCG+α-干扰素组2例(5.6%)，BCG组9例(25%)，两组比较有显著性差异(P<0.05)。

结果表明：BCG与α-干扰素联合应用能更有效地预防膀胱癌术后复发。

我院自1990年起联合应用BCG与α-干扰素膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发，取得较好疗效，报告如下。

1 资料与方法
1.1 临床资料膀胱癌72例，男64例，女8例。

年龄25～76岁，平均61岁。

初发肿瘤55例，复发17例；单发59例，多发13例。

全组72例在灌注前行膀胱部分切除37例，TURBt 33例，激光切除2例。

病理证实均为移行细胞癌。

病理分级：Ⅰ级25例，Ⅱ级40例，Ⅲ级7例。

临床分期：T0期7例，T1期56例，T2期9例。

随机分为BCG+α-干扰素组和单用BCG组，每组36例。

1.2 治疗方法BCG每支含75 mg活菌(由北京生物制品研究所提供)，α-干扰素每支30万u(葛兰素威康公司生产)。

术后2周开始膀胱灌注。

BCG+α-干扰素组：BCG 75 mg+α-干扰素60万u+生理盐水至60 ml；BCG组：BCG 75 mg+生理盐水至60 ml。

经导尿管注入膀胱，当药液即将注毕时，将阴茎尿管竖直注入少量空气，以防拔尿管时BCG残留于尿管内。

灌注前4小时少饮水，灌注后每15分钟变换一次体位(左、右、仰、俯)，保留2小时以后排出。

每周灌注1次，共6次，此后1年内每月1次，1年后每2月1次至2年。

2 结果
两组72例全部获得随访，时间6～72个月，平均38.6个月。

术后定期行尿常规、尿细胞学及膀胱镜检查，若发现可疑病变，即行活检，以明确有无肿瘤复发。

BCG+α-干扰素组有2例(5.6%)分别于术后1～2年复发。

BCG组9例(25%)分别于术后1年内(3例)，1～2年(5例)，2年后(1例)复发。

在11例复发病人中5例行全膀胱切除，3例再次行TURBt，术后重新行BCG(150 mg)膀胱灌注，3例死于肿瘤广泛转移。

两组肿瘤复发率经统计学分析有显著性差异(P<0.05)。

两组病人膀胱灌注期间均发生不同程度的膀胱刺激症状。

BCG组有2例高热，酷以“重感冒”，未做特殊处理，症状24小时内自然消退。

3 讨论
膀胱癌是泌尿系最常见的肿瘤，其术后2年内的肿瘤复发率极高，有报告可达60%～90%。

长期以来，临床上一直用细胞毒性药物(如噻替哌、丝裂霉素、阿霉素等)膀胱灌注预防术后肿瘤复发，但复发率仍维持在40%左右。

自1976年Morales首先报道BCG膀胱灌注治疗膀胱肿瘤以来，经大量临床实践证明，BCG可以降低膀胱癌的术后复发率，推迟肿瘤复发和病情的进展时间，使肿瘤复发率降至20%左右〔1，2〕。

其作用机理大致可归纳为以下三个方面：①激发了膀胱粘膜的非特异性炎症反应，被BCG激活的巨噬细胞浸润到膀胱壁内形成肉芽肿，使肿瘤细胞受株连；②非特异性地增强了宿主的抗肿瘤细胞免疫反应；③激活的巨噬细胞及致敏淋巴细胞分泌的细胞因子如干扰素、IL-2、TNF和CF等发挥其抗肿瘤作用。

至于哪种因素起主要作用，还是共同发挥协同作用，有待进一步探讨。

虽然BCG 已被公认是膀胱癌术后最有效的免疫治疗手段之一，但仍有不理想之处。

而联合应用BCG 和α-干扰素膀胱灌注，不但可减少BCG用量，还能增强免疫治疗效果〔3〕干扰素是一种小分子多肽，通过膀胱灌注可直接作用于尿路上皮肿瘤细胞，抑制其增生，还可加强肿瘤内T淋巴细胞的增殖和分泌IL-2，并促进LAK细胞增殖，增加了机体的免疫保护机制〔4，5〕。

自80年代后期，国外直接应用干扰素膀胱灌注治疗或预防膀胱癌术后复发的报道逐渐增多，国内近年来也有报道，均取得一定的疗效〔6，7〕。

但是，单独应用干扰素膀胱灌注需要的剂量较大(一般为500万u～1000万u)，费用昂贵。

我们根据干扰素局部的直接作用及与BCG协同作用增加免疫防御的特点，采用BCG和小剂量干扰素联合膀胱灌注预防膀胱癌术后复发，随访6～72个月，平均38.6个月，无肿瘤复发率达94.4%，明显高于单独BCG灌注组。

既有防治效果，又使副作用降至最少的BCG合适剂量目前尚无统一标准(75 mg～300 mg)。

根据刘先礼等〔8〕采用BCG 75 mg，每周一次连续6次后逐渐延长灌注间隔时间，并持续到术后2年，平均随访57.4个月，复发率15.1%。

本文BCG组采用75 mg灌注，复发率为25%，略高于文献报道水平。

但BCG+α-干扰素组，尽管BCG剂量相同，但由于加上一定剂量的干扰素，使膀胱癌术后复发率明显降低，远优于单独使用干扰素〔9〕或BCG灌注的疗效。

膀胱灌注时，由于全组严格遵循操作方法未出现严重并发症，BCG组2例高热，可能与术后膀胱局部炎症反应明显，血管丰富，使BCG吸收入血流有关。

BCG+α-干扰素，由于干扰素应用剂量较小，未出现明显吸收性全身症状。

因此，我们认为BCG+α-干扰素膀胱灌注是一种疗效显著、副作用小、相对费用较低的预防膀胱癌术后复发的有效方法。

参考文献
1 Sarosey MF,Lamm DL.Long-term results of intravesical Bacillus Calmette-guerin therapy for superficical bladder cancer.J Urol,1989,142∶719
2 Kamat MR,Kulkarni JN,Tongaonkar HB,et al.Intravesical Bacillus Calmette-guerin for superficial bladder cancer:experience with danish 1331 strain.J Urol,1994,152∶1424
3 Sarosdy ME,Kieram bination immunotherapy of murine transitional cell cancer using BCG and an interferon inducing pyrimidinone.J Urol,1989,142∶1376
4 Fleischmann J.Biologic response modifiers and urologic malignancies.Surg Clin N Am,1988,68∶12
5 王志平，陈一戎，秦大山，等.肿瘤坏死因子和α-干扰素对膀胱癌患者LAK细胞增殖和细胞毒作用的影响.中华泌尿外科杂志，1997，18∶711
6 宁刚，孙光.膀胱灌注干扰素治疗膀胱表浅肿瘤.国外医学泌尿系统分册，1990，3∶141
7 韩杰，宋春华，姜书传，等.α-干扰素膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发.临床泌尿外科杂志，1997，12∶26
8 刘先礼，卫涛.卡介苗灌注预防膀胱肿瘤复发的远期疗效观察.中华泌尿外科杂志，1990，11∶343
9 Torti A,Levens W.Intravesical interferon alfa-2b administration in the treatment and prevention of superficial bladder tumors.Eur Urol,1990,18∶201。