中医药治疗特发性肺纤维化研究进展

中医药治疗特发性肺纤维化研究进展
作者：林咏梅肖勇洪
来源：《世界中医药》2020年第21期
摘要现代医学对特发性肺纤维化（IPF）的治疗缺乏有效药物及良好的治疗方案，而近年研究显示中医药治疗IPF具有良好的疗效及安全性，现代研究证实中医药治疗特发性肺纤维化具有一定疗效及优势。

虽目前现代医学缺乏治疗IPF的循证医学证据，但在快速改善急性期症状等方面具有明显优势，故中西医结合治疗IPF已成为当前最佳方案。

关键词特发性肺纤维化;中医药;研究进展;综述
AbstractModern medicine lacks effective drugs to treat idiopathic pulmonary fibrosis.Modern studies have confirmed that traditional Chinese medicine（TCM）has certain curative effects and advantages in treating idiopathic pulmonary fibrosis.The theoretical research，clinical research and experimental research progress of TCM treatment of idiopathic pulmonary fibrosis are summarized，and the direction and purpose of in-depth research are discussed.
KeywordsPulmonary fibrosis; Traditional Chinese medicine; Research progress; Review 中圖分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.029
特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）以呼吸困难和进行性肺功能恶化为主要临床表现，局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎为主要病理特征。

美国胸科协会/欧洲呼吸协会/日本呼吸协会/拉丁美洲胸科协会（ATS/ERS/JRS/ALAT）于2011年联合颁布的指南提示其主要治疗手段为肺移植，常用药物有糖皮质激素、环孢素A、秋水仙碱、吡非尼酮等，但药物治疗IPF的有效性均缺乏循证医学证据;ATS/ERS/JRS/ALAT于2015年和2018年对指南进行了更新，亦只是讨论并更新IPF的诊断标准，提出制定个体化诊断方案的建议，并未提供支持或反对联合治疗用药方案或序贯治疗的建议[1-3]。

现代医学对IPF的治疗缺乏有效药物及良好的治疗方案，而近年研究显示中医药治疗IPF具有良好的疗效及安全性，故综述中医药治疗IPF研究进展，以期为临床及进一步科研提供参考。

1IPF的理论研究
1.1病名研究中医古籍未见IPF的病名记载，但据其临床特征，可将其归属于“肺痹”“肺痿”等病范畴。

“肺痹”之名首见于《素问·痹论》，其记载：“风寒湿三气杂至，合而为痹也……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺……肺痹者，烦满喘而呕……其入藏者死，其留连筋骨间者疼久，其留皮肤间者易已”。

基本论述了肺痹的病因病机及临床特点，且提示肺痹治疗困难、预后较差;“肺痿”之论首见于《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》，其记载：“问曰：热在上
焦者，因咳为肺萎……师曰：或从汗出，或从呕吐，或从消渴，小便利数，或从便难，又被快药下利，重亡津液，故得之。

曰：寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者何？师曰：为肺痿之病……脉数虚者为肺萎”。

并提出阴液亏耗乃肺痿发生的根本原因，以咳吐浊唾涎沫为主要临床表现。

近代医家基本认同以上病名，部分学者据IPF病程进展特点，将其分阶段命名，亦有一定可取性。

如杨淦等[4]据IPF临床特点，认为早期、急性发作期IPF属于肺痹，晚期、缓解期则归于肺痿。

崔云等[5]认为肺痹以邪实为主，久则因实致虚，可逐渐向肺痿演变，且在一定条件下肺痹与肺痿可相互影响，互患为病。

1.2病因病机研究IPF病因病机及病位复杂，现代医家认识尚未统一，多认为病因为外邪侵袭、七情内伤、房劳伤肾或久病失治，病机集中于虚、邪、痰、瘀之论，亦有提及肺络痹阻、伏邪致病者，病位涉及肺、脾、肾等脏。

IPF多属本虚标实，其病位在肺，涉及脾、肾，病因以外感六淫或毒邪伤肺为主[6]。

张心月[7]认为IPF多因先天禀赋不足，肺肾失养，复感外邪，气血痹阻肺络，而发为本病。

杨永刚[8]则认为IPF久病可产生痰、瘀、毒等病理产物，以瘀为关键，瘀滞日久导致肺痿迁延不愈。

IPF的发生以正虚为基础，外感为诱因，内外合邪形成瘀血痰浊，痹阻肺络为特点[9]。

IPF以肺气亏虚、肺络痹阻、痰瘀互阻为基本病机[10]。

IPF具有起病隐匿，进展缓慢，且时有复作、缠绵难愈等特点，与“伏邪”致病的认识相合。

“肺虚络瘀”是IPF基本病机，通过细胞信号传导机制障碍、肺上皮细胞缺失塌陷、脂质过氧化等氧化应激病理机制损伤肺部屏障系统，导致IPF的发病，肺虚络瘀的病机理论与氧化应激病理机制，贯穿于IPF病程始终[11-12]。

2临床研究
2.1复方内服久病易致肺脾肾亏虚，酿痰生瘀，痰瘀互结于肺络，最终导致气虚血瘀、痰瘀痹阻的基本改变，且呈虚实夹杂、本虚标实之势，故IPF的中医药诊疗应重视益气养阴、活血通络药的运用，胡梦娟和陈炜[13]亦提出“补气、养阴、活血”为IPF的治疗大法。

相关内服方药研究多集中于此，稍总结简介如下。

季坤等[14]采用自身前后对照研究方法，予以20例肺肾不足、气虚血瘀证IPF服用肺痿冲剂（西洋参、三七、山萸肉等）治疗6个月，结果提示在改善患者临床症状、提高生命质量等方面，具有良好疗效。

袁成波等[15]将72例IPF患者随机分为观察组与对照组，观察组予助阳通痹颗粒（鹿茸、当归、人参等），对照组予以泼尼松及N-乙酰半胱氨酸，结果显示观察组在改善咳嗽、喘促气短等症状及有效率等方面优于对照组（P<0.05）。

2.2內外合治外治法是中医药特色诊疗手段之一，主要通过局部针灸或用药以达到治疗目的，其疗效明显，且具有良好的经济效益等优势。

现代研究亦证实内外合治能提高临床疗效，激素加用中药、针灸联合治疗在临床疗效及肺功能改善等方面均优于激素组[12]。

2.3中西医结合将传统的中医药与现代医学结合，可有效提高临床疗效，目前国内治疗IPF亦以此类研究居多，且显示出较好的临床疗效[16]。

张韬等[17]将96例IPF患者随机分为
对照组和观察组，对照组予以N-乙酰半胱氨酸胶囊口服，观察组加用复方葛根芩连汤，观察3个月后结果显示，观察组在有效率、肺功能改善等方面均优于对照组（P<0.05）。

李宁等[18]研究发现肺痿冲剂（西洋参、三七等）在改善症状及肺功能等方面具有良好疗效，可能与降低IPF患者血清脑尿钠肽水平有关。

彭艳芳等[19]将50例IPF患者随机分为观察组和对照组，观察组在对照组的基础上加用芪归方，结果提示芪归方联合泼尼松治疗可有效降低IPF患者炎性反应递质水平，提高运动耐力和生命质量。

3实验研究
3.1复方研究复方是中医药诊疗疾病的主要手段，治疗IPF的复方研究，涉及自拟方和补阳还五汤、养阴清肺汤、麦门冬汤、右归饮等经典方剂。

20%补阳还五汤含药血清具有较好的抗肺纤维化作用，可能与抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad/ERK信号通路中Smad3、ERK1/2蛋白等关键细胞因子的表达有关[20]。

邱岳等[21]发现右归饮可能通过降低PGE2水平、抑制病灶EP2的表达及增加EP3阳性的巨噬细胞，而达到抗肺纤维化作用。

刘锐等[22]研究结果提示麦门冬汤改善肺纤维化的重要机制可能与促进绿色荧光蛋白（GFP）-骨髓间充质干细胞（BMSC）向肺泡上皮细胞分化相关。

顾燕兰[23]研究结果提示养阴清肺汤能通过下调TGF-β1的表达减轻IPF模型大鼠的症状。

3.2单药研究IPF以成纤维细胞集聚转化及细胞外基质的过度沉积等为基本病理特点，血小板衍生生长因子可以促进间质细胞分裂增殖、成纤维细胞增殖等，参与IPF发生发展过程，现代药理研究亦显示益气活血化瘀类单药具有良好的抗IPF作用[24]。

栾智华等[25]采用小鼠腹腔注射黄芪糖蛋白（HQGP），结果提示HQGP可能通过降低TGF-β1表达，而发挥抑制小鼠IPF的发展。

张娟娟等[26]研究发现川芎嗪减轻大鼠IPF和炎性反应，可能与抑制
PI3K/AKT/mTOR信号通路活化有关。

彭艳芳等[27]用造模大鼠行病理观察并检测相应指标，结果提示紫檀芪可能通过调控核因子-κB/TGF-β1/smad3信号转导蛋白表达，而发挥抗大鼠IPF 作用。

潘玲等[28]总结发现诸多实验表明银杏叶提取物通过改善氧化应激、调控细胞因子网络及MMP-9/TIMP-1系统平衡、抑制细胞凋亡等途径，而达到抗大鼠纤维化作用目的，且安全性高。

陈冰等[29]采用经气管注入博莱霉素（BLM）法诱发大鼠IPF模型，以研究滇龙血竭对IPF大鼠IL-2、IL-5的影响，结果发现滇龙血竭可抑制大鼠IL-2表达水平（P<0.01）、上调
IL-5表达水平（P<0.01），以减缓实验性大鼠IPF进程。

张心月等[30]采用大鼠相应药物灌胃，观察肺组织的病理变化并检测相应指标，结果提示连翘、麦冬抑制IPF的机制，可能与调节大鼠肺组织基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和TIMP-1的合成及分泌有关。

栾智华等[31]用120只小鼠通过腹腔注射给药后检测肺系数、TGF-β1等，结果提示红花注射液能降低肺组织TGF-β1蛋白表达以抑制IPF。

4总结
综上所述，中医学虽未明确记载IPF之病名，但对其相关论述颇多，具有丰富的认识及治疗经验;将其分阶段命名（早期、急性发作期为肺痹，晚期、缓解期则归肺痿），具有一定参
考性和实用性;病因病机方面虽未明确统一，但正虚邪袭，肺络痹阻，以致痰瘀等病理产物形成，而导致发病的认识趋于统一。

临床观察及实验室研究均证实中医药在改善IPF症状、延长生存期等方面的有效性，虽目前现代医学缺乏治疗IPF的循证医学证据，但在快速改善急性期症状等方面具有明显优势，故中西医结合治疗IPF已成为我国当前最佳方案。

中药复方及单药治疗IPF的临床观察文献较丰富，实验研究已涉及细胞等水平，凸显出相关研究紧扣医学前沿的趋势，丰富了中医药治疗IPF的现代科学内涵。

但实验研究存在动物造模方法不统一、低水平重复研究居多、作用机制不明确、指标缺乏特异性等缺陷，且中医治则治法及中药配伍的现代研究内涵较为缺乏，临床观察文献缺乏盲法应用，科研设计欠完善，多中心、大样本、高质量的随机研究数据尚未涉及。

后续实验研究当在完善动物模型标准基础上，把握研究动态，选取最新、公认的研究指标，针对相关作用机制逐个突破，并重视中医基础理论方面现代化内涵的研究;临床观察方面当注重科研设计及盲法的应用，并尽可能完善RCT研究，补充中医药治疗IPF的循证医学证据，以加快中医药走向世界的步伐。

参考文献
[1]Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183（6）：788-824.
[2]Raghu G，Rochwerg B，Zhang Y，et al.An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline：Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis.An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline[J].Am J Respir Crit Care Med，2015，192（2）：e3-e19.
2.2内外合治外治法是中医药特色诊疗手段之一，主要通过局部针灸或用药以达到治疗目的，其疗效明显，且具有良好的经济效益等优势。

现代研究亦证实内外合治能提高临床疗效，激素加用中药、针灸联合治疗在临床疗效及肺功能改善等方面均优于激素组[12]。

2.3中西医结合将传统的中医药与现代医学结合，可有效提高临床疗效，目前国内治疗IPF亦以此类研究居多，且显示出较好的临床疗效[16]。

张韬等[17]将96例IPF患者随机分为对照组和观察组，对照组予以N-乙酰半胱氨酸胶囊口服，观察组加用复方葛根芩连汤，观察3个月后结果显示，观察组在有效率、肺功能改善等方面均优于对照组（P<0.05）。

李宁等[18]研究发现肺痿冲剂（西洋参、三七等）在改善症状及肺功能等方面具有良好疗效，可能与降低IPF患者血清脑尿钠肽水平有关。

彭艳芳等[19]将50例IPF患者随机分为观察组和对照组，观察组在对照组的基础上加用芪归方，结果提示芪归方联合泼尼松治疗可有效降低IPF患者炎性反应递质水平，提高运动耐力和生命质量。

3实验研究
3.1复方研究复方是中医药诊疗疾病的主要手段，治疗IPF的复方研究，涉及自拟方和补阳还五汤、养阴清肺汤、麦门冬汤、右归饮等经典方剂。

20%补阳还五汤含药血清具有较好的抗肺纤维化作用，可能与抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad/ERK信号通路中Smad3、ERK1/2蛋白等关键细胞因子的表达有关[20]。

邱岳等[21]发现右归饮可能通过降低PGE2水平、抑制病灶EP2的表达及增加EP3阳性的巨噬细胞，而达到抗肺纤维化作用。

刘锐等[22]研究结果提示麦门冬汤改善肺纤维化的重要机制可能与促进绿色荧光蛋白（GFP）-骨髓间充质干细胞（BMSC）向肺泡上皮细胞分化相关。

顾燕兰[23]研究结果提示养阴清肺汤能通过下调TGF-β1的表达减轻IPF模型大鼠的症状。

3.2单药研究IPF以成纤维细胞集聚转化及细胞外基质的过度沉积等为基本病理特点，血小板衍生生长因子可以促进间质细胞分裂增殖、成纤维细胞增殖等，参与IPF发生发展过程，现代药理研究亦显示益气活血化瘀类单药具有良好的抗IPF作用[24]。

栾智华等[25]采用小鼠腹腔注射黄芪糖蛋白（HQGP），结果提示HQGP可能通过降低TGF-β1表达，而发挥抑制小鼠IPF的发展。

张娟娟等[26]研究发现川芎嗪减轻大鼠IPF和炎性反应，可能与抑制
PI3K/AKT/mTOR信号通路活化有关。

彭艳芳等[27]用造模大鼠行病理观察并检测相应指标，结果提示紫檀芪可能通过调控核因子-κB/TGF-β1/smad3信号转导蛋白表达，而发挥抗大鼠IPF 作用。

潘玲等[28]总结发现诸多实验表明银杏叶提取物通过改善氧化应激、调控细胞因子网络及MMP-9/TIMP-1系统平衡、抑制细胞凋亡等途径，而达到抗大鼠纖维化作用目的，且安全性高。

陈冰等[29]采用经气管注入博莱霉素（BLM）法诱发大鼠IPF模型，以研究滇龙血竭对IPF大鼠IL-2、IL-5的影响，结果发现滇龙血竭可抑制大鼠IL-2表达水平（P<0.01）、上调
IL-5表达水平（P<0.01），以减缓实验性大鼠IPF进程。

张心月等[30]采用大鼠相应药物灌胃，观察肺组织的病理变化并检测相应指标，结果提示连翘、麦冬抑制IPF的机制，可能与调节大鼠肺组织基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和TIMP-1的合成及分泌有关。

栾智华等[31]用120只小鼠通过腹腔注射给药后检测肺系数、TGF-β1等，结果提示红花注射液能降低肺组织TGF-β1蛋白表达以抑制IPF。

4总结
综上所述，中医学虽未明确记载IPF之病名，但对其相关论述颇多，具有丰富的认识及治疗经验;将其分阶段命名（早期、急性发作期为肺痹，晚期、缓解期则归肺痿），具有一定参考性和实用性;病因病机方面虽未明确统一，但正虚邪袭，肺络痹阻，以致痰瘀等病理产物形成，而导致发病的认识趋于统一。

临床观察及实验室研究均证实中医药在改善IPF症状、延长生存期等方面的有效性，虽目前现代医学缺乏治疗IPF的循证医学证据，但在快速改善急性期症状等方面具有明显优势，故中西医结合治疗IPF已成为我国当前最佳方案。

中药复方及单药治疗IPF的临床观察文献较丰富，实验研究已涉及细胞等水平，凸显出相关研究紧扣医学前沿的趋势，丰富了中医药治疗IPF的现代科学内涵。

但实验研究存在动物造模方法不统一、低水平重复研究居多、作用机制不明确、指标缺乏特异性等缺陷，且中医治则
治法及中药配伍的现代研究内涵较为缺乏，临床观察文献缺乏盲法应用，科研设计欠完善，多中心、大样本、高质量的随机研究数据尚未涉及。

后续实验研究当在完善动物模型标准基础上，把握研究动态，选取最新、公认的研究指标，针对相关作用机制逐个突破，并重视中医基础理论方面现代化内涵的研究;临床观察方面当注重科研设计及盲法的应用，并尽可能完善RCT研究，补充中医药治疗IPF的循证医学证据，以加快中医药走向世界的步伐。

参考文献
[1]Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183（6）：788-824.
[2]Raghu G，Rochwerg B，Zhang Y，et al.An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline：Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis.An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline[J].Am J Respir Crit Care Med，2015，192（2）：e3-e19.。