有机合成化学：第八章 有机合成路线的设计

（5）拆解原则 A，切割目标分子时，如果反过来合成时要有合理的反应机 理和合理的合成子（即原料），二者缺一不可。如果没有合 理的反应机理或反应例子，合成子即相应的原料再方便得 到，也可能行不通。即原料易得是一回事，能否反应得到产 物则是更重要的另一回事。 如合成十八烷基苯：
CH3(CH2)16CH3
高，会发生二分子R-同时参与反应，不能停留在酮阶段。如：
RCO2CH3 + 2R'MgBr
RC(OMgBr)R'2
第八章 有机合成路线的设计
5) 羧酸衍生物的切割 A、伯醇氧化得到羧酸，所以羧酸可以按它的前体伯醇方式切割。
O R--C-OH
R-CH2-OH
HCHO + R-
如：
H3C H3C
CO2H
第八章 有机合成路线的设计
（4）官能团的消除或转换： 一个有机分子，特别是药物分子，往往含有几个官能团，在 设计合成路线时，把不紧要的官能团除去或置换掉，反应完 成后，再利用适当方法加入或回复过来。如：
H3CO O2N
HNO3 + H2SO4 H3CO
H3CO O2N
SO3H
H3CO
SO3H
H3CO
X
HO
OH
以X
OH为原料如何？
N
(
CH2 )3N
N
R
3）简单烯烃的切割：
N
(
CH2 )3N + RX
ROH
N
H
醇脱水得到烯烃，烯烃的切割可以把醇作为前体。由于醇脱水有时会有
两种可能，考虑到这一问题。
第八章 有机合成路线的设计
OH
Ph
O
PhMgBr + Ph
Ph
脱水时有两种产物，反应收率低。
HO
如何合成？
同样科学研究中也需要有机合成如晶体结构需要的新型配体的合成光分析中新型荧光标记物的合成电分析中电极修饰所用的新型材料的合成功能材料中功能基因的引入和转换因此有机合成问题是普遍遇到的问题
第八章 有机合成路线的设计
一、概述
有机合成是有机化学研究的主要方向，也是有机化学工业 依赖的基础，目前绝大多数有机物如炸药、染料、溶剂、 助剂、高分子材料等，都是通过有机合成方法制备的。同 样科学研究中也需要有机合成，如晶体结构需要的新型配 体的合成，光分析中新型荧光标记物的合成，电分析中电 极修饰所用的新型材料的合成，功能材料中功能基因的引 入和转换，因此有机合成问题是普遍遇到的问题。
H3C H3C
CH2OH
H3C
+O
H3C MgX
B、R-可以和CO2作用制备酸：
O
R-C-OH
RMgX (RLi) + CO2
+ Li (Mg)
X
(XMg) Li
CO2 HO2C
第八章 有机合成路线的设计
C、羧酸的前体可以被视为多于一个或多多个碳原子的烯烃，
再考虑烯烃的切割。
O R-C-OH
R' RCH==C
对于叔醇： C2H5
Ph-C-OH C2H5
对于仲醇：
OH
R-CH2-CH-CH3
Ph-C=O C2H5
+ Ph-C=O
+
-C2H5
PhCO2C2H5 C2H5MgX
R- + RMgX
OH +CH2-CH-CH3 O
CH3
第八章 有机合成路线的设计
2）醇衍生物（酯、卤代烷等）的切割： 从醇出发可以合成很多化合物：
H3C + C-OH
H3C
H3C + C=OH
H3C
实际上通过丙酮和NaCN的酸催化直接加成即可。
O CH3C-CH3 + NaCN
OH
对于一般结构： R C X
R'
H+
OH
CH3-C-CH3
CN
R
+
C=OH
+
X-
R'
R
+
R' C=OH
R R' C=O
第八章 有机合成路线的设计
X- 一般不是稳定的负离子，需要等效物：CN-即HCN、 RC C 即 RC CNa 、R- 即RMgX或 RLi、H-即NaBH4或LiAlH4。
Wittig方法切割
H
H
R' C=C R
Ph
RCH=O + R'C-HP+Ph3
PhCH- P+Ph3 + OHC ( PhCH2Br) CHO +
RCH2X
N OH
( N
)3Al O
通过改变喹啉环的结构可改变其光发射波长。 如下面的结构改造：
第八章 有机合成路线的设计
HO N
OH N
BrH2C
4) 酮的切割
取代。如：
NH2
NaNO2 HX
N2X
R
如广谱杀菌剂：
R = HO, R'O, CN, Cl, Br, I, H
Cl
O
Cl
Cl OH
Cl
O
Cl
Cl NH2
Cl
O
Cl
Cl
OH + Cl
Cl
Cl O2N
Cl
O2N
第八章 有机合成路线的设计
2、单官能团的切割
1）简单醇的切割 如
H3C OH C
H3C CN
第八章 有机合成路线的设计
二、切割技巧
1，芳香化合物：
芳香化合物的切割往往是在芳环和其它部分连接处切割。 如：
CH(CO2C2H5)2
O
O
O
H2N
CO2C2H5
H2N
CO2H
苯佐卡因
O2N
CO2H
O2N
CH3
第八章 有机合成路线的设计
H3CO
O C-CH3
H3C-O
O - + CH3-C +
山楂花精
Ph C=CH-Ph
Ph
HO Ph Ph C-CH2-Ph
Ph C=O + BrMgCH2-Ph
Ph
OH
Ph
其他
CH-CH-Ph Ph
方法？
Ph O
C Ph
CH2 + PhMgBr
Ph Ph CH-Br + PhCH=O
Ph C=CH2
Ph
Ph
C=O + CH3I Ph
如何连接 见下面内容
第八章 有机合成路线的设计
CH2Br
+
O=C H
OH N
A: 把酮转换成醇，然后切割。如
Cl-H2C
O R1 C
R
a OH
R1
b
bR
a
O
R'CH2MgX + RCHO
R1MgX + CH2-CHR
OH N
第八章 有机合成路线的设计
SS
Ph
Ph
O Ph-C
B、酮的α-位切割方法：
C C-Ph
?bOH a
Ph-C C-Ph H a
第八章 有机合成路线的设计
O CH3CCH2CO2C2H5
O
1, NaOC2H5 2, PhCH2Br
CH3CCH-CO2C2H5 CH2Ph
1, NaOH
O
2, H3O+ 3, -CO2
CH3CCH2
CH2Ph
C、酮的β-位切割方法：
R
R1
O
R- + +
R1 O
R1 O
切割后与羰基相隔2个碳原子，这正是Micheal加成反
应产物的结构特征。
第八章 有机合成路线的设计
O α β
C2H5O2C
O CH3 O
CH3 C2H5O2C
O
+ CH3CH2MgBr (CuI催化 ) CO2C2H5 (C2H5)2CuLi
O CH3 + C2H5O2C
Micheal加成产物
O CH3
酮的β-位切割应用的两个主要反应是α,β-酮的1,4加成 和Micheal加成。有时Micheal加成还有这种情形：
CH2(CH2)16CH3 不能反应，无此反应机理
第八章 有机合成路线的设计
HOCH2(CH2)16CH3
CH2(CH2)16CH3 ?
能反应，链出现重排，不是目标分子
O ClC(CH2)16CH3
O C(CH2)16CH3 还原
CH2(CH2)16CH3
R
N O
zn 2N HCl
N
100 oC 30 min
H3C-O
1)芳环上的亲电取代方法：
如：
OH
HO
CH-CO2H
对羟基偏桃酸
+
O + CH3C -
O
HO
+ CH-CO2H
RO + RO
OR
CH2Cl
RO
O
HC
CHO
+ CH2O, HCl
第八章 有机合成路线的设计
环上的侧链可以通过我们所学的知识直接进行亲电取代反
应引入，如卤代、磺化、硝化、烷基化、甲酰基化、酰基
+
或
+
OH
OH
OH
+
+
OH
O
OH
OH
第八章 有机合成路线的设计
Ph O Ph
H2C
CH2
Ph O Ph
O
+ Ph CHO
H3C CH3
从上述看出“合成子”就相当于产物与原料之间的桥梁。 至 于如何把合成子堆积起来，得到目标产物，那就看我们自己 的真正功夫了。这种分析方法为我们提供了一种理性的思考 方法，根据产物的结构特点通过逻辑思维和推测演绎，得出 合适的原料，避免了盲目性。
R''
D、羧酸衍生物的制备：
O ( R-C-O)2O
O R-C-Cl
O R-C-OH
O R-C-NHR'
O R-C-OR'
把相应得羧酸衍生物看作羧酸，再按上述方法设计合成。
第八章 有机合成路线的设计
O N C CH(C2H5)2
O NH + HOC CH(C2H5)2
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
HO2C
简化，把不重要部分删去，使关键部位更突出，便于表示和
切割。
H3C(H2C)3H2C
CH2OCH2CH3
R'
H
simplification
R
CH2OCH2CH3 H
OCOCH3 Simplification
OCOCH3
OH
NaOH, H2O
O
第八章 有机合成路线的设计
（3）拆解 根据Corey定义，用已知或合理的合成操作，将有 机分子连接起来的结构单元，称为合成子(system)。其实合成子就 是解析结构时把某部位的化学键断开后所生成的分子碎片，相当于 堆积木时某些积木块。如合成三苯甲醇，理论上讲有几种可能拆解 方式，如：
Ph-CHO + PhC CH
O
Ph
CH3
O
碱
H3C CH3
O
H3C
CH2
+
O
- PhCH2Br
H3C CH2
Ph
PhCH2Br
O
CH3
H3C
O
CH2
的等效剂为常选择为
O
CH3CCH2CO2C2H5，-CO2C2H5的
存在使亚甲基上的氢活性明显增加，易于反应，反应后这个基
团可通过水解、酸化、脱羧除去。举例如下：
第八章 有机合成路线的设计
CH2CO2C2H5
S CH2CN O
CH2CO2H COCH3
+ CH3COOCOCH3
COCH3 S, HN O
S CH2CN O
O CH2COH
H N
H N
H
N
NH2
O
O
O
N
N OH
N H OH
NH2
Br
O
O
O
第八章 有机合成路线的设计
(2)简化：为便利于反向合成的解析，把复杂化合物的结构式
R
N
R
O zn 2N HCl 100 oC 30 min
HNO3
第八章 有机合成路线的设计
既使存在成熟的例子，反应也未必就成功。如：
R
O
N
zn 2N HCl
N
100 oC 30 min
R R = CH3, CH2Ph
75-85%
N
R
除去甲基和苄基外，同样条件下反应得不到产物。同样，有 合理的反应机理或例子，相应的等效试剂即原料找不到，也 不是好方法。切割时，如果能做到反应成熟，易完成，原料 又易得、便宜，这对工业生产意义十分重大。
RX
ROR'
R'CHO
R'-CH=CH2
ROH
R'CO2H
切割举例： Ph
Ph OAc
ROCOR'
Ph
HCO2C2H5 + 2PhCH2CH2MgX
Ph
OH O
PhMgX +
第八章 有机合成路线的设计
HHOOH2C
OO
OH
HO
OH
熊果苷 HOH2C 原料如何？ HO
HO
O
OH OH
HO
OH
+
HHOOH2C O
化、重氮盐的偶合，氯甲基化等。有时通过上述方法引入
基团后还不能满足要求，还需要进一步把引入的官能团转
化，如：
O
H3C-C
N=N
OH
O
H3C-C
NH2
O
H3C-C
NO2
H3CH2C
NO2
O H3C-C
+ ClN2
OH
?
第八章 有机合成路线的设计
2）芳环的亲核取代
这方面涉及到最多的是芳环上重氮盐的-N2被其它基团的
第八章 有机合成路线的设计
Ph O CH3 H CH3
α.β-不饱和酮
Michael 加成反应
O
PhCO-CH3 +
CH3 H CH3
α.β-不饱和酮
O
CH3 +
O CH2=C-C-CH3
CH3
O H3C O
C H3 CH3 H
N S
S
N
N S S
N
西佛碱结构
H2N
O S
O S 有机合成路线的设计
CO2H
HO2C O CO2H
O
O+
O
O
E、直接切割:
R--CO2H
O R+ (RX) + -COH (NaCN)
第八章 有机合成路线的设计
F、α-位切割 （取代乙酸的合成方法）
R-CH2CO2H
O R+ (RX) + -CH2COH [CH2(CO2C2H5)2]
该方法在丙二酸二乙酯的合成应用中已经详细讨论过。