应用超滤技术提高6_APA质量和收率

光度 ／％
光度 ／％
１６．４９
８０．８０
第２批
１．０９
１３．６４
２１．３４
８３．９５
第３批
０．５１
１４．１９
２１．１２
８４．４４
值，其变化可以大致反映出 ６－ＡＰＡ 的质量情况，将对
平均
０．８４
１６．８２
１９．６５
８３．０６
照与实验批的几个指标进行单因子方差分析，计算 Ｆ
处理前后滤液的质量改变是显而易见的，４２５ ｎｍ
1. 1 实验原料 ＨＹＦＬＵＸ 截留分子量为 １×１０３ 的中空纤维超滤
膜（凯能）；青霉素滤液（华药）；青霉素 Ｇ 酰化酶（湖南 福莱格）；其他原料均为工业级。 1. 2 仪器设备
ＨＹＦＬＵＸ Ｌ２００－１ 膜分离设备（凯能）；超级恒温水 浴锅；ｐＨ 计；电动机械搅拌；真空泵；电热真空干燥 箱。 1. 3 实验方法 1. 3. 1 对照批
和 ５００ ｎｍ 透光率两项质量指标与实验批相比均有显 ［２］刘广春，史美平，李秋元，等．一种 ６－ 氨基青霉素氨酸的制备方法
著差异，说明增加膜过滤后成品质量明显变好，收率 大幅提高。 2. 2 膜处理前后滤液质量的改善
［Ｐ］．ＣＮ：１ ３００ １４８ Ｃ ，２００７－２－１４． ［３］李锡源， 栾宝林， 韩贵安．超滤法在抗生素提炼中的应用［Ｊ］．水处
Abstract: Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｓ ａ ｎｅｗ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ａｇａｉｎｓｔ ＭＲＳＡ ．Ｉｎ ｔｈｅ ｐａｐｅｒ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅ ｉｔｓ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ａｎｄ ｓｙｎ－ ｔｈｅｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｉｔｓ ｍａｒｋｅｔ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ａｒｅ ｐｏｉｎｔｅｄ ｏｕｔ．
析了 ６－ＡＰＡ 生产的工艺流程，将膜的切入点放在了发 酵液过滤后丁酯萃取浓缩之前。实验证明，在青霉素 滤液后增加一步超滤膜纯化，可以除去大部分大分子 蛋白类杂质，避免了破乳剂的使用，处理后滤液的质
平均 ０．０５４ ８８．９６ ０．６５ ７８．７４ ０．０２２ ９７．３０ ０．６２ ８１．７８
量明显改善。说明超滤膜处理后除去了青霉素滤液中
Key words: ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ；ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅｓ；ｇｒａｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ；ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ；ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ；ｍａｒｋｅｔ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ
理技术，１９９６， ２２（４）： ２１３．
!!考察!了超!滤膜!对滤!液!４２５!和 ５!８０ ｎ!ｍ 透!光度!的改!!!!!!!!!!!!!!
（上接第 １７ 页）
T he Synthetic Method and Market Prospects of Linezolid
ＷＵ Ｃｈｕｎ－ｈｕ１，ＦＥＮＧ Ｙｕ－ｂｉｎ２，ＪＩＡＮＧ Ｙａ－ｊｉｎｇ３
避免破乳剂的使用，产品的收率和质量都比对照有显著提高。
[ 关键词] 超滤；６－ 氨基青霉烷酸（６－ＡＰＡ）；直通工艺
[ 中图分类号] ＴＱ ０２８．８
[ 文献标识码] Ａ
[ 文章编号] １００３－５０９５（２００９）０９－００１８－０２
超滤是一个以压力差为推动力的膜分离过程，其 操作压力在 ０．１～０．５ ＭＰａ 左右。一般认为超滤是一 种筛孔分离过程，但它的分离是分子级的，即可截留 溶液中溶解的大分子溶质，而透过小分子溶质。一般 认为超滤过程的分子量截留范围大致为 １ ０００～ ３００ ０００ Ｄａｌ，其主要分离对象是蛋白质。超滤技术具 有相态不变、无需加热、所用设备简单、能量消耗低等 明显特点。现已用于超纯水制备、电泳漆回收及其他 废水处理、乳制品加工和饮料精制、酶及生物制品的 浓缩分离等方面［１］。
Ｆ值
１２．６２ １４．１４ ０．１１ ８．５９
注：表中收率计算的是从脱酯后的青霉素盐水溶液起始计算的。
Ｆ０．９９（１，１６）＝８．５３，可见在 α＝０．０１ 水平下，实验 与对照批的 ４２５ ｎｍ 吸收度、５００ ｎｍ 透光率、收率的
差异是显著的。干燥失重的差异不显著。
从平均值看对照批的收率比实验批的收率低
１ ０．０４３ ９７．２０ ０．７２ ７２．０１ ０．０２１ ９７．７０ ０．５０ ７６．７９
２ ０．０６ ７３．３０ ０．５４ ７２．８１ ０．０２２ ９７．８０ ０．４６ ８１．４４
３ ０．０３ ９１．１３ ０．３２ ８６．１１ ０．０２３ ９７．３３ ０．５２ ８０．５７
理后除去了青霉素滤液中的大部分的蛋白和色素，效 果明显。
2. 1 膜处理前后 6- APA质量及收率的改善 按照以上方法得到的产品收率及吸光度、透光率
表 2 超滤对 ４２５ 和 ５８０ ｎｍ 透光度的改善
样品类型 第１批
原样
４２５ ｎｍ 透 ５８０ ｎｍ 透 光度 ／％ 光度 ／％
０．９１
２２．６４
ＨＹＦＬＵＸ 超滤滤液
４２５ ｎｍ 透 ５８０ ｎｍ 透
第９期
齐志良：应用超滤技术提高 ６－ＡＰＡ 质量和收率
·１９·
５００ ｎｍ 透光率，并计算收率。
善情况，透光度的变化可以大致反映出滤液中蛋白、
收率的计算公式：
色素的去除效果（表 ２）。
折干收率 ＝ 产品重量 ÷（青霉素盐水溶液效价 ×体 积×０．５８０ ５６）×（１－干燥失重）×１００量和收率
齐志良
（华北制药股份有限公司，河北 石家庄 ０５００１５）
[ 摘 要] ６－ＡＰＡ 直通工艺的研究中发现有大量可溶性蛋白质很难除去，给 ６－ＡＰＡ 直通工艺的应用带来了困难，使用超滤技
术可以很方便地除去这些杂质。经过对比实验，发现在青霉素滤液后增加一步超滤膜纯化，可以除去大部分大分子蛋白类杂质，
青霉素滤液用丁酯萃取浓缩 （过程中加入破乳 剂）得到青霉素浓缩液，浓缩液经过脱酯处理得到脱 酯后的青霉素盐水溶液，然后经过青霉素 Ｇ 酰化酶裂 解，得到转化液，将转化液萃取、结晶，经分离、干燥得 到 ６－ＡＰＡ 成品。 1. 3. 2 实验批
青霉素滤液检验含量、４２５ 和 ５８０ ｎｍ 透光度，测 量密度、称重，然后使用膜分离设备进行超滤，检验滤 液和浓缩液的含量、４２５ 和 ５８０ ｎｍ 透光度，测量密 度、称重。将浓缩液称重，测量密度，检验含量。滤液采 用丁酯萃取浓缩（过程中不加破乳剂）得到脱酯后的 青霉素盐水溶液，浓缩液经过脱酯处理得到脱酯溶 液，然后经过青霉素 Ｇ 酰化酶裂解，得到转化液，将转 化液萃取、结晶，经分离、干燥得到 ６－ＡＰＡ 成品。 １．３．３ ６－ＡＰＡ 成品称重、检测水分、４２５ ｎｍ 吸收度和
[ 收稿日期] ２００９－０４－０８ [ 作者简介] 齐志良（１９７７－），男，工程师，从 事 半 合 成 抗 生 素
的研究工作。
下，试验产品的各项指标达到或超过了生产标准。本 文在发酵液过滤后增加一步膜纯化，除去了大部分大 分子蛋白类杂质，使 ６－ＡＰＡ 直通工艺的收率和质量都 有显著提高。
1 实验部分
值（表 １）。
透光度平均提高了 ２０ 余倍，５８０ ｎｍ 透光度平均提高
表 1 实验所得产品的收率及质量情况 ＊
了 ４．９ 倍，透光度有了大幅度的提高。说明超滤膜处
编
对照
实验
吸收度 透光率 干燥失 折干收 吸收度 透光率 干燥失 折干收
号 （４２５ ｎｍ） （５００ ｎｍ） 重／％ 率／％ （４２５ ｎｍ）（５００ ｎｍ） 重／％ 率／％
青霉素类抗生素是一类抗感染疗效好、不良反应 小并得到广泛应用的抗生素，其母核 ６－ 氨基青霉烷 酸（６－ＡＰＡ）是合成半合成青霉素类抗生素的重要中间 体。以 ６－ＡＰＡ 为母核，与不同的侧链缩合可制备成不 同的 β－ 内酰胺类半合成抗生素。β－ 内酰胺类半合 成抗生素因其疗效确切、毒副作用小而广泛应用于临 床。随着阿莫西林、氨苄西林等一系列β－ 内酰胺类 半合成抗生素的大量使用，其原料 ６－ＡＰＡ 的市场需求 量也在不断上升。出于降低成本的需要，目前，许多厂 家都在研究 ６－ＡＰＡ 直通工艺，即青霉素发酵液经过 滤、丁酯提取、脱色、脱酯得到青霉素盐的水溶液，然 后经过酶裂解、萃取、结晶得到 ６－ＡＰＡ 成品［２］。在过滤 处理后的发酵液中存在大量可溶性的蛋白质，并且较 难被后边的提取过程除去，由于少了一次结晶过程， 产品质量较难控制，李锡源等［３］研究表明，用截留分 子量为 １×１０４ 的中空纤维膜可以有效地去除料液 中的蛋白质杂质，对原料液有一定脱色作用，可降低 产品色级，提高产品质量。在不使用破乳剂 ＰＰＢ 条件
3结论
本文利用超滤膜能够截留溶液中大分子蛋白等
４ ０．０３３ ８９．６０ ０．９７ ７４．６３ ０．０１５ ９８．５０ ０．６６ ８４．９７ 杂质的特性，通过实验初选了合适的超滤膜，然后分
５ ０．０６１ ８８．７５ ０．８２ ８０．９７ ０．０１５ ９４．４５ ０．７０ ８４．４５ ６ ０．１１７ ９１．４０ ０．７６ ７８．２９ ０．０２２ ９８．５０ ０．８９ ８６．０５ ７ ０．０４２ ８７．３７ ０．３２ ８３．４７ ０．０３ ９５．８８ ０．５４ ８２．５５ ８ ０．０４ ９２．４４ ０．６４ ８０．８４ ０．０３１ ９７．００ ０．５４ ７８．７６ ９ ０．０６２ ８９．４２ ０．７２ ７９．５７ ０．０２１ ９８．５１ ０．７４ ８０．４１
现已用于超纯水制备电泳漆回收及其他废水处理乳制品加工和饮料精制酶及生物制品的浓缩分离等方面青霉素类抗生素是一类抗感染疗效好不良反应小并得到广泛应用的抗生素其母核6氨基青霉烷酸6apa是合成半合成青霉素类抗生素的重要中间体
第 ３２ 卷第 ９ 期 ２００９ 年 ０９ 月
Ｖｏｌ．３２ Ｎｏ．９ Ｓｅｐ ． ２００９
３．０４％，干燥失重稍高，但差异不显著，４２５ ｎｍ 吸收度
的大部分的蛋白和色素，效果明显。６－ＡＰＡ 的收率比 对照提高了 ３．０４％，４２５ ｎｍ 吸收度和 ５００ ｎｍ 透光率 两项质量指标与实验批相比均有显著差异，说明增加 膜过滤后成品质量明显变好，收率大幅提高。
[ 参 考 文 献]
［１］时 钧，袁 权，高从堦．膜技术手册（第一版）［Ｍ］．北京：化学工业 出版社，２００１，３３６．
（１．ＮＣＰＣ－Ｈｉｓｏａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ， Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ ０５００４１，Ｃｈｉｎａ；２．ＮＣＰＣ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ Ｒ ＆ Ｄ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ ０５００１５， Ｃｈｉｎａ；３．Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ ０５００３１，Ｃｈｉｎａ）