CHIR-090_LCMS_08013_MedChemExpress
美洲大蠊提取物黏糖氨酸对肝纤维化模型大鼠的影响及机制
Cite this article: Chen YH, Ma DH, Li W, Liu LH, Wang HT, Zhang L, Xu XM, Ran HF, Qian ZY. Effects and mechanisms of Periplaneta americana extract sticky sugar amino acid on a rat model of hepatic fibrosis. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(27): 4055-4060.
文题释义： 转化生长因子β：是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的转化生长因子β超家族，此家族除转化 生长因子β外，还有活化素、抑制素、缪勒氏管抑制质和骨形成蛋白。转化生长因子β的命名是根据这 种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化，即在表皮生长因子同时存在的条件下，改变成纤维 细胞贴壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力，并失去生长中密度信赖的抑制作用。 肝纤维化：是多种原因引起的慢性肝损害所致的病理改变，表现为肝内细胞外间质成分过度异常地沉积， 并影响肝脏的功能，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段。现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，而 肝硬化则否。目前研究的重点放在分子与分子、分子与细胞及细胞与细胞间的相互作用方面，在诊治方 面虽然有一些进展，但仍缺乏确定有效的药物。
Chen Yi-hui and Ma De-hong contributed equally to this paper.
Corresponding author: Li Wu, Master, Chief physician, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan Province, China
HSF1A_DataSheet_MedChemExpress
Inhibitors, Agonists, Screening Libraries Data SheetBIOLOGICAL ACTIVITY:HSF1A is a cell–permeable activator of heat shock transcription factor 1 (HSF1).IC50 & Target: HSF1[1]In Vitro: HSF1A protects cells from stress–induced apoptosis, binds TRiC subunits and inhibits TRiC activity without perturbation of ATP hydrolysis. Genetic inactivation or depletion of the TRiC complex results in human HSF1 activation and HSF1A inhibits the direct interaction between purified TRiC and HSF1 in vitro. Moreover, fluorescence anisotropy experiments using FITC coupled to HSF1A demonstrates that HSF1A–FITC binds to a purified Tcp1 subunit of TRiC with an affinity of approximately 600 nM. This is validated qualitatively via titration of purified Tcp1 into binding reactions containing 500 nM Biotin or HSF1A–Biotin [1]. Quantification bycounting the number of cell containing aggregates as a function of the total number of cells reveals that at HSF1A concentrations as low as 2 μM, a reduced number of aggregate–containing cells are observed. The fraction of cells containing aggregates continued to decrease in a dose–dependent manner such that pretreatment with 12 μM HSF1A resulta in ~20% of the cells exhibiting aggregates visible by fluorescence microscopy [2].In Vivo: HSF1A enhances HSF1 activity, stabilizes HSF1 expression and minimizes Doxorubicin (DOX)–induced cardiac damage. WKY rats are challenged with DOX (accumulated dose: 30 mg/kgw), and DOX combined with HSF1A (100 mg/kgw/day). Supplementation with HSF1A significantly elevates cardiac functions back to the levels of the control group. HSF1A has been shown to stimulate human HSF1 nuclear translocation, elevate protein chaperone expression and ameliorate protein misfolding and cell death in aneurodegenerative disease model. The echocardiographic results show that HSF1A also alleviates DOX–induced failures in cardiac function [3].PROTOCOL (Extracted from published papers and Only for reference)Kinase Assay:[1]Protein extracts are generated from mammalian, yeast and E. coli cultures using biotin–binding buffer (20 mM HEPES,5 mM MgCl 2, 1 mM EDTA, 100 mM KCl, 0.03% NP–40) supplemented with 1% Trition–X100 and protease inhibitors. Approximately 0.5mg of protein extract is incubated with 100 μM HSF1A–Biotin for 4 h at 4°C and HSF1A–Biotin associated proteins captured by with NeutrAvidin Agarose Resin. After washing in biotin binding buffer proteins are eluted using 50 μL biotin elution buffer (100 mM Tris,150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 2 mM D–biotin), resolved on a 4–20% SDS–PAGE, and immunoblotted. For purified TRiC and Hsp70analyses, 5 nM protein is incubated in biotin–binding buffer+0.5% Triton X–100 with 100 μM biotin or 100 μM HSF1A–Biotin for 4 h at 4°C and captured with NeutrAvidin Resin. For NiNTA purified yeast Tcp1, different concentrations of Tcp1 0.5 μM, 1 mM, 2 mM, 3 mM and 4 mM in 25 mM Hepes pH 7.5, 150 mM NaCl are incubated with 0.5 μM Biotin or HSF1A–Biotin for 4 h at 4°C and captured with NeutrAvidin Resin [1].Cell Assay:[2]PC12 cells seeded into a 96–well plate (5×104 cells/well) are treated with increasing concentrations of HSF1A (2, 4, 8 andProduct Name:HSF1A Cat. No.:HY-103000CAS No.:1196723-93-9Molecular Formula:C21H19N3O2S2Molecular Weight:409.52Target:HSP Pathway:Cell Cycle/DNA Damage; Metabolic Enzyme/Protease Solubility:DMSO: ≥ 150 mg/mL12 μM) for 15 h, at which time httQ74–GFP expression is stimulated by incubation in the presence of 1 μg/mL Doxycycline for 5 d. Cell viability is assessed via the XTT viability assay[2].Animal Administration:[3]Rat[3]Ten–week–old Wistar Kyoto rats (WKY) are used. The rats are housed at a constant temperature (22°C) on a 12–h light/dark cycle with food and tap water. The animals are arranged into three groups: WKY rats (the control group), DOX rats and DOX rats treated with HSF1A. Each group contain five animals. The DOX group is injected with DOX (5 mg/kg) for 6 consecutive weeks intraperitoneal injection to achieve a cumulative dose of 30 mg/kg, which has been well documented to achieve cardiotoxicity. The small molecular HSF1 activator HSF1A (100 mg/kg/day) is injected intraperitoneally.References:[1]. Neef DW, et al. A direct regulatory interaction between chaperonin TRiC and stress–responsive transcription factor HSF1. Cell Rep. 2014 Nov 6;9(3):955–66.[2]. Neef DW, et al. Modulation of heat shock transcription factor 1 as a therapeutic target for small molecule intervention in neurodegenerative disease. PLoS Biol. 2010 Jan 19;8(1):e1000291.[3]. Huang CY, et al. Doxorubicin attenuates CHIP–guarded HSF1 nuclear translocation and protein stability to trigger IGF–IIR–dependent cardiomyocyte death. Cell Death Dis. 2016 Nov 3;7(11):e2455.Caution: Product has not been fully validated for medical applications. For research use only.Tel: 609-228-6898 Fax: 609-228-5909 E-mail: tech@Address: 1 Deer Park Dr, Suite Q, Monmouth Junction, NJ 08852, USA。
通过LC-MS快速筛选灯笼草中的Micheal反应受体起到抗胰腺癌的作用的有效部位
通过LC-MS快速筛选灯笼草中的Micheal反应受体起到抗胰腺癌的作用的有效部位一、项目可行性报告（一）立项的背景和意义。
胰腺癌是恶化性程度较高的消化系统肿瘤之一，近年来已成为我国致癌症病人死亡的第五大恶性肿瘤，然而目前常规的治疗手段疗效十分有限[1]。
将传统中药材用于预防和治疗胰腺癌由于具有一定的临床疗效且副作用较小而备受关注。
因此从中药材中分离得到抗胰腺癌的有效部位对新药的研发具有重要意义。
中药灯笼草为茄科植物Physalis angulata L.的全草，在我省大部分地区均有分布。
《本草纲目拾遗》中记载本品性味苦、酸，性寒；具有清热解毒、利咽、化痰、利尿等作用。
本品在我省民间广泛用于肺热咳嗽、咽喉肿痛、湿热黄疸以及多种肿瘤等的治疗。
体内和体外抗肿瘤研究发现，灯笼草提取物对于乳腺癌、前列腺癌和肝癌等恶性肿瘤的生长具有较好的制作用[2-3]；进一步的机理研究显示灯笼草的抗肿瘤效应可能与其阻滞细胞周期进而诱导细胞凋亡有关[4]，但灯笼草抗肿瘤的有效部位仍有待进一步阐明。
特异性地拮抗Hsp90 功能可以同时抑制肿瘤细胞内多条关键信号通路的活性，有望通过对肿瘤细胞特异性地“多靶点打击”诱导肿瘤细胞凋亡，因此抑制Hsp90 活性成为目前抗肿瘤药物研究新热点[5]。
随着雷公藤红素（celastrol）、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等中药有效成分拮抗Hsp90 介导肿瘤杀伤的作用机理得到详细阐明[6]，提示可以从传统中药中寻找更为安全有效的Hsp90 抑制剂用于肿瘤的治疗。
植物化学研究表明灯笼草的活性部位主要为甾体內酯类、生物碱类和黄酮类，其中甾体內酯类化合物表现出较强的抗肿瘤活性。
此类化合物在其A/B 环上中往往含有α、β－不饱和羰基以及环氧基团，而该类药效基团较易与蛋白质分子中的活性半胱氨酸基团发生氧化反应产生加成产物[7]。
另一方面，研究显示HSP90 及其分子伴侣在蛋白分子结构中含有大量活性半胱氨酸基团，这些半胱氨酸基团容易被氧化形成分子内双键，进而促使HSP90及其辅助分子伴侣失去活性[8]。
《2024年小分子化合物CHIR-99021与白血病抑制因子诱导和维持人脊髓样神经干细胞》范文
《小分子化合物CHIR-99021与白血病抑制因子诱导和维持人脊髓样神经干细胞》篇一小分子化合物CHIR-99021与白血病抑制因子在诱导和维持人脊髓样神经干细胞高质量中的关键作用一、引言近年来，随着干细胞研究的深入发展，神经干细胞的研究和应用越来越受到关注。
小分子化合物CHIR-99021与白血病抑制因子作为两个重要的研究工具，其在诱导和维持人脊髓样神经干细胞(hNSCs)的方面所发挥的巨大作用被广泛关注。
本文将通过一系列实验研究这两个因子如何有效提高hNSCs的质量，并探讨其作用机制。
二、小分子化合物CHIR-99021小分子化合物CHIR-99021是一种GSK-3β的抑制剂，具有促进神经干细胞增殖和分化的作用。
在实验中，我们发现CHIR-99021能够显著提高hNSCs的增殖速度和分化效率，且在维持其多能性方面表现出色。
此外，CHIR-99021还能够改善hNSCs的生存环境，降低其凋亡率，提高其存活率。
三、白血病抑制因子白血病抑制因子(LIF)是一种在胚胎发育过程中起关键作用的细胞因子，对维持hNSCs的自我更新和分化具有重要作用。
实验表明，LIF能够与CHIR-99021协同作用，共同促进hNSCs的增殖和分化。
此外，LIF还能够增强hNSCs对外界刺激的抵抗力，提高其稳定性。
四、CHIR-99021与LIF的协同作用通过实验研究，我们发现CHIR-99021与LIF在诱导和维持hNSCs的过程中具有显著的协同作用。
两者共同作用能够显著提高hNSCs的质量，包括其增殖速度、分化效率、生存能力和稳定性等。
此外，这种协同作用还能够促进hNSCs向神经元和胶质细胞的分化，为神经系统的修复和再生提供更多的可能性。
五、作用机制探讨根据实验结果和文献资料，我们推测CHIR-99021与LIF的作用机制可能涉及多个方面。
首先，两者能够通过调节相关信号通路，如Wnt/β-catenin和JAK/STAT3等，来影响hNSCs的增殖和分化。
用于检测多种有毒物的静电纺丝纳米纤维实例
用于检测多种有毒物的静电纺丝纳米纤维实例专利名称申请号申请人摘要一种对氯霉素检测的碲化镉量子点/聚乳酸纳米纤维荧光探针制备方法CN201510885614.7李晓强;顾天勋;邱华本发明公开了一种对氯霉素检测的碲化镉量子点/聚乳酸纳米纤维荧光探针制备方法，属材料和制备和药物含量检测技术领域；所述探针主要的制备过程是：首先用巯基乙酸为稳定剂，碲粉和硼氢化钠反应制备前驱体，与氯化镉的水溶液在无氧的条件下反应，合成了碲化镉量子点，然后将制得的碲化镉量子点和聚乳酸以一定的比例在特定的条件下进行静电纺丝，这种方法可将量子点固定在聚乳酸纤维上，起到稳定了量子点的作用，基于荧光共振能量转移机理；我们建立了一种灵敏，简单，快捷的对氯霉素进行检测的新方法。
此荧光探针对氯霉素的检测灵敏度高，且简便快捷，有很好的应用前景。
用于检测卡那霉素的电纺纳米纤维壳聚糖电容型传感器CN201510848676.0龚静鸣;江敏本发明涉及用于检测卡那霉素的电纺纳米纤维壳聚糖电容型传感器，它由表面覆有绝缘膜层的玻碳电极和涂覆在玻碳电极表面的印迹有卡那霉素分子的纳米纤维壳聚糖膜层组成。
所述的印迹有卡那霉素分子的纳米纤维壳聚糖是将模板分子卡那霉素和壳聚糖混合搅拌溶解在有机溶剂中，静电纺丝制备纳米纤维壳聚糖，然后洗脱脱除模板分子卡那霉素，干燥得到的。
本发明的电纺纳米纤维壳聚糖电容型传感器可实现卡那霉素的高灵敏、高选择性检测。
整个发明过程操作简单，成本低廉，检测时间短，具有良好稳定性，符合实际需要，成功应用于实际样品检测，环境友好，便于扩大生产。
一种聚苯胺复合纳米纤维膜光学传感器的制备及检测方法CN201010289791.6丁彬;斯阳;俞建勇;孙刚本发明涉及一种聚苯胺复合纳米纤维膜光学传感器的制备和检测方法。
所述制备方法为：将本征态聚苯胺原料溶解；将混纺聚合物加入到聚苯胺溶液中；将溶液进行静电纺丝制备纳米复合纤维；将纳米复合纤维沉积到ITO导电玻璃上得到沉积有聚苯胺复合纳米纤维膜的导电玻璃，即为聚苯胺复合纳米纤维膜光学传感器。
武汉大学中国典型培养物保藏中心细胞系目录
武汉大学中国典型培养物保藏中心细胞系目录第一篇：武汉大学中国典型培养物保藏中心细胞系目录CCTCC编号细胞名称种属来源GDC034 GDC002 GDC013 GDC001 GDC025 GDC026 GDC030 GDC038 GDC039 GDC006 GDC091 GDC010 GDC018 GDC011 GDC014 GDC019 GDC017 GDC021 GDC056 GDC060 GDC092 GDC096 GDC099 GDC104 GDC003 GDC058 GDC004 GDC005 GDC016 GDC032 GDC082 GDC009 GDC057 GDC031 GDC037 GDC040 GDC027 GDC028 GDC083 GDC084 GDC079 GDC051 GDC055NCTC克隆929(L129)鼠胸腺激酶缺陷细胞株（L-M TK）鼠胚成纤维细胞系（STO）鼠T淋巴瘤细胞系（YAC-1）鼠乳腺癌细胞系（MA-782 鼠成纤维细胞系（GR）鼠成纤维细胞系（NIH/3T3 鼠黑色素瘤细胞系（B16-Fo）鼠黑色素瘤细胞系(B16-F1)鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞系（PC-12）BALB/C小鼠肝癌细胞系（H22）叙利亚仓鼠肾细胞系（BHK-21）中国仓鼠卵巢细胞系（CHO-K1）鼠骨髓瘤细胞（P3/NS1/1-Ag4-1）鼠骨髓瘤细胞（P3X63-Ag8.653）鼠骨髓瘤细胞(SP2/0-Ag14)杂交瘤细胞（B6YH4）枝原体阳性鼠细胞系（B82）鼠肉瘤细胞大鼠腹水癌细胞系鼠纤维肉瘤细胞系正常鼠肾细胞系鼠肥大细胞肿瘤细胞系大鼠肝癌细胞系人卵巢癌细胞系(CoC1)CoC1细胞耐药亚株(CoC1/DDP)人喉癌细胞系(Hep-2)人二倍体细胞系(KMB-17)人二倍体细胞系(WI-38)人二倍体细胞系(MRC-5)人二倍体细胞系(HL)人宫颈癌细胞系(Hela)Hela细胞耐药亚株(Hela/DDP)人T淋巴细胞系(H9)慢性骨髓性白血病细胞系(K562)人羊膜细胞系(Wish)早幼粒急性白血病细胞系(HL-60)早幼粒急性白血病细胞系(HL-60)淋巴母细胞性白血病细胞系(MOLT-4)表皮癌细胞系(A431)人胎肝细胞系(L-02)人T淋巴瘤细胞系(Hut-102)人乳腺癌细胞系(MCF-7)鼠国外鼠国外鼠国外鼠国外鼠国内鼠国外鼠国外鼠国外鼠国外鼠国外鼠国内鼠国外鼠国外鼠国外鼠国外鼠国外鼠国外鼠国外鼠国内鼠国内鼠国外鼠国内鼠国内鼠国外人国内人国内人国外人国内人国外人国外人国内人国外人国内人国外人国内人国外人国内人国外人国外人国外人国内人国外人国外GDC054 GDC053 GDC023 GDC035 GDC064 GDC042 GDC043 GDC044 GDC045 GDC046 GDC047 GDC048 GDC068 GDC049 GDC050 GDC063 GDC024 GDC076 GDC065 GDC066 GDC067 GDC069 GDC070 GDC071 GDC072 GDC073 GDC059 GDC080 GDC078 GDC074 GDC075 GDC093 GDC094 GDC095 GDC097 GDC098 GDC100 GDC102 GDC103 GDC105 GDC106 GDC101 GDC015 GDC029人乳腺癌细胞系(ZR-75-30)人乳腺癌细胞系(MDA-MB-435S)人脐静脉内皮细胞系(ECV-304)人肝癌细胞系(Bel-7402)人肝癌细胞系(SSMC-7721)人直肠癌细胞系(Colo 320)人小肠癌细胞系(HIC)人腺癌细胞系(F56)人乳腺癌细胞系(T47D)人乳腺癌细胞系(1590) 神经母细胞瘤细胞系(SK-N-SH)人诞腺腺样囊性癌细胞系(ACC-2)人舌癌细胞系(Tca 8113)人卵巢癌细胞系(Anglne)人肺癌细胞系(SPC-A1)人肺癌细胞系(A549)人肝癌细胞系(Hep G2)人胸腺激酶缺陷性细胞系(143TK)人结肠腺癌细胞系(SW480)人诞腺癌细胞系(Acc-M)人原胚肾转化细胞系(293 Ad5+)人胃癌细胞系(HS-746T)人肝癌细胞系(Hep-3B)人二倍体细胞系(HEL)人绒毛膜肿瘤细胞系(Bewo)人髓状甲状腺肿瘤细胞系(TT)人血管平滑肌(T/G)巨噬细胞淋巴瘤细胞系（U-937）人移行细胞膀胱癌细胞(T-24)人成骨肉瘤细胞系(MG-63)人生骨肉瘤细胞系(Saos-2)星形胶质瘤细胞(U251)急性T细胞白血病细胞系(Jurkat)前列腺癌细胞系(PC-3)Burkitts 淋巴瘤细胞系(Daudi)Burkitts淋巴瘤细胞系(CA46)单核细胞系(THP-1)人肾癌细胞系(ACHN)人肾癌细胞系(769-P)人纤维肉瘤细胞系(HT-1080)人永生化表皮细胞(HaCAT)兔肾细胞系(PK-13)EB病毒转化细胞系(B95-8)猴肾细胞系(VERO)人国外人国外人国外人国内人国内人国外人国内人国内人国外人国外人国外人国内人国内人国外人国内人国外人国外人国内人国外人国内人国外人国外人国外人国内人国外人国外人国外人国外人国内人国外人国外人国内人国外人国外人国外人国外人国外人国外人国外人国外人国外兔国外猴国外猴国外GDC033 猴肾细胞系(BSC-1)GDC036 罗猴肾细胞系(FRhK-4)GDC041 罗猴肾细胞系(MA-104)GDC062 VERO衍生株(SVP)GDC061 猪肾细胞系(PK-15)GDC022 猪肾细胞系(IBRS-2)GDC007 猪睾丸细胞系(ST)GDC081 草鱼肾细胞系(GIK)GDC012 犬肾细胞系(MDCK)GDC020 昆虫细胞系(Sf-21)GDC008 昆虫细胞系(SF-9)GDC085 草鱼肝脏细胞(L8824)GDC086 草鱼肾脏细胞(CIK)GDC087 团头鲂尾鳍细胞(WCF)GDC088 白鲢尾鳍细胞(SCF)GDC089 散鳞镜鲤尾鳍细胞GDC090 鲤鱼尾鳍细胞GDC110 人宫颈鳞状细胞癌（SiHa）GDC111 人宫颈上皮细胞癌（Ski）GDC112 人卵巢腺癌细胞(SW626)GDC113 人子宫内腺癌细胞（RL95-2）GDC114 人卵巢腺癌细胞（SK－OV－3）GDC115 人子宫内膜腺癌细胞（KLE）GDC116 转化的豚鼠胎体细胞（104C1）GDC117 中国仓鼠肾细胞CHO/dhFr-(二氢叶酸还原酶缺陷型)GDC118 人乳突状卵巢腺癌细胞（Caov－3）GDC119 人卵巢腺癌细胞（OVCAR－3）GDC120 膀胱癌细胞（BI U－87）GDC121 急性骨髓性白血病细胞（KG－1）GDC122 SV－40转化肺成纤维细胞（WI－38AV13）GDC123 小鼠B细胞杂交瘤细胞（W6/32）GDC124 大鼠肾小球系膜细胞(HBZY－1)GDC125 蚊子细胞（C6/36）GDC126 逆转录病毒包装的NIH3T3细胞（PA317）GDC127 人子宫内膜腺癌细胞（AN3 CA）GDC128 人脑神经胶质瘤细胞（H4）GDC129 人子宫膜腺癌细胞（HEC－1－B）GDC130大鼠乳腺腺癌细胞系（MADB106）鼠神经母细胞瘤细胞系（N2a）鲤鱼上皮瘤细胞系（EPC）大鳞大马哈鱼胚胎细胞系（CHSE-214）猴猴猴猴猪猪猪鱼犬昆虫昆虫鱼鱼鱼鱼鱼鱼人人人人人人豚鼠人人人人人小鼠大鼠蚊子小鼠人人人大鼠国外国内国内国内国外国内国内国内国外国外国外国内国内国内国内国内国内国外国外国外国外国外国外国外国外国外国外国内国外国外国外国外国外国外国外国外国外国外中国仓鼠第二篇：武汉大学中国经济史书目经济社会史前人著述经济史钱穆：《简明中国经济史》，北京联合出版公司周自强、方行等：《中国经济通史》，经济日报出版社，2000 赵德馨、陈锋、张建民：《中国经济通史》，湖南人民出版社侯家驹：《中国经济史》，新星出版社郑学蒙：《中国赋役制度史》，厦门大学出版社彭雨新：《中国封建社会经济史》，武汉大学出版社1994。
LC_MS_MS法测定人血浆中罗红霉素的血药浓度
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Chin JMAP, 2008 October, Vol. 25 No. 5 中国现代应用药学杂志 2008年 10月第 25卷第 5期
王试剂厂 ) ; 甲酸 、乙醚和碳酸钠为分析纯 (沈阳化学试剂 厂 ) ;空白血浆由沈阳中心血站提供 。 2 方法 2. 1 试验条件 2. 1. 1 色谱条件 色谱柱为 D iamonsil C18柱 (150 mm ×4. 6 mm , 5μm ) ;流动相为甲醇 2水 2甲酸 (75∶25∶0. 5) ,流速为 0. 5 mL ·m in - 1 ,柱温 :室温 。 2. 1. 2 质谱条件 ESI离子源 ;源喷雾电压为 4. 0 kV;加热 毛细管温度为 300 ℃;鞘气 (N2 )压力 25 A rb;辅助气 (N2 )压 力 5 A rb;碰撞气 (A r)压力 1. 2 mTorr;罗红霉素和克拉霉素 的碰撞诱导解离 (C ID )电压都为 25 eV;正离子方式检测 ;扫 描方式为选择反应监测 ( SRM ) ,用于定量分析的离子反应分 别为 m / z 837. 5 (m / z 679. 3 罗 红 霉 素 ) 和 m / z 748. 5 (m / z 158. 1 (克拉霉素 ) ;扫描时间为 0. 3 s。 2. 2 样品的处理方法 2. 2. 1 样品的预处理 用肝素抗凝的负压真空离心管取全 血 2 mL ,上下震荡 3次 ,以 5 000 r·m in - 1离心 5 m in,分离上 层血浆 ,立即置于冰箱 , - 20 ℃贮存 。 2. 2. 2 血浆样品的处理 向 50μL血浆中分别加入 50μL内 标溶液 (克拉霉素 10μg·mL - 1 )和 0. 05 mol·L - 1 Na2 CO3 30 μL,混匀 ;加 1 mL提取溶剂乙醚 ,涡流混合 1 m in,往复振荡 10 m in (180次 ·m in - 1 ) ,离心 5 m in ( 4 000 r·m in- 1 ) ,分取上层 有机相于另一试管中 ,于 40 ℃空气流下吹干 ,残留物加入 1 mL 流动相溶解 ,涡流混合 ,取 20μL进行 LC /MS/MS分析 。
LC-MSMS法测定大鼠血浆中芦荟苦素浓度及其药动学研究
LC-MS/MS法测定大鼠血浆中芦荟苦素浓度及其药动学研究作者：谭银丰孙墨箫张蕾杨雯悦李海龙李友宾来源：《中国药房》2021年第22期中圖分类号 R969.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）22-2701-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.03摘要目的：建立测定大鼠血浆中芦荟苦素浓度的方法，并考察芦荟苦素的药动学特征。
方法：血浆样品经甲醇沉淀蛋白后，以芦荟新苷D为内标，采用液相色谱-串联质谱法测定大鼠血浆中芦荟苦素的血药浓度。
以Synergi Hydro-RP为色谱柱，以0.1‰甲酸溶液-甲醇为流动相进行梯度洗脱，流速为0.50 mL/min，柱温为30 ℃，进样量为5 µL;采用电喷雾离子源，以多反应监测模式进行负离子检测，用于定量分析的离子对分别为m/z 393.1→272.9（芦荟苦素）、m/z 555.3→144.9（内标）。
采用上述方法测定大鼠尾静脉注射（3.35 mg/kg）和灌胃（16.75 mg/kg）芦荟苦素后0.083、0.167、0.333、0.667、1、1.5、2.5、4、6、8、10 h静脉血中芦荟苦素的质量浓度，采用DAS 3.0软件计算药动学参数。
结果：芦荟苦素检测质量浓度的线性范围为1～600 ng/mL（r=0.994 5），定量下限为1 ng/mL，批内、批间RSD均小于15%，批内、批间准确度在±15%内，基质因子为（92.74±4.33）%～（94.84±2.57）%，提取回收率为（69.04±2.13）%～（75.03±2.84）%，稳定性试验的实测结果与理论值的偏差在±15%内。
大鼠静脉注射和灌胃芦荟苦素后，主要药动学参数cmax分别为（10 693.3±2 745.3）、（223.3±36.2） ng/mL，t1/2分别为（2.45±1.45）、（3.33±1.91） h，AUC0-24 h分别为（4 190.6±883.6）、（1 210.1±93.9） ng·h/mL（n=3），口服绝对生物利用度为11.13%。
CHIR-99021_DataSheet_MedChemExpress
Inhibitors, Agonists, Screening Libraries Data SheetBIOLOGICAL ACTIVITY:CHIR–99021 is a GSK–3α/β inhibitor with IC 50 of 10 nM/6.7 nM; > 500–fold selectivity for GSK–3 versus its closest homologs CDC2 and ERK2, as well as other protein kinases.IC50 & Target: IC50: 10 nM/6.7 nM (GSK–3α/β)[1]In Vitro: CHIR 99021inhibits human GSK–3β with K i values of 9.8 nM [1]. CHIR 99021 is a small organic molecule that inhibits GSK3α and GSK3β by competing for their ATP–binding sites.In vitro kinase assays reveal that CHIR 99021 specifically inhibits GSK3β (IC 50=~5 nM) and GSK3α (IC 50=~10 nM), with little effect on other kinases [2]. In the presence of CHIR–99021 the viability of the ES–D3 cells is reduced by 24.7% at 2.5 μM, 56.3% at 5 μM, 61.9% at 7.5 μM and 69.2% at 10 μM CHIR–99021 with an IC 50 of 4.9μM [3].In Vivo: In ZDF rats, a single oral dose of CHIR 99021 (16 mg/kg or 48 mg/kg) rapidly lowers plasma glucose, with a maximal reduction of nearly 150 mg/dl 3–4 h after administration [1]. CHIR99021 (2 mg/kg) given once, 4 h before irradiation, significantly improves survival after 14.5 Gy abdominal irradiation (ABI). CHIR99021 treatment significantly blocks crypt apoptosis andaccumulation of p–H2AX + cells, and improves crypt regeneration and villus height. CHIR99021 treatment increases Lgr5+ cellsurvival by blocking apoptosis, and effectively prevents the reduction of Olfm4, Lgr5 and CD44 as early as 4 h [4].PROTOCOL (Extracted from published papers and Only for reference)Kinase Assay:[2]Kinases are purified from SF9 cells through use of their His or Glu tag. Glu–tagged proteins are purified, and His–tagged proteins are purified. Kinase assays are performed in 96–well plates with appropriate peptide substrates in a 300–μL reaction buffer (variations on 50 mM Tris–HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl 2, 1 mM EGTA, 1 mMdithiothreitol, 25 mMβ–glycerophosphate, 1mM NaF, and 0.01% bovine serum albumin). Peptides has K m values from 1 to 100 μM. CHIR 99021 or CHIR GSKIA is added in 3.5μL of Me 2SO, followed by ATP to a final concentration of 1 μM. After incubation, triplicate 100–μL aliquots are transferred to Combiplate 8 plates containing 100 μL/well of 50 μM ATP and 20 mM EDTA. After 1 hour, the wells are rinsed five times with phosphate–buffered saline, filled with 200 μL of scintillation fluid, sealed, and counted in a scintillation counter 30 min later. All of the steps are at room temperature. The percentage of inhibition is calculated as 100×(inhibitor–no enzyme control)/(Me 2SO control–no enzyme control)[2].Cell Assay: CHIR 99021 is dissolved in DMSO and stored, and then diluted with appropriate media before use [3].[3]The viability of the mouse ES cells is determined after exposure to different concentrations of GSK3 inhibitors for three days using the MTT assay.The decrease of MTT activity is a reliable metabolism–based test for quantifying cell viability; this decrease correlates with the loss of cell viability. 2,000 cells are seeded overnight on gelatine–coated 96–well plates in LIF–containing ES cell medium. On the next day the medium is changed to medium devoid of LIF and with reduced serum and supplemented with 0.1–1 μM BIO, or 1–10 μM SB–216763, CHIR–99021 or CHIR–98014. Basal medium without GSK3 inhibitors or DMSO is used as control. All tested conditions are analyzed in triplicates [3].Product Name:CHIR–99021Cat. No.:HY-10182CAS No.:252917-06-9Molecular Formula:C 22H 18Cl 2N 8Molecular Weight:465.34Target:GSK–3; GSK–3; Autophagy Pathway:Stem Cell/Wnt; PI3K/Akt/mTOR; Autophagy Solubility:DMSO: ≥ 5.1 mg/mLAnimal Administration: CHIR 99021 is formulated as solutions in 20 mM citrate–buffered 15% Captisol or as fine suspensions in0.5% carboxymethylcellulose (Rat)[1].CHIR 99021 is prepared in DMSO and diluted (Mice)[4].[1][4]Rat[1]Primary hepatocytes from male Sprague Dawley rats that weighed <140 g are prepared and used 1–3 h after isolation. Aliquotsof 1×106cells in 1 mL of DMEM/F12 medium plus 0.2% BSA and CHIR 99021(orally at 16 or 48 mg/kg) or controls are incubated in 12–well plates on a low–speed shaker for 30 min at 37°C in a CO2–enriched atmosphere, collected by centrifugation and lysed by freeze/thaw in buffer A plus 0.01% NP40; the GS assay is again performed.Mice[4]Mice 6–10 weeks old are used. The PUMA+/+ and PUMA–/– littermates on C57BL/6 background (F10) and Lgr5–EGFP(Lgr5–EGFP–IRES–creERT2) mice are subjected to whole body irradiation (TBI), or abdominal irradiation (ABI). Mice are injected intraperitoneally (i.p.) with 2 mg/kg of CHIR99021 4 h before radiation or 1 mg/kg of SB415286 28 h and 4 h before radiation. Mice are sacrificed to collect small intestines for histology analysis and western blotting. All mice are injected i.p. with 100 mg/kg of BrdU before sacrifice.References:[1]. Ring DB, et al. Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo. Diabetes. 2003 Mar;52(3):588–95.[2]. Bennett CN, et al. Regulation of Wnt signaling during adipogenesis. J Biol Chem. 2002 Aug 23;277(34):30998–1004.[3]. Naujok O, et al. Cytotoxicity and activation of the Wnt/beta–catenin pathway in mouse embryonic stem cells treated with four GSK3 inhibitors.BMC Res Notes. 2014 Apr 29;7:273.[4]. Wang X, et al. Pharmacologically blocking p53–dependent apoptosis protects intestinal stem cells and mice from radiation. Sci Rep. 2015 Apr 10;5:8566.Caution: Product has not been fully validated for medical applications. For research use only.Tel: 609-228-6898 Fax: 609-228-5909 E-mail: tech@Address: 1 Deer Park Dr, Suite Q, Monmouth Junction, NJ 08852, USA。
Calcipotriol_SDS_MedChemExpress
Inhibitors, Agonists, Screening LibrariesSafety Data Sheet Revision Date:Sep.-13-2017Print Date:Sep.-13-20171. PRODUCT AND COMPANY IDENTIFICATION1.1 Product identifierProduct name :CalcipotriolCatalog No. :HY-10001CAS No. :112965-21-61.2 Relevant identified uses of the substance or mixture and uses advised againstIdentified uses :Laboratory chemicals, manufacture of substances.1.3 Details of the supplier of the safety data sheetCompany:MedChemExpress USATel:609-228-6898Fax:609-228-5909E-mail:sales@1.4 Emergency telephone numberEmergency Phone #:609-228-68982. HAZARDS IDENTIFICATION2.1 Classification of the substance or mixtureNot a hazardous substance or mixture.2.2 GHS Label elements, including precautionary statementsNot a hazardous substance or mixture.2.3 Other hazardsNone.3. COMPOSITION/INFORMATION ON INGREDIENTS3.1 SubstancesSynonyms:MC 903; CalcipotrieneFormula:C27H40O3Molecular Weight:412.60CAS No. :112965-21-64. FIRST AID MEASURES4.1 Description of first aid measuresEye contactRemove any contact lenses, locate eye-wash station, and flush eyes immediately with large amounts of water. Separate eyelids with fingers to ensure adequate flushing. Promptly call a physician.Skin contactRinse skin thoroughly with large amounts of water. Remove contaminated clothing and shoes and call a physician.InhalationImmediately relocate self or casualty to fresh air. If breathing is difficult, give cardiopulmonary resuscitation (CPR). Avoid mouth-to-mouth resuscitation.IngestionWash out mouth with water; Do NOT induce vomiting; call a physician.4.2 Most important symptoms and effects, both acute and delayedThe most important known symptoms and effects are described in the labelling (see section 2.2).4.3 Indication of any immediate medical attention and special treatment neededTreat symptomatically.5. FIRE FIGHTING MEASURES5.1 Extinguishing mediaSuitable extinguishing mediaUse water spray, dry chemical, foam, and carbon dioxide fire extinguisher.5.2 Special hazards arising from the substance or mixtureDuring combustion, may emit irritant fumes.5.3 Advice for firefightersWear self-contained breathing apparatus and protective clothing.6. ACCIDENTAL RELEASE MEASURES6.1 Personal precautions, protective equipment and emergency proceduresUse full personal protective equipment. Avoid breathing vapors, mist, dust or gas. Ensure adequate ventilation. Evacuate personnel to safe areas.Refer to protective measures listed in sections 8.6.2 Environmental precautionsTry to prevent further leakage or spillage. Keep the product away from drains or water courses.6.3 Methods and materials for containment and cleaning upAbsorb solutions with finely-powdered liquid-binding material (diatomite, universal binders); Decontaminate surfaces and equipment by scrubbing with alcohol; Dispose of contaminated material according to Section 13.7. HANDLING AND STORAGE7.1 Precautions for safe handlingAvoid inhalation, contact with eyes and skin. Avoid dust and aerosol formation. Use only in areas with appropriate exhaust ventilation.7.2 Conditions for safe storage, including any incompatibilitiesKeep container tightly sealed in cool, well-ventilated area. Keep away from direct sunlight and sources of ignition.Recommended storage temperature: 4°C, protect from light, stored under nitrogenShipping at room temperature if less than 2 weeks.7.3 Specific end use(s)No data available.8. EXPOSURE CONTROLS/PERSONAL PROTECTION8.1 Control parametersComponents with workplace control parametersThis product contains no substances with occupational exposure limit values.8.2 Exposure controlsEngineering controlsEnsure adequate ventilation. Provide accessible safety shower and eye wash station.Personal protective equipmentEye protection Safety goggles with side-shields.Hand protection Protective gloves.Skin and body protection Impervious clothing.Respiratory protection Suitable respirator.Environmental exposure controls Keep the product away from drains, water courses or the soil. Cleanspillages in a safe way as soon as possible.9. PHYSICAL AND CHEMICAL PROPERTIES9.1 Information on basic physical and chemical propertiesAppearance White to off-white (Solid)Odor No data availableOdor threshold No data availablepH No data availableMelting/freezing point No data availableBoiling point/range No data availableFlash point No data availableEvaporation rate No data availableFlammability (solid, gas)No data availableUpper/lower flammability or explosive limits No data availableVapor pressure No data availableVapor density No data availableRelative density No data availableWater Solubility No data availablePartition coefficient No data availableAuto-ignition temperature No data availableDecomposition temperature No data availableViscosity No data availableExplosive properties No data availableOxidizing properties No data available9.2 Other safety informationNo data available.10. STABILITY AND REACTIVITY10.1 ReactivityNo data available.10.2 Chemical stabilityStable under recommended storage conditions.10.3 Possibility of hazardous reactionsNo data available.10.4 Conditions to avoidNo data available.10.5 Incompatible materialsStrong acids/alkalis, strong oxidising/reducing agents.10.6 Hazardous decomposition productsUnder fire conditions, may decompose and emit toxic fumes.Other decomposition products - no data available.11.TOXICOLOGICAL INFORMATION11.1 Information on toxicological effectsAcute toxicityClassified based on available data. For more details, see section 2Skin corrosion/irritationClassified based on available data. For more details, see section 2Serious eye damage/irritationClassified based on available data. For more details, see section 2Respiratory or skin sensitizationClassified based on available data. For more details, see section 2Germ cell mutagenicityClassified based on available data. For more details, see section 2CarcinogenicityIARC: No component of this product present at a level equal to or greater than 0.1% is identified as probable, possible or confirmed human carcinogen by IARC.ACGIH: No component of this product present at a level equal to or greater than 0.1% is identified as a potential or confirmed carcinogen by ACGIH.NTP: No component of this product present at a level equal to or greater than 0.1% is identified as a anticipated or confirmed carcinogen by NTP.OSHA: No component of this product present at a level equal to or greater than 0.1% is identified as a potential or confirmed carcinogen by OSHA.Reproductive toxicityClassified based on available data. For more details, see section 2Specific target organ toxicity - single exposureClassified based on available data. For more details, see section 2Specific target organ toxicity - repeated exposureClassified based on available data. For more details, see section 2Aspiration hazardClassified based on available data. For more details, see section 212. ECOLOGICAL INFORMATION12.1 ToxicityNo data available.12.2 Persistence and degradabilityNo data available.12.3 Bioaccumlative potentialNo data available.12.4 Mobility in soilNo data available.12.5 Results of PBT and vPvB assessmentPBT/vPvB assessment unavailable as chemical safety assessment not required or not conducted.12.6 Other adverse effectsNo data available.13. DISPOSAL CONSIDERATIONS13.1 Waste treatment methodsProductDispose substance in accordance with prevailing country, federal, state and local regulations.Contaminated packagingConduct recycling or disposal in accordance with prevailing country, federal, state and local regulations.14. TRANSPORT INFORMATIONDOT (US)This substance is considered to be non-hazardous for transport.IMDGThis substance is considered to be non-hazardous for transport.IATAThis substance is considered to be non-hazardous for transport.15. REGULATORY INFORMATIONSARA 302 Components:No chemicals in this material are subject to the reporting requirements of SARA Title III, Section 302.SARA 313 Components:This material does not contain any chemical components with known CAS numbers that exceed the threshold (De Minimis) reporting levels established by SARA Title III, Section 313.SARA 311/312 Hazards:No SARA Hazards.Massachusetts Right To Know Components:No components are subject to the Massachusetts Right to Know Act.Pennsylvania Right To Know Components:No components are subject to the Pennsylvania Right to Know Act.New Jersey Right To Know Components:No components are subject to the New Jersey Right to Know Act.California Prop. 65 Components:This product does not contain any chemicals known to State of California to cause cancer, birth defects, or anyother reproductive harm.16. OTHER INFORMATIONCopyright 2017 MedChemExpress. The above information is correct to the best of our present knowledge but does not purport to be all inclusive and should be used only as a guide. The product is for research use only and for experienced personnel. It must only be handled by suitably qualified experienced scientists in appropriately equipped and authorized facilities. The burden of safe use of this material rests entirely with the user. MedChemExpress disclaims all liability for any damage resulting from handling or from contact with this product.Caution: Product has not been fully validated for medical applications. For research use only.Tel: 609-228-6898 Fax: 609-228-5909 E-mail: tech@Address: 1 Deer Park Dr, Suite Q, Monmouth Junction, NJ 08852, USA。
栀子多糖的抗肿瘤活性研究
栀子多糖的抗肿瘤活性研究①SHI R F石若夫1,2,李大力2,田春宇1,王关林3,方宏筠3(1.大连理工大学化工学院,辽宁大连116012;2.南京理工大学化工学院,江苏南京210094;3.辽宁师范大学生命科学学院,辽宁大连116029)摘 要: 采用3种不同的方法分别测定了栀子(Gardenia jasminoides E ills )多糖对3种不同肿瘤细胞的抑制情况,结果表明,栀子多糖具有比较广谱的抑瘤效应。
土豆碟法测定栀子多糖对根癌农杆菌(Agrobacterium tume 2faciens )C58诱导植物根瘤的最高抑制率为68.4%(1.258mg/m L 栀子多糖);MTT 法测定栀子多糖对人红白血病细胞K 562的无毒剂量约为0.4μg/m L ,低毒剂量约为14.33μg/m L ,半致死剂量约为62.61μg/m L ,100μg/m L 栀子多糖对人红白血病K 562细胞的抑制率为63.2%;实体瘤称重法测定栀子多糖对小鼠腹水肝癌Hca 2f 实体瘤的抑制情况表明,栀子多糖口服给药效果优于注射给药的效果,500μg/(kg ・d )的栀子多糖口服对小鼠肝癌实体瘤的抑制率达49%。
关键词: 栀子;多糖;抗肿瘤活性中图分类号:Q949.781.1;R7323 文献标识码:A 文章编号:025322417(2002)0420067204研究表明,许多种植物多糖都具有抗肿瘤活性,特别是一些中药的水溶性多糖。
医学界普遍认为,多糖作为抗肿瘤药物与其提高免疫系统功能有关。
从结构上分析,杂多糖比同多糖抗癌活性更强。
栀子(Gardenia jasminoides E ills )多糖是由鼠李糖、岩藻糖、甘露糖等5种单糖按一定比例组成的易溶于水的大分子。
孟延发等[1]通过活细胞计数法测定了栀子多糖对腹水肝癌细胞和S 2180肉瘤细胞具有较好的抑制作用,其抑制率分别达到58%和51%。
为了考察栀子多糖抑制肿瘤细胞的广谱性,作者选择了3种抗肿瘤测定方法分别就栀子多糖对植物根癌农杆菌引起的根瘤、人红白血病K 562细胞和小鼠腹水肝癌Hca 2f 实体瘤的抑制情况进行了研究。
Chemerin对MCD饮食诱导的非酒精性脂肪肝的干预及机制研究
材料和方法一、材料1 所需主要试剂GW4064购自invitrogen公司，二甲基亚砜（DMSO）购自美国sigma公司。
11995 DMEM培养基\胎牛血清购自美国Gibco BRL公司。
进口分装牛血清白蛋白（BSA）购自上海年丰生物技术有限公司。
硝酸纤维素膜、Whatman 3MMOL/L滤纸、聚丙烯酰胶浓缩液-29：1、过硫酸铵（APS）、甘氨酸均购于华舜生物工程有限公司。
细胞裂解液RIPA及PMSF购自上海申能博彩公司。
丽春红染色液购自碧云天生物技术公司。
Trizol RNA抽提试剂，RNA逆转录酶及Olig dT购自invitrogen 公司。
SYBR® Premix Ex Taq TM荧光实时定量PCR试剂盒购自TaKaRa公司。
KOD-Plus-购自日本TOYOBO公司，限制性内切酶及PCR试剂盒、质粒提取试剂盒、质粒纯化试剂盒（MiniBEST Plasmid Purification Kit Ver.2.0 ）均购自TaKaRa公司；pGEM-T Easy Vector SystemI购自Promega公司；质粒测序由上海博尚生物技术有限公司进行；脂质体2000购于Invitrogen公司羊抗人chemerin抗体购自美国R&D公司；荧光素酶报告基因测定试剂盒购自Promega公司。
鼠抗人GAPDH抗体购自KangCheng生物科技有限公司。
HRP标记抗鼠二抗购自上海普飞生物科技有限公司。
生物素偶联蛋白Ladder购自cell signal 公司。
HRP标记抗羊二抗购自Santa Cruz 公司。
HepG2细胞株购自ATCC(American Type Culture Collection)。
BCA 蛋白测定试剂盒和West Pico chemiluminescent发光底物来自美国PIERCE公司。
2 GW4064及实验所需液体的配制GW4064的配制GW4064按一定比例溶解于DMSO配成终浓度分别：0.5mM、1mM、2mM、5mM、的储存液放于-20℃避光保存。
LCMS检测西他沙星原料中基因毒性杂质的含量
LC-MS检测西他沙星原料中基因毒性杂质的含量石莹1宋雪洁3李浩冬2路显锋2*1药物研究院分析所，扬子江药业集团，泰州2253212药物制剂新技术国家重点实验室，扬子江药业集团，泰州2253213质量管理部，扬子江药业集团，泰州225321摘要建立了LC-MS 法测定西他沙星中基因毒性杂质对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯含量的方法。
方法:采用Agilent Poroshell 120 EC-C18色谱柱；流动相为纯水（0.1%甲酸）:甲醇（V/V）=60:40；稀释剂为乙腈（0.1%甲酸）:纯水（V/V）=50:10；柱温为40℃；进样体积为5µl；流速为0.4ml/min；采用正离子模式进行扫描。
对甲苯磺酸甲酯测定浓度在0.76ng/ml~15.27ng/ml范围内，线性关系良好；对甲苯磺酸乙酯测定浓度在0.75ng/ml~15.01ng/ml范围内，线性关系良好。
对甲苯磺酸甲酯的定量限为0.0038ng；对甲苯磺酸乙酯的定量限为0.0038ng。
杂质回收率在限度浓度80%、100%和160%三个浓度水平均在90~110%之间，该方法准确度良好。
该方法适用于西他沙星原料中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的检测。
西他沙星(sitafloxacin)是日本第一制药有限公司继左氧氟沙星后开发出的一种强力广谱新氟喹诺酮类抗菌剂，该药对革兰氏阳性球菌，革兰氏阴性菌以及厌氧菌的抗菌活性是左氧氟沙星的4～32倍，同时对肺炎球菌DNA 促旋酶和拓扑同功酶有双重抑制作用。
临床表现有极广的抗菌谱，特别是对呼吸道的病菌有极强的抗菌活性。
因西他沙星的一个起始物料为对甲苯磺酸盐，在后续反应中对甲苯磺酸若有残留，可能会与溶剂甲醇、乙醇反应生成具有基因毒性的杂质—对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯，故采用LC-MS法对产品中的对甲苯磺酸甲酯/乙酯进行控制。
1、实验部分1.1仪器与试药Agilent 1200液相色谱仪(美国安捷伦公司)；Agilent 6460三重串联四极杆质谱仪(美国安捷伦公司)；XP205型电子天平(瑞士梅特勒托利多公司)。
211050375_牛奶中全氟烷基酸的简便萃取与定量研究
浙江省大型科研仪器开放共享平台—质谱专栏 (54 ~ 62)牛奶中全氟烷基酸的简便萃取与定量研究李城华，汪 嫣，蒋可志（杭州师范大学 材料与化学化工学院 有机硅化学与材料技术重点实验室，浙江 杭州 311121）摘要：采用阴离子交换树脂和硅胶作为混合填料对牛奶中的全氟烷基酸进行固相萃取，并结合液相色谱质谱联用技术，建立了一种简便的牛奶中21种全氟烷基酸同时定量方法. 在牛奶样中加入乙腈析出大量蛋白，萃取液在自制固相萃取小柱采用1.5 mL 80%乙腈水溶液进行洗脱纯化. 对纯化液进行液相色谱质谱联用分析，分析条件如下：以乙腈-5 mmol 的醋酸铵水溶液为流动相，在XDB-C 18色谱柱上进行梯度洗脱，采用电喷雾负离子模式电离（ESI ），质量扫描模式为多反应监测（MRM ）模式检测. 方法中全氟烷基酸（PFAAs ）的检出限为0.01~0.20 ng/mL ，定量限为0.03~0.67 ng/mL ，方法的线性关系（R 2>0.999）和重现性均良好，回收率范围为66%~125%. 对13种常见市售牛奶中全氟烷基酸进行分析，主要检出了7种全氟烷基酸，其牛奶质量浓度在2.43~12.00 ng/mL 之间.关键词：全氟羧酸；全氟磺酸；牛奶；液相色谱-串联质谱；固相萃取中图分类号：O657. 63 文献标志码：B 文章编号：1006-3757（2023）01-0054-09DOI ：10.16495/j.1006-3757.2023.01.009Simple Extraction and Determination of Perfluoroalkyl Acids in MilkLI Chenghua ， WANG Yan ， JIANG Kezhi（College of Material , Chemistry and Chemical Engineering , Key Laboratory of Organosilicon Chemistry and Material Technology of Ministry of Education , Hangzhou Normal University , Hangzhou 311121, China ）Abstract ：A simple method for the simultaneous quantification of 21 perfluoroalkyl acids in milk has been developed using solid-phase extraction (SPE) with anion-exchange resin and silica gel as the mixed packing material, combined with the liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS) technique. A large amount of protein was precipitated by adding acetonitrile to the milk sample, and the extract solution was purified through the elution in a self-made solid phase extraction column using 1.5 mL of 80% acetonitrile water solution. The purified solution was analyzed using LC-MS under the following conditions: an XDB-C18 column with gradient elution using acetonitrile-5 mmol of aqueous ammonium acetate as the mobile phase, electrospray negative ionization mode ionization (ESI), the mass scan mode was multiple reaction monitoring (MRM) mode detection. The limits of detection (LOD) of perfluoroalkyl acids (PFAAs)were 0.01~0.20 ng/mL and the limits of quantification (LOQ) were 0.03~0.67 ng/mL. The linearity (R 2>0.999) and reproducibility of the method were good, and the recoveries ranged from 66% to 125%. Thirteen common commercially available milk were analyzed for perfluoroalkyl acids, and seven perfluoroalkyl acids were mainly detected with milk mass concentrations ranging from 2.43 to 12.00 ng/mL.Key words ：perfluorocarboxylic acid ；perfluorosulfonic acid ；milk ；LC-MS/MS ；SPE牛奶作为一种老少皆宜的饮品，在人类膳食结构中占据着较高地位. 牛奶含有人体必需元素，如氨基酸、矿物质和维生素等[1]，对儿童生长和免疫功能发育至关重要[2]. 全氟烷基酸（PFAAs ）是一类持收稿日期：2023−01−31； 修订日期：2023−03−02.基金项目：浙江省分析测试基金项目（LGC20B050011） [Analysis and Detection Foundation of Science and TechnologyDepartment in Zhejiang Province (LGC20B050011)]作者简介：李城华（1996−），女，硕士研究生，研究方向：色质谱分析，E-mail ：通信作者：蒋可志（1980−），男，副教授，研究方向：色质谱分析，E-mail ：.第 29 卷第 1 期分析测试技术与仪器Volume 29 Number 12023年3月ANALYSIS AND TESTING TECHNOLOGY AND INSTRUMENTS Mar. 2023久性有机污染物[3]，其中最常见的是全氟烷基羧酸（PFCAs）和全氟烷基磺酸（PFSAs），具有7个或更少碳原子的PFCAs和具有6个或更少碳原子的PFSAs被归为短链PFAAs，大于8个碳原子的PFCAs和大于7个碳原子的PFSAs是长链PFAAs[4]. PFAAs具有良好的疏水疏油特性[5]，许多生产企业利用其优良性能使全氟化合物在食品接触材料中广泛使用[6–8]，因此牛奶产品的包装材料可能引入PFAAs. 饲料、草料作为奶牛的主要食物来源，在整个乳制品生产过程中，不可避免会受到水、土壤等的影响，从而将环境污染物带入食品供应，而PFAAs具有高度稳定性[9]，可能由于各类途径残留在牛奶中，再通过食物链进入人体，脆弱人群接触PFAAs的主要途径是牛奶和乳品[10]. PFAAs具有生殖毒性、神经毒性、发育毒性，还可能造成内分泌紊乱，尤其对幼儿的生长发育不利[11-12]. 因此，对牛奶样品中PFAAs进行分析对人类饮食健康有着重要意义.由于牛奶是一种复杂的介质[13]，大多数前处理方法都有冗长的样品制备步骤、高额处理成本以及较长的处理时间等缺点. 以往报道的文献中，乳制品多采用WAX小柱进行固相萃取去除基质[14–16].本文采用乙腈去除牛奶中大量蛋白质，IRA900阴离子交换树脂与SiO2混合作为填料进行固相萃取（SPE），考察了填料类型对PFAAs提取效率影响，且优化了填料用量、填料比例、洗脱溶剂和洗脱体积等4个前处理条件，并结合色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测技术分析了牛奶中PFAAs的含量.1 试验部分1.1 仪器与试剂液相色谱-串联质谱仪：Agilent 6495型串联三重四极杆质谱，配Agilent1290型液相色谱仪（Agilent 公司，美国）. UV-1200紫外光谱仪（Thermifisher公司，美国）. Microflex MALDI-TOF质谱仪（Bruker 公司，德国）.21种PFAAs标准品，包括8种全氟烷基磺酸盐：全氟丁基磺酸盐（PFBS）、全氟戊基磺酸盐（PFPeS）、全氟己基磺酸盐（PFHxS）、全氟庚基磺酸盐（PFHpS）、全氟辛基磺酸盐（PFOS)、全氟壬基磺酸盐（PFNS）、全氟癸烷磺酸盐（PFDS）和全氟十二烷磺酸盐（PFDoS）. 13种线性全氟烷基羧酸盐：全氟丁酸（PFBA）、全氟戊酸（PFPeA）、全氟己酸（PFHxA）、全氟庚酸（PFHpA）、全氟辛酸（PFOA）、全氟壬酸（PFNA）、全氟癸酸（PFDA）、全氟十一烷酸（PFUnDA）、全氟十二烷酸（PFDoA）、全氟十三烷酸（PFTrDA）、全氟十四烷酸（PFTeDA）、全氟十六烷酸（PFHxDA）和全氟十八烷酸（PFODA）（HPLC，2 µg/mL，Wellington Laboratories）.甲醇（HPLC，≥99.9%，Sigma-Aldrich），乙腈（HPLC，≥99.9%，Sigma-Aldrich），醋酸铵（AR，国药集团化学试剂有限公司），SiO2（宁波鸿谱实验科技有限公司），IRA900阴离子交换树脂（阿拉丁），石墨化碳黑（宁波鸿谱实验科技有限公司），C18（宁波鸿谱实验科技有限公司），芥子酸（AR，默克），固相萃取空柱（3 mL，吴桥津杨过滤器材厂），WAX固相萃取小柱（Oasis），氨水（AR，阿拉丁）. 试验用水均为去离子水，电阻率大于18.2 MΩ·cm. 试验所用的牛奶样品均为市售产品.1.2 试验方法1.2.1 标准样品制备取PFAAs混合标准品200 µL，加入200 µL甲醇，涡旋20 s，配制成质量浓度为1 µg/mL的标准品储备液，密封置于4 ℃的冰箱中储存备用，后续再使用甲醇将PFAAs混合标准储备液稀释成0.05、0.1、0.5、1、5、10、50 ng/mL的标准系列溶液，使用0.45 µm滤头过滤.1.2.2 牛奶样品的前处理方法首先在固相萃取空柱中填入硅胶和IRA900阴离子交换树脂（质量比2∶3，共0.15 g），小柱分别用5 mL去离子水、5 mL乙腈预处理，充分活化.取0.5 mL牛奶，加入0.5 mL乙腈，涡旋20 s，直接倒入已活化的固相萃取柱，然后以缓慢均匀的流速洗脱（流速约为1滴/s），洗脱剂为1.5 mL 80%的乙腈，再通过0.45 µm滤头过滤，定容后进行LC-MS/MS 检测分析.优化前处理条件时，在牛奶中加入标准品（100µg/mL的PFAAs混合标准溶液，20 µL）后探究最佳条件.1.2.3 液相色谱质谱联用分析方法液相色谱使用XDB-C18色谱柱（250 mm×4.6 mm），柱温：30 ℃；流速：0.5 mL/min；流动相A为5 mmol/L的醋酸铵水溶液，流动相B为乙腈，流动相A在水中加入少量醋酸铵. 梯度洗脱：0~1 min，35% B；1~17 min，35%~75% B；17~19 min，75%~98% B；19~24 min，98% B；进样量为5 µL. 在离子多反应监测（MRM）模式下通过电喷雾负电离检测分析物，第 1 期李城华，等：牛奶中全氟烷基酸的简便萃取与定量研究55毛细管电压3 000 V，雾化气（N2）压强为0.14 MPa，干燥气（N2）的流速为14 L/min，干燥气（N2）的温度为200 ℃，汽化温度为250 ℃，各个化合物主要质谱参数如表1所列.表 1 全氟烷基酸的质谱定量参数Table 1 Quantitative mass spectrometric parameters forperfluoroalkyl acid分析物分子式分子量/(g/mol)前体离子/(m/z)子离子/(m/z)碰撞能量/eVPFBA C4HF7O2214.0213.0168.85 PFPeA C5HF9O2264.0263.0218.94 PFHxA C6HF11O2314.0313.0269.04 PFHpA C7HF13O2364.1363.0318.95PFOA C8HF15O2414.0413.0368.98PFNA C9HF17O2464.1463.0419.04PFDA C10HF19O2514.1513.0468.99 PFUdA C11HF21O2564.1563.0518.99 PFDoA C12HF23O2614.1613.0568.99 PFTrDA C13HF25O2664.1663.0619.19 PFTeDA C14HF27O2714.1712.9669.19 PFHxDA C16HF31O2814.1812.9769.09 PFODA C18HF35O2914.1912.9869.013PFBS C4HF9O3S300.1298.9298.926PFPeS C5HF11O3S350.1348.9348.921 PFHxS C6HF13O3S400.1398.9398.917 PFHpS C7HF15O3S450.1448.9448.921PFOS C8HF17O3S500.1498.9498.925PFNS C9HF19O3S550.1548.9548.925PFDS C10HF21O3S600.1598.9598.925 PFDoS C12HF25O3S700.2698.9698.9252 结果与讨论2.1 21种PFAAs的LC-MS分析所有PFAAs均可以在电喷雾电离源（ESI）中通过负离子模式电离成去质子化离子[M-H]−. 本工作中使用含有5 mmol/L乙酸铵的乙腈流动相改善色谱峰形状，获得优化的色谱分离结果[17]，结果如图1所示. 由图1可见，在1.2.3所述色谱条件下，21种PFAAs在22 min内得到完全分离.2.2 SPE条件的优化2.2.1 SPE填料的选择SPE填料的选择对牛奶中PFAAs的准确灵敏检测至关重要. 牛奶基质复杂，含有大量蛋白质、无机盐、糖类等物质，需要采用SPE技术去除基质. 本文采用C18、GCB、IRA900阴离子交换树脂、SiO2这4种填料考察萃取效果，结果如图2所示. 由图2可见，IRA900阴离子交换树脂和SiO2的萃取效果明显优于C18和GCB这两种填料，IRA900阴离子交换树脂和SiO2的混合填料又稍优于IRA900阴离子交换树脂或SiO2. 因此，后续研究中选择两者的混合物作为SPE填料进行优化.2.2.2 SPE填料比例的选择对填料比例进行优化，选择SiO2和IRA900阴离子交换树脂的质量比分别为4∶1、2∶1、3∶2、1∶1、2∶3、1∶4进行牛奶中PFAAs的萃取，结果如图3所示. 由图3可见，填料比例对萃取效率的影响不是很大，为保证长链PFCAs的回收率，最终选择的填料比例为2∶3.2.2.3 SPE填料质量的选择为减少填料的浪费，本文对填料质量进行优化.试验中，选择填料质量为0.03、0.05、0.10、0.15、0.20、0.30 g进行固相萃取，结果如图4所示. 由图41.2×1051.0×1058.0×1046.0×1044.0×1042.0×10446PFBAPFPeAPFHxAPFHpAPFBSPFPeSPFHxSPFOAPFNAPFHpSPFOSPFDAPFUdAPFDoAPFTrDAPFTeDAPFHxDAPFODAPFDoSPFDSPFNS81012Retention time/minRelativeabundance1416182022图1 21种PFAAs的总离子流图Fig. 1 Total ion flow diagram of 21 PFAAs70605040质量浓度/(ng/mL)30201018填料类型22图2 填料类型对萃取效率的影响Fig. 2 Effect of packing type on extraction efficiency56分析测试技术与仪器第 29 卷可见，填料质量由0.03g增加至0.15 g时，随着填料质量升高，PFAAs含量也随之升高，填料质量继续增加，萃取值基本达到平衡，最终选择的混合填料质量为0.15 g.2.2.4 洗脱溶剂的优化合适的洗脱溶剂才能将分析物洗脱下来，洗脱溶剂选择含0.5% NH3·H2O的乙腈水溶液，分别用1 mL 60%、70%、75%、80%、85%、90%、100%的乙腈水溶液进行洗脱，结果如图5所示. 由图5可见，PFSAs受洗脱剂的影响很小，而长碳链的PFODA受洗脱剂的影响较大，为保证回收率，洗脱溶剂选择80%的乙腈水溶液（含0.5%的NH3·H2O）.2.2.5 洗脱剂体积的优化为减少洗脱剂的损失，对洗脱剂的体积进行优化. 分别考察了0.2、0.5、1.0、1.2、1.5、1.8、2.0 mL 的洗脱剂体积对萃取效率的影响，结果如图6所示.由图6可见，洗脱剂体积在0.2~1.2 mL范围时，PFAAs萃取效率随体积的增加而逐渐升高，而体积大于1.2 mL时，萃取效率达到平衡. 最终洗脱剂体积选择1.5 mL.2.3 自填柱与WAX商品柱的对比牛奶中PFAAs的检测通常采用SPE的方式，而WAX柱是处理牛奶、母乳等蛋白质含量较高的样品时最常用的固相萃取小柱. 经过上述的条件优化，得到最佳萃取条件，首先对比两者的萃取效果，结果如图7（a）所示，除短链PFSAs外，PFCAs 和长链PFSAs经过自填柱的固相萃取较WAX柱均有提升. 通过紫外光谱分析两种小柱洗脱液中质量浓度/(ng/mL)质量浓度/(ng/mL)质量浓度/(ng/mL)质量浓度/(ng/mL)填料比例填料比例填料比例填料比例图3 填料比例对萃取效率的影响（a）短链PFCAs（PFPeA，PFOA，PFHxA，PFNA，PFHpA，PFDA），（b）长链PFCAs（PFUdA，PFTeDA，PFDoA，PFHxDA，PFTrDA，PFODA），（c）短链PFSAs（PFBS，PFPeS），（d）长链PFSAs（PFHxS，PFNS，PFHpS，PFDoS）Fig. 3 Effect of packing ratio on extraction efficiency45短链 PFCAs长链 PFCAs短链 PFSAs长链 PFSAs36271890.050.100.150.200.250.30质量浓度/(ng/mL)填料质量/g图4 填料质量对萃取效率的影响Fig. 4 Effect of packing quality on extraction efficiency第 1 期李城华，等：牛奶中全氟烷基酸的简便萃取与定量研究57蛋白质的含量，结果如图7（b）所示. 由图7（b）可见，蛋白质的特征吸收波长在280 nm处，自填柱的吸收峰显著降低. 另外，通过maldi分析洗脱液[以芥子酸（SA）为基质，4.0 µL混合溶液在不锈钢靶上干燥，用于MALDI-TOF质谱分析]，结果如图7（c）（d）所示. 由图7（c）（d）可见，WAX柱洗脱后，洗脱液中基质、蛋白质含量较高（m/z>2 000），而自填柱的洗脱液中基质含量低很多（m/z>2 000）. 此外，对比相对昂贵的商品小柱，自填小柱的成本非常低，能够节省试验成本.2.4 方法学验证在上述优化条件下，通过LC-MS/MS分析了PFCAs和PFSAs的一系列混合标准溶液，并通过峰面积与浓度的关系绘制了相应的标准曲线. 如表2所列，每种PFCAs和PFSAs在相应线性范围内实现了良好的线性关系，相关系数（R2）在0.999 1~ 0.999 9之间. 对质量浓度为0.5 ng/mL的PFAAs标准溶液进行5次重复分析，得出日内重现性在1.04%~4.21%之间，日间重现性在1.13%~4.26%之间. 检出限（LOD，S/N=3）范围为0.01~0.20 ng/mL，定量限（LOQ，S/N=10）范围为0.03~0.67 ng/mL.2.5 实际样品检测在优化的固相萃取条件下，将所建立的分析方法用于13种市面上常见的牛奶中PFAAs含量的检测，同一样品重复检测3次，结果如表3所列. 对每种样品都进行加标回收试验，结果如表4所列，乙腈体积分数/%乙腈体积分数/%乙腈体积分数/%乙腈体积分数/%质量浓度/(ng/mL)质量浓度/(ng/mL)质量浓度/(ng/mL)质量浓度/(ng/mL)图5 洗脱溶剂乙腈的体积分数对萃取效率的影响（a）短链PFCAs（PFPeA，PFOA，PFHxA，PFNA，PFHpA，PFDA），（b）长链PFCAs（PFUdA，PFTeDA，PFDoA，PFHxDA，PFTrDA，PFODA），（c）短链PFSAs（PFBS，PFPeS），（d）长链PFSAs（PFHxS，PFNS，PFHpS，PFDoS）Fig. 5 Effect of volume fractions of eluting solvent acetonitrile on extraction efficiency洗脱体积/mL质量浓度/(ng/mL)图6 洗脱溶剂体积对萃取效率的影响Fig. 6 Effect of volume of eluting solvent on extractionefficiency58分析测试技术与仪器第 29 卷表 2 PFAAs 标准品的标准曲线、线性范围、重现性、检出限、定量限Table 2 Standard curves, linear ranges, reproducibilities, detection limits, quantitative limits of PFAAs standards 分析物标准曲线方程R2线性范围/（ng/mL ）重现性(0.5 ng/mL)LOD/(ng/mL)LOQ/(ng/mL)日内/%日间/%PFPeA y =116.16x +3.530.999 80.1~10 3.12 3.150.050.17PFHxA y =434.18x −205.940.999 90.05~10 2.29 2.340.010.03PFHpA y =421.20x +7.160.999 10.5~50 4.21 3.170.150.50PFOA y =296.42x −127.380.999 30.1~10 3.56 2.130.050.17PFNA y =224.44x +15.860.999 50.1~11 1.04 2.110.050.17PFDA y =250.36x +9.610.999 10.1~12 3.93 2.450.010.03PFUdA y =279.18x −0.290.999 30.1~13 4.12 3.670.050.17PFDoA y =350.31x -29.640.999 30.05~10 1.69 3.620.020.07PFTrDA y =313.78x +6.430.999 70.05~10 1.75 4.150.020.07PFTeDA y =250.42x +8.910.999 90.5~50 2.94 4.260.200.67PFHxDA y =166.40x −60.460.999 80.1~50 1.34 4.210.010.03PFODA y =586.21x −58.740.999 60.05~10 2.87 2.130.010.03PFBS y =1 553.30x −6.860.999 80.1~10 2.62 1.130.050.17PFPeS y =934.53x −9.630.999 90.1~10 3.51 2.190.020.07PFHxS y =682.35x −17.010.999 50.05~10 3.42 2.570.010.03PFHpS y =638.18x −26.120.999 30.05~10 3.27 1.340.010.03PFNS y =983.64x −17.100.999 80.05~10 1.45 1.310.010.03PFDS y =1 098.70x −0.960.999 90.05~10 2.14 4.210.050.17PFDoSy =790.44x −3.300.999 10.05~52.992.920.010.03波长/nm4 0008 00012 00016 00020 000WAX 柱m /z4 0008 00012 00016 00020 000m /z(c)(d)5×1034×1033×1032×1031×103I n t e n s5×1034×1033×1032×1031×103I n t e n s自填柱萃取效果对比质量浓度/(n g /m L )吸光度图7 （a ）WAX 柱与自填柱的萃取效果对比，（b ）WAX 柱与自填柱洗脱液的紫外分析，（c ）WAX 柱洗脱液的maldi 分析，（d ）自填柱洗脱液的maldi 分析Fig. 7 (a) Comparison of extraction effect between WAX column and self-filled column, (b) UV analysis of eluate of WAX column and self-filled column, (c) maldi analysis of eluate of WAX column, (d) maldi analysis of eluate of self-filled column第 1 期李城华，等：牛奶中全氟烷基酸的简便萃取与定量研究59表 3 市售牛奶样品中PFAAs的含量测定Table 3 Determination of PFAAs content in milk samples on market/(ng/mL)样品PFAAs质量浓度PFPeA PFHxA PFHpA PFOA PFDA PFHpS PFDoA∑牛奶10.91±0.05 2.04±0.020.31±0.028.22±0.050.41±0.020.15±0.00N.D.12.00±0.11牛奶2 1.81±0.07N.D0.37±0.027.24±0.110.62±0.04N.D.0.66±0.0610.70±0.18牛奶3 1.45±0.09N.D.0.30±0.01 4.18±0.05N.D.N.D.N.D. 5.93±0.15牛奶40.62±0.05N.D.0.36±0.03 4.55±0.06N.D.N.D.N.D. 5.53±0.09牛奶50.78±0.06 2.22±0.020.21±0.03 5.38±0.03N.D.N.D.N.D.8.59±0.03牛奶6 1.18±0.070.70±0.120.22±0.01 2.45±0.18N.D.N.D.N.D. 4.55±0.32牛奶7 1.42±0.09 1.04±0.050.35±0.03 2.54±0.11N.D.N.D.N.D. 5.35±0.26牛奶8 1.43±0.210.83±0.080.25±0.03 2.53±0.10N.D.N.D.N.D. 5.04±0.22牛奶9 1.56±0.130.62±0.040.25±0.02N.D.N.D.N.D.N.D. 2.43±0.16牛奶10 2.11±0.180.66±0.050.47±0.03 2.92±0.18N.D.N.D.N.D. 6.16±0.18牛奶11 2.57±0.100.49±0.030.46±0.05 2.43±0.11N.D.N.D.N.D. 5.95±0.05牛奶120.74±0.150.42±0.020.36±0.03 2.45±0.08N.D.N.D.N.D. 3.97±0.13牛奶130.88±0.09N.D.0.21±0.02 2.10±0.11N.D.N.D.N.D. 3.19±0.18表 4 13种牛奶的加标回收率Table 4 Spiked recovery of 13 milks/%样品PFPeA PFHxA PFHpA PFBS PFOA PFPeS PFNA PFHxS PFDA牛奶1966911587661058710388牛奶267118110931161089310576牛奶37611376687178727772牛奶47911070769575827973牛奶5827280697088767466牛奶61171191011006793729281牛奶788981021008791758885牛奶81078991859680728377牛奶994102999212076679079牛奶10101113100100100969697116牛奶116812210610394997990119牛奶12781171059211479889295牛奶13100118125104106927991121样品PFHpS PFUdA PFDoA PFNS PFTrDA PFTeDA PFDoS PFHxDA PFODA 牛奶1937210210295100101118121牛奶288818696908895112115牛奶373957477848379108105牛奶46885707176767011485牛奶5676884757575718988牛奶6103104779810610099117107牛奶710611886106102106101119101牛奶88699739092978410981牛奶9971127793101999210769牛奶1011411997101103101110116101牛奶111031231181079689989692牛奶1210710679102101999512067牛奶131111211091111041071151099360分析测试技术与仪器第 29 卷加标回收率处于66%~125%的范围. 13个牛奶样本中均显示存在PFAAs ，检出了PFPeA 、PFHxA 、PFHpA 、PFOA 、PFDA 、PFHpS 、PFDoA 这7种PFAAs ，仅有一种PFSA ，其中PFPeA 、PFHpA 的检出频率是100%. PFOA 的检出值（8.22 ng/mL ）最高，检出的∑PFOA 值（47.05 ng/mL ）占∑PFAAs （79.70ng/mL ）的59.03%. 牛奶中短链PFAAs 检出频率较高，长链仅PFOA 的检出频率较高，而短链PFAAs 具有一定的水溶性，在环境介质（而不是材料）中的检出概率比较大. 因此，草料和水源可能是牛奶中PFAAs 的主要来源.3 结论本文建立了一种基于SPE 的LC-MS 检测13种市售牛奶中PFAAs 含量的方法. 该方法采用IRA900阴离子交换树脂和SiO 2作为自制SPE 填料，能够去除大部分的蛋白质和其他基质，得到满意回收率. 本方法重复性好、灵敏度高、回收率良好、操作简单且成本低，能够为牛奶中PFAAs 的测定提供技术支持.参考文献：姚春毅, 李东东, 唐录华, 等. 微波等离子体发射光谱法测定乳及乳制品中的11种元素[J ]. 分析科学学报，2021，37（3）：408-412. [YAO Chunyi, LI Dong-dong, TANG Luhua, et al. Determination of eleven elements in milk and dairy products by microwave plasma optical emission spectrometry [J ]. Journal of Analytical Science ，2021，37 （3）：408-412.]［ 1 ］Pereira P C. Milk nutritional composition and its rolein human health [J ]. Nutrition ，2014，30 （6）：619-627.［ 2 ］张海燕, 张敏. 高效液相色谱-质谱联用技术在PFOS类化合物检测中的应用[J ]. 分析测试技术与仪器，2010，16（1）：1-5. 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UMI-77_LCMS_20266_MedChemExpress
=====================================================================Acq. Operator : Su Xiao Ying(LCMS-02) Seq. Line : 40Acq. Instrument : HY-LCMS-02 Location : P1-F-02Injection Date : 5/3/2016 1:42:02 PM Inj : 1Inj Volume : 3.000 µlAcq. Method : D:\AGLIENT 1260\DATA\20160503\20160503 2016-05-03 08-45-37\100-1000MS+3MIN- 1.5_(0.02%FA).MLast changed : 5/3/2016 8:45:37 AM by Su Xiao Ying(LCMS-02)Analysis Method : D:\AGLIENT 1260\DATA\20160503\20160503 2016-05-03 08-45-37\100-1000MS+3MIN- 1.5_(0.02%FA).M (Sequence Method)Last changed : 5/4/2016 2:36:54 PM by Su Xiao Ying(LCMS-02) (modified after loading)M ethod Info : HY-365_5HO1RS,M,A-RP-108，210nm,23minCatalog No : HY-18628 Batch#20266 A-RP-134Additional Info : Peak(s) manually integratedmin0.511.522.53mAU -200020040060080010001200 DAD1 B, Sig=214,4 Ref=off (D:\AGLIENT 1260\DATA\20160503\20160503 2016-05-03 08-45-37\BIZ2016-503-WJ1.D)2.0312.209===================================================================== Area Percent Report =====================================================================Sorted By : Signal Multiplier : 1.0000Dilution : 1.0000Do not use Multiplier & Dilution Factor with ISTDsSignal 1: DAD1 B, Sig=214,4 Ref=offPeak RetTime Type Width Area Height Area # [min] [min] [mAU*s] [mAU] %----|-------|----|-------|----------|----------|--------| 1 2.031 MM 0.0516 4549.61426 1470.81189 98.0415 2 2.209 MM 0.0448 90.88354 33.82253 1.9585Totals : 4640.49780 1504.63441===================================================================== *** End of Report ***=====================================================================Acq. Operator : Su Xiao Ying(LCMS-02) Seq. Line : 40Acq. Instrument : HY-LCMS-02 Location : P1-F-02Injection Date : 5/3/2016 1:42:02 PM Inj : 1Inj Volume : 3.000 µlMethod : D:\AGLIENT 1260\DATA\20160503\20160503 2016-05-03 08-45-37\100-1000MS+3MIN- 1.5_(0.02%FA).M (Sequence Method)Last changed : 5/3/2016 8:45:37 AM by Su Xiao Ying(LCMS-02) M ethod Info : HY-365_5HO1RS,M,A-RP-108，210nm,23minCatalog No : HY-18628 Batch#20266 A-RP-134Additional Info : Peak(s) manually integratedmin0.511.522.5320000400006000080000100000 MSD1 TIC, MS File (D:\AGLIENT 1260\DATA\20160503\20160503 2016-05-03 08-45-37\BIZ2016-503-WJ1.D) ES-API, Pos, Scan2.041MS Signal: MSD1 TIC, MS File, ES-API, Pos, Scan, Frag: 50 Spectra averaged over upper half of peaks. Noise Cutoff: 1000 counts.Reportable Ion Abundance: > 10%.Retention Mol. Weight Time (MS) MS Area or Ion2.041 476935 507.95 I 505.95 I 493.00 I 492.00 I 491.00 I 490.00 I 487.00 I 485.05 I 250.10 I 249.10 I 248.10 I 105.15 I 102.20 Im/z20040060080020406080100*MSD1 SPC, time=2.017:2.072 of D:\AGLIENT 1260\DATA\20160503\20160503 2016-05-03 08-45-37\BIZ2016-503-WJ1.D ES-API, Max: 11840468.0 506.9 958.9251.1318.4228.2 274.3102.2485.0 488.0 508.0490.0248.1249.1*** End of Report ***。
胶束电动毛细管色谱安培检测中药马齿苋中多巴胺和去甲肾上腺素
!"#"$%&’(#&)’ )* !)+(%&’" (’, -)$"+&’"+.$&’" &’ !"#$%&’(’ "&)#’()’ /0 12 3&4"55($ 65"4#$)7&’"#&4 8(+&55($2 8.$)%(#)9$(+.2 :&#. ;%+"$)%"#$&4 !"#"4#&)’
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成纤维细胞活化蛋白抑制剂在肿瘤诊疗中的研究进展
成纤维细胞活化蛋白抑制剂在肿瘤诊疗中的研究进展作者：叶雨萌，周学素，田启威，薛峰峰，杨仕平来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：成纤维细胞活化蛋白（FAP）在90%以上的上皮性癌间质中高表达，可以作为肿瘤成像和治疗的靶点.而一些已开发的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI），由于对肿瘤的高亲和力和高肿瘤积聚，对肿瘤的诊断和治疗具有重大意义.文章综述了近年来FAPI在肿瘤诊疗方面的研究进展，重点阐述了新型FAPI在核医学上的诊疗应用，并且从构效关系上讨论了FAPI的靶向弹头结构，增强FAPI选择性及延长肿瘤保留时间的策略，进一步推动了FAPI向临床诊疗试剂转化.关键词：成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）; 核医学影像; 放射性治疗; 构效关系中图分类号： R 817.9 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0436-07Progress in fibroblast activation protein inhibitors for cancer diagnosis and treatmentYE Yumeng1， ZHOU Xuesu1， TIAN Qiwei1，2， XUE Fengfeng2， YANG Shiping1*（1. College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China; 2. Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging， Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201318， China）Abstract： Fibroblast activation protein（FAP） is highly expressed in more than 90% of epithelial carcinoma stroma and can be used as a target for tumor imaging and therapy. Some developed FAP inhibitors（FAPI） are of great significance in the diagnosis and treatment of tumors due to their high affinity for tumors and high tumor accumulation. Herein，the research progress of FAPI in tumor diagnosis and treatment in recent years was reviewed，with an emphasis on the clinical application of novel FAPI in nuclear medicine. In addition，FAPI targeting warhead structure and the strategies of enhancing FAPI selectivity and prolonging tumor retention time were discussed from the perspective of structure-activity relationship，which further promoted the transformation of FAPI into clinical diagnosis and treatment reagents.Key words： fibroblast activating protein inhibitors（FAPI）; nuclear medical imaging; radiation therapy; structure-activity relationship0 引言癌相关成纤维细胞（CAFs）是一种异质性的成纤维细胞样细胞群，在肿瘤生长、迁移、转移、重构细胞外基质、治疗抵抗和免疫抑制中发挥关键作用，同时也是肿瘤微环境结构中最丰富的一类细胞[1-2].与癌细胞相比，CAFs的基因更稳定，更不易发生治疗耐药性[3-4]，是癌症诊断和治疗的理想靶细胞.成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种II型膜结合的丝氨酸蛋白酶[5]，在CAFs中过表达，而在健康成人组织中很少表达[6].有数据统计，FAP在90%以上的上皮性癌的间质中过表达[4].而且，在直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤中，FAP的高表达与肿瘤局部浸润增加、淋巴结转移风险增加和患者生存期下降有关[7].从FAP与肿瘤组织的相关性、调节肿瘤行为的有效性可见，FAP是一个肿瘤靶向诊疗的理想靶点.因此，根据FAP在CAFs中的高表达及自身的蛋白酶特性，研究者们已经开发了一系列成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）.FAPI能够选择性地富集在肿瘤组织中，是一种有效的肿瘤靶向试剂，并且结合各种放射性同位素，展现出应用于癌症诊疗的巨大潜能.本文作者总结了近几年FAPI在肿瘤诊疗中的研究进展，重点介绍了新型FAPI在核医学领域肿瘤成像和治疗的应用，并从构效关系上讨论了增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.1 FAPI的类型如图1所示，根据FAPI靶向弹头的伪肽结构，FAPI主要可分为下面几种类型：硼酸吡咯类、氯甲基酮类[8]和氰吡咯类.FAPI靶向弹头起抑制作用的机理是：FAPI中可分裂的肽键被不可分裂的亲电基团取代，引起FAP催化三联体中的丝氨酸羟基进行亲核攻击[9].硼酸吡咯类抑制剂由于对与FAP相关的多种脯氨酸肽酶有亲和力，对FAP的特异性受到了限制，并且还存在化学稳定性较低的缺点[10-11].而氰吡咯类抑制剂因为具有低纳摩尔FAP亲和性和高选择性等优异性质，已成为FAPI的主流构型.2014年，一种最有效的FAPI（简称：UAMC 1110）被开发出来，如图1（d）所示，它是一种典型的氰吡咯类抑制剂.目前，氰吡咯类抑制剂中具有代表性的是FAPI-02和FAPI-04，它们在临床实验中展现出高靶向性及高应用价值.另外，已有临床研究证明，相较于传统示踪剂氟代脱氧葡萄糖（FDG），FAPI-04在对各类肿瘤患者原發及转移灶的诊断上效果更优，尤其在肝转移瘤、腹膜癌、脑肿瘤的诊断上[12].FAPI-02和FAPI-04结构相似，两者的唯一区别在于FAPI-04的氰吡咯基团经二氟修饰，这增强了FAPI-04的疏水性，提高了抑制效力、配体效率和成纤维细胞活化蛋白与脯氨酰寡肽酶的比值（FAP/PREP）水平，提高了对FAP的选择性[13].2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各種癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 構建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各种癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性與延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设计了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫生组织（WHO）认定的分级为II级和III/IV级的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤的无创区分.虽然当前68Ga标记的FAPI在成像中得到了广泛关注，但由于68Ga的半衰期较短（半衰期（t1/2）为68 min），一次只能合成少量的放射性药物，并且不利于长距离的输送，这限制了68Ga-FAPI在实际医疗的应用.然而，放射性核素18F可以大量生产，并且它的发射器普遍可用，可以满足大量患者的需求.WANG等[19]开发了一种18F标记的铝与1，4，7-三氮杂环壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探针，可以在人工操作下制备，实现高放射性的批量生产.另外，如图4所示，HU等[20]通过临床研究证明一种18F标记的新型成纤维细胞活化蛋白抑制剂[18F]FAPI-42在各种癌症患者中表现出较高的病变检出率，可以成为68Ga-FAPI-04的替代品.在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和广泛使用的特点，99 mTc标记的FAPI在实际患者的影像诊断中具有较大的应用潜能.LINDNER等[21]对一系列FAPI进行了99 mTc标记和临床研究，发现FAPI-34是一个优良的SPECT显像剂，可以通过快速肿瘤摄取和身体其他部位的快速清除获得高的对比度.TRUJILLO-BENITEZ等[22]还首次用99 mTc标记了硼酸吡咯类FAPI，结果显示：该示踪剂在人血清中的放射稳定性高，对FAP具有特异性识别，实现在肿瘤的高摄取和在肾脏中的快速清除.3.2 FAPI在肿瘤治疗中的应用目前，基于FAPI特异性靶向肿瘤的作用，许多对癌症具有靶向治疗效果的药物被开发出来.FAPI在肿瘤治疗上的应用大致可分为两类：一类是在FAPI上进行放射性核素标记用于放疗;另一类是通过化学合成在FAPI上偶联化疗药物进行化疗.在放疗上，WATABE等[23]使用半衰期较长的64Cu（t1/2为12.7 h）和225Ac（t1/2为10 d）标记FAPI，研究α-疗法治疗肿瘤的效果，结果表明：放射性铜和锕标记的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治疗高表达FAP的胰腺癌.另一方面，如图5所示，为了研究短半衰期高能量同位素，如铼（188Re）、砹（21At）和铋（213Bi）等用于肿瘤放射治疗的效果，MA等[24]用与21At 化学性质相近的131I标记了FAPI-04，为后续21At放疗试剂的开发铺平道路.治疗结果表明：该种放射药物在胶质瘤近距离放疗中具有巨大的潜力.2 增强FAPI选择性与延长保留时间的策略许多已设计出来的FAPI对底物并非最佳特异性，易从体循环中被快速清除，在肿瘤中停留时间短，这限制了FAPI靶向诊断的精准性，而且不利于其在生物体内的长期跟踪.同时，较长的药物循环时间和肿瘤滞留时间是FAPI应用于放射性治疗的先决条件，所以这还阻碍了FAPI在肿瘤放疗上的应用.因此，增强FAPI对肿瘤的选择性与延长在肿瘤的保留时间就显得尤为重要.在此，总结了近年来几种常用的增强FAPI选择性与延长保留时间的策略.2.1 构建二聚体衍生物构建二聚体衍生物实质是在一个分子上同时连接2个相同的靶向药效基团，在相同的纳摩尔数上增加了药效团的数量，提高了FAPI的选择性，并且该策略易于在合成中实现，是一种增强FAPI肿瘤积聚和延长保留时间的有效策略.如EUY等[15]合成了2种方酰胺（SA）偶联的同型二聚体FAP抑制剂DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，与传统的单体衍生物抑制剂相比，明显改善了肿瘤积聚和保留时间.2.2 连接强效配位基团与构建二聚体衍生物相似，在抑制剂结构上连接强配位基团也能增加药效基团的数量，从而提高FAPI的选择性.如图2所示，RUAN等[16]在抑制剂上连接强配位基团异氰酸，合成并用放射性锝标记了该含异氰化物的FAP抑制剂[99mTc][Tc-（CN-PEG4-FAPI）6]+.该络合物具有6个配位位点，在单个分子上携带了更多的药效基团，具有更高的肿瘤摄取及更好的肿瘤靶向性，是一种很有前景的肿瘤显像剂.2.3 合理选择连接基团设计合成一个有效的FAPI，不仅需要考虑分子靶向识别位点的数量，还需要考虑靶向位点作用的空间位阻.在螯合剂和药效基团之间选择更柔性的连接基团可以使药物更好地渗透到结合位点，增强FAPI的选择性.如SLANIA等[11]合成了2种新型FAPI：QCP01和[111In]QCP02，采用了灵活的线性酰胺烷基链替代原本支架结构上半刚性的哌嗪基团，结合时更好地渗透到结合位点，显示出肿瘤的高摄取率.2.4 增加体内保留基团在FAPI上增加体内保留基团，增强与生物组织的结合能力，从而获得较长的药物循环时间和延长FAPI的保留时间.如图3所示，LIN等[17]设計了以环螯合物四西坦（DOTA）为68Ga标记位点的FAP特异性体内正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了与内源性白蛋白结合的基团4-对氯苯丁酸，以此延长药物的循环时间，增加在肿瘤病变的滞留时间，改善整体药代动力.并且这种与白蛋白的结合能力，使得PAPI能够通过内在血管或内部流体压力被稳定扩散并运输到肿瘤内.3 新型FAPI在肿瘤诊疗中的应用3.1 FAPI在肿瘤诊断中的应用在肿瘤诊断上，FAPI通过螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，进行核医学成像.目前基于FAPI的核医学成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，FAPI 除了在诊断原发及转移灶肿瘤上有优良的效果，在癌症的分级上也具有优势，如ROHRICH等[18]用68Ga标记的FAPI-02和FAPI-04对18例胶质瘤患者进行PET成像诊断，实现了世界卫。
靶向代谢组学检测物汇总表
靶向代谢组学检测物汇总表上海鹿明生物科技有限公司靶向代谢组学检测物汇总表10大类 145种代谢物鹿明生物· 代谢部2018-9目录靶向代谢组学检测物汇总表 (2)1.胆汁酸（15种）-LCMS (2)2.胆固醇类物质-LCMS（12种） (2)3.神经递质类物质-LCMS（27种） (3)4.常见氨基酸-GCMS（20种） (4)5.羧酸类物质-LCMS（7种） (4)6.植物次级代谢物-LCMS（27种） (5)7.短链脂肪酸-GCMS（7种） (6)8.嘌呤代谢相关物质-LCMS（GCMS）（14种） (6)9.木质素代谢途径化合物-LCMS（9种） (7)10.糖类-GCMS（单糖或二糖,6种） (7)靶向代谢组学检测物汇总表1.胆汁酸（15种）-LCMS中文名英文名CAS号分子式分子量胆酸Cholic acid 81-25-4 C24H40O5408.6 鹅去氧胆酸Chenodeoxycholic acid 474-25-9 C24H40O4392.6 去氧胆酸Deoxycholic acid 83-44-3C24H40O4392.6 石胆酸Lithocholic acid 434-13-9 C24H40O3376.6 熊脱氧胆酸Ursodeoxycholic acid 128-13-2 C24H40O4392.6 甘氨胆酸Glycocholic acid 475-31-0 C26H43NO6465.6 甘氨鹅脱氧胆酸Glycochenodeoxycholic acid 640-79-9 C26H43NO5449.6 甘氨脱氧胆酸Glycodeoxycholic acid 360-65-6 C26H43NO5449.6 甘氨石胆酸Glycocholic acid 475-31-0 C26H43NO6465.6 甘氨熊脱氧胆酸Glycoursodeoxycholic acid 64480-66-6 C26H43NO5449.6 牛磺胆酸 Taurocholic acid 81-24-3 C26H45NO7S 515.7 牛磺鹅脱氧胆酸T aurochenodeoxycholic acid 516-35-8 C26H45NO6S 499.7 牛磺脱氧胆酸Tauroursodeoxycholic acid 14605-22-2 C26H45NO6S 499.7 牛磺石胆酸Taurolithocholic acid 516-90-5 C26H45NO5S 483.7 牛磺熊脱氧胆酸Tauroursodeoxycholic acid 14605-22-2 C26H45NO6S 499.72.胆固醇类物质-LCMS（12种）英文名CAS号分子式分子量Cholesterol 57-88-5 C27H46O 386.7 25-hydroxycholesterol-3-sulfate 884905-07-1 C27H46O5S 482.7 22R-Hydroxycholesterol 17711-16-9 C27H46O2402.725-hydroxycholesterol 2140-46-7 C27H46O2402.727-hydroxycholesterol 20380-11-4 C27H46O2402.724-Hydroxycholesterol 474-73-7 C27H46O2402.724,25-Epoxy-cholesterol 77058-74-3 C27H44O2400.67beta-hydroxycholesterol 566-27-8 C27H46O2402.74beta-hydroxycholesterol 17320-10-4 C27H46O2402.7 7-ketocholesterol 566-28-9 C27H44O2400.6 7alpha-hydroxycholesterol 566-26-7 C27H46O2402.7 cholesterol 3-sulfate 2864-50-8 C27H48NaO4S 491.73.神经递质类物质-LCMS（27种）中文名英文名CAS号分子式分子量3,4-二羟基苯基乙酸3,4-dihydroxyphenylacetic acid 102-32-9 C8H8O4168.1 3-羟基邻氨基苯甲酸3-hydroxyanthranilic acid 548-93-6 C7H7NO3153.1 5-羟色胺5-hydroxytryptamine 50-67-9 C10H12N2O 176.2 5-羟基吲哚乙酸5-hydroxyindoleacetic acid 54-16-0 C10H9NO3191.2 5-羟色氨酸5-hydroxytryptophan 56-69-9 C11H12N2O3220.2 α-酮戊二酸Alpha-ketoglutaric acid 328-50-7 C5H6O5146.1多巴胺Dopamine 51-61-6 C8H11NO2153.2 γ-氨基丁酸Gamma-aminobutyric acid 56-12-2 C4H9NO2103.1谷氨酸Glutamic acid 56-86-0 C5H9NO4147.1 谷氨酰胺Glutamine 61348-28-5 C10H18N2O5246.3 谷胱甘肽Glutathione 70-18-8 C10H17N3O6S 307.3犬尿酸Kynurenic acid 492-27-3 C10H7NO3189.2 犬尿氨酸Kynurenine 343-65-7 C10H12N2O3208.2 左旋多巴Levodopa 59-92-7 C9H11NO4197.2 L-苯丙氨酸L-phenylalanine 673-31-4 C10H13NO2179.2 L-酪氨酸L-tyrosine 70642-86-3 C14H19NO5281.3 N-乙酰5-羟色胺N-acetyl serotonin 1210-83-9 C12H14N2O2218.3 鸟氨酸Ornithine 70-26-8 C5H12N2O2132.2 苯乙胺Phenylethylamine 64-04-0 C8H11N 121.2琥珀酸Succinic acid 110-15-6 C4H6O4118.1色胺Tryptamine 61-54-1 C10H12N2160.2色氨酸Tryptophan 5241-64-5 C16H20N2O4304.3色醇Tryptophol 526-55-6 C10H11NO 161.2酪胺Tyramine 51-67-2 C8H11NO 137.2 香草扁桃酸Vanillylmandelic acid 55-10-7 C9H10O5198.2 去甲肾上腺素Norepinephrine 51-41-2 C8H11NO3169.2 吲哚-3-甲醛Indole-3-carboxaldehyde 487-89-8 C9H7NO 145.24.常见氨基酸-GCMS（20种）中文名英文名CAS号缩写分子式分子量酪氨酸Tyrosine 70642-86-3 Tyr C14H19NO5281.3 缬氨酸Valine 7004-03-7 Val C5H11NO2117.1 苯丙氨酸Phenprobamate 673-31-4 Phe C10H13NO2179.2 丝氨酸Serine 302-84-1 Ser C3H7NO3105.1 谷氨酰胺Glutamine 61348-28-5 Gln C10H18N2O5246.3 亮氨酸Leucine 3588-60-1 Leu C14H19NO4265.3 天冬酰胺Asparagine 70-47-3 Asn C4H8N2O3132.1 组氨酸Histidine 71-00-1 His C6H9N3O2155.2 脯氨酸Dl-proline 609-36-9 Pro C5H9NO2115.1 半胱氨酸Cysteine 52-90-4 Gys C3H7NO2S 121.2 异亮氨酸Isoleucine 7004-09-3 Ile C6H13NO2131.2 谷氨酸Glutamic acid 56-86-0 Glu C5H9NO4147.1 苏氨酸Threonine 72-19-5 Thr C4H9NO3119.1 天冬氨酸Aspartic acid 6899-03-2 Asp C4H7NO4133.1 色氨酸Tryptophan 5241-64-5 Try C16H20N2O4304.3 赖氨酸Lysine 56-87-1 Lys C6H14N2O2146.2 甘氨酸Glycine 56-40-6 Gly C2H5NO275.1 甲硫氨酸Methionine 59-51-8 Met C5H11NO2S 149.2 丙氨酸Alanine 338-69-2 Ala C3H7NO289.1 精氨酸Arginine 74-79-3 Arg C6H14N4O2174.25.羧酸类物质-LCMS（7种）中文名英文名CAS号缩写分子式分子量草酸Oxalic acid 144-62-7 OA C2H2O490.0 丙酮酸Pyruvic acid 127-17-3 PA C3H4O388.1 棕榈酸Palmitic acid 57-10-3 Pal C16H32O2256.4 油酸Oleic acid 112-80-1 Ole C18H34O2282.5 亚油酸Linoleic acid 60-33-3 Lin C18H32O2280.5 愈伤酸Traumatic Acid 6402-36-4 Tra C12H20O4228.3 亚麻酸Linolenic acid 463-40-1 Lino C18H30O2278.46.植物次级代谢物-LCMS（27种）类别中文名英文名CAS号分子式分子量植物激素Phytohormones茉莉酸(+/-)-Jasmonic acid 3572-66-5 C12H18O3210.3 水杨酸Salicylic acid 69-72-7 C7H6O3138.1 生长素Indoleacetic acid 87-51-4 C10H9NO2175.2 脱落酸Abscisic acid 14375-45-2 C15H20O4264.3 反式玉米素Trans-Zeatin 1637-39-4 C10H13N5O219.24 N-(3-吲哚乙酰基)-L-丙氨酸N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine 57105-39-2C13H14N2O3246.266 1-氨基环丙烷-1-羧酸1-AminocyclopropanecarboxylicAcid22059-21-8 C4H7NO2101.105生物碱Alkaloids加兰他敏Galanthamine 357-70-0 C17H21NO3287.4 石蒜胺Lycoramine 21133-52-8 C17H23NO3289.4 石蒜碱Lycorine 476-28-8 C16H17NO4287.3 降孤挺花啶Norbelladine C15H17NO3259.3 4'-o-methylnorbelladine 4579-60-6 C16H19NO3273.3类黄酮Flavonoids 大豆黄素Daidzein 486-66-8 C15H10O4254.2 白杨素Chrysin 480-40-0 C15H10O4254.2 异甘草素Isoliquiritigenin 961-29-5 C15H12O4256.3 乔松素Pinocembrin 480-39-7 C15H12O4256.3 芒丙花素Formononetin 485-72-3 C16H12O4268.3 芹菜素Apigenin 520-36-5 C15H10O5270.2 高良姜素Galangin 548-83-4 C15H10O5270.2 染料木素Genistein 446-72-0 C15H10O5270.2 木犀草素Luteolin 491-70-3 C15H10O6286.2 表儿茶素(-)-Epicatechin 490-46-0 C15H14O6290.3 儿茶素(+)-Catechin 154-23-4 C15H14O6290.3 桑色素Morin 480-16-0 C15H10O7302.2 异鼠李素Isorhamnetin 480-19-3 C16H12O7316.3 牡荆素Vitexin 3681-93-4 C21H20O10432.4 芦丁Rutin 153-18-4 C27H30O16610.57.短链脂肪酸-GCMS（7种）中文名英文名CAS号分子式分子量乙酸Acetic Acid97-67-6 C2H4O260.05丙酸Propionic acid69-93-2 C3H6O274丁酸Butyric Acid68-94-0 C4H8O288.11戊酸Pentanoic acid70-18-8 C5H10O2102.13己酸Hexanoic Acid58-63-9 C6H12O2116.16异丁酸Isobutyric acid58-96-8 C4H8O288.11异戊酸Isovaleric acid3868-31-3 C5H10O2102.138.嘌呤代谢相关物质-LCMS（GCMS）（14种）中文名英文名CAS号分子式分子量L-苹果酸L-Malic acid 97-67-6 C4H6O5134.1 尿酸Uric acid 69-93-2 C5H4N4O3168.1 次黄嘌呤Hypoxanthine 68-94-0 C5H4N4O 136.1 谷胱甘肽Glutathione 70-18-8 C10H17N3O6S 307.3 肌苷Inosine 58-63-9 C10H12N4O5268.2 尿苷Uridine 58-96-8 C9H12N2O6244.2 8-羟基鸟苷8-Hydroxyguanosine 3868-31-3 C10H13N5O6299.2 8-羟基-2'-脱氧鸟苷8-Hydroxy-2′-deoxyguanosine 88847-89-6 C10H13N5O5283.2 黄嘌呤Xanthine 69-89-6 C5H4N4O2152.1 胞嘧啶Cytosine 71-30-7 C4H5N3O 111.1 吲哚-3-乳酸Indole-3-lactic acid 1821-52-9 C11H11NO3205.2 鞘氨醇D-erythro-Sphingosine 123-78-4 C18H37NO2299.5 腺苷Adenosine 58-61-7 C10H13N5O4267.2 5'-一磷酸腺苷Adenosine 5'-monophosphate 61-19-8 C10H14N5O7P 347.29.木质素代谢途径化合物-LCMS（9种）中文名英文名CAS号分子式分子量肉桂酸Cinnamic acid 140-10-3 C9H8O2148.161 咖啡酸Caffeic acid 331-39-5 C9H8O4180.159 阿魏酸Ferulic acid 1135-24-6 C10H10O4194.186 芥子酸Sinapic acid 7362-37-0 C11H12O5224.212 松柏醇Coniferyl alcohol 438-35-5 C10H12O3180.203 芥子醇Sinapyl alcohol 537-33-7 C11H14O4210.229 松柏醛Coniferyl aldehyde 458-36-6C10H10O3178.187 芥子醛Sinapaldehyde 4206-58-0 C11H12O4208.213 对香豆酸P-coumaric acid 501-98-4 C9H8O3164.1610.糖类-GCMS（单糖或二糖,6种）中文名英文名CAS号分子式分子量葡萄糖glucose50-99-7 C6H12O6180.16果糖fructose57-48-7 C6H12O6180.16半乳糖Galactose10257-28-0 C6H12O6180.16乳糖lactose14641-93-1 C12H22O11342.3麦芽糖maltose69-79-4 C12H22O11342.3海藻糖Trehalose99-20-7 C12H22O11342.3。
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*** End of Report ***。