脑栓通胶囊对脑梗死患者基质金属蛋白酶9及颈动脉粥样硬化斑块的影响

脑栓通胶囊对脑梗死患者基质金属蛋白酶9及颈动脉粥样硬
化斑块的影响
周进;彭蔚;杨勇
【摘要】目的探讨脑栓通胶囊对急性颈内动脉系统脑梗死患者血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)及颈动脉粥样硬化斑块的影响.方法将132例合并颈动脉易损斑块形成的急性脑梗死患者随机分成两组,常规组给予常规治疗(拜阿司匹林0.1 g,1次
/d+立普妥20 mg,1次/d),脑栓通组在常规治疗基础上加用脑栓通口服,3粒/次,3
次/d,连服6个月.治疗前后检测血清MMP-9含量,并行颈动脉彩超测定颈动脉内中膜厚度(intima-media thickness,IMT)、动脉粥样硬化斑块积分(Crouse积分)及
斑块总面积.结果治疗14 d后两组MMP-9与治疗前相比均有下降,脑栓通组下降
更明显,与常规组相比差异有高度统计学意义(P ＜0.01).两组在治疗3个月后IMT、斑块积分及斑块总面积均有改善,组间比较差异无统计学意义(P ＞ 0.05).在治疗6
个月后脑栓通组疗效更显著,组间比较差异有统计学意义(P ＜ 0.05).结论脑栓通能降低急性期脑梗死患者血清炎症因子(MMP-9)的浓度,并随疗程的延长,能改善颈动脉粥样斑块性状,提高斑块稳定性,降低脑梗死再发风险.%Objective To observe the influence of Naoshuantong Capsule on matrix metaIIoproteinase-9 (MMP-9) and carotid atherosclerotic plaques in patients with acute cerebral infarction in internal carotid arterial system. Methods 132 patients with infarction complicating with vulnerable carotid arteries plaques were divided into two groups: Naoshuantong Capsule group and conventional treatment group, and each group had 66 cases. All patients received oral Aspirin (0.1 g, once per day) and Atorvastatin (20 mg, once per day),
while the Naoshuantong Capsule group received oral
NaoshuantongrnCapsule (three times a day, 3 for each time) for extra. Before and after medication, serum MMP-9 levels were measured. Intima-media thickness (IMT), Crouse scores and areas of plaques were measured by color Doppler ultrasound. Results After 14 days medication, the levels of MMP-9 in both two groups were lower than before. It was significantly lower in Naoshuantong Capsule group than in conventional treatment group (P < 0.01). After treatment for 3 months, thinner IMT, lower Crouse scores and smaller areas of plaques were all improved in both two groups, while there were no significant differences between the two groups (P > 0.05). There were more significantly therapeutic effects in conventional treatment group than in conventional treatment group after 6 months medication (P < 0.05). Conclusion Naoshuantong Capsule can reduce MMP-9 level in patients with acute cerebral infarction. With the treatment prolonging, Naoshuantong Capsule can narrow and stabilize carotid atherosclerotic plaques and prevent the recurrence of acute cerebral infarction.
【期刊名称】《中国医药导报》
【年(卷),期】2012(009)031
【总页数】3页(P74-76)
【关键词】脑栓通胶囊;脑梗死;动脉粥样硬化斑块;基质金属蛋白酶9
【作者】周进;彭蔚;杨勇
【作者单位】广州市第一人民医院神经内科,广东广州,510180;广州市第一人民医
院中医科,广东广州,510180;广州市第一人民医院神经内科,广东广州,510180
【正文语种】中文
【中图分类】R742.3
急性脑梗死已成为我国人口死亡及致残的主要病因之一。

脑梗死有很多独立危险因素，尤其与颈动脉粥样硬化狭窄密切相关[1]。

在脑梗死的治疗和二级预防过程中，稳定和缩小斑块是重要手段之一。

近年研究发现，基质金属蛋白酶（MMPs）在
动脉粥样硬化形成及斑块的不稳定性改变中起重要作用。

MMP-9是MMPs中的
重要成员，在脑梗死患者中的表达高于其他MMPs类型[2-3]。

目前脑栓通已被广泛应用于临床缺血性脑血管疾病的预防和治疗中，本研究旨在观察脑栓通对合并颈动脉斑块的脑梗死患者血清MMP-9及颈动脉斑块的影响，并初步探讨其可能的
作用靶点。

现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年9月～2011年8月在我院神经内科住院，定位于颈内动脉系统的动脉粥样硬化性脑梗死患者共132例，发病时间均在24 h内，男68例，女64例，年龄45～80岁，平均（63.4±8.7）岁。

其中合并高血压118例，糖尿病62例，冠心病26例。

全部经颈动脉彩超评估存在颈动脉粥样硬化易损斑块形成。

入选标准：①符合全国第4届脑血管病学术会议修订的诊断标准[4]，全部病例均经头颅CT和（或）头颅MRI检查确诊；②NIHSS评分小于20分。

排除标准：①出血性卒中或既往6个月内有显著出血性疾病；②严重中枢神经系统损害病史；③近2
周有感染史；④行颈动脉支架术或颈动脉内膜剥脱术者；⑤对他汀类药物及脑栓通
成分过敏；⑥有明显肝肾功能异常或严重心脏疾患（心房颤动、心功能衰竭、近期心肌梗死史）；⑦患各种急慢性炎症、肿瘤、结缔组织或免疫系统疾病。

所有入组病例按随机原则分为常规组与脑栓通组，每组66例。

两组患者在年龄、性别、伴发疾病、NIHSS评分及颈动脉狭窄程度等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

本研究经医院伦理委员会通过，所有患者均签署知情同意书。

另选
40名健康体检者为对照组，男25名，女15 名；年龄 42～82 岁，平均
（61.9±9.2）岁，无心脑血管病史，无神经系统症状体征。

1.2 方法
常规组给予常规治疗（拜阿司匹林0.1 g，1次/d+立普妥20 mg，1次/d+脑保
护药物），脑栓通组在常规治疗基础上加用脑栓通口服（0.4 mg/粒，广东华南药业集团有限公司，国药准字 Z20040093），3粒/次，3次/d，连服 6个月。

另如合并高血压、糖尿病者均常规予以降压、降糖药物。

1.3 观察指标
1.3.1 血清MMP-9水平入选患者在治疗前、治疗后5 d及14 d清晨空腹抽取肘静脉血4 mL，对照组采集清晨空腹血1次，肝素钠抗凝，以3000 r/min离心10 min，提取血浆，置-30℃冰箱中保存待查。

MMP-9采用ELISA法测定，试剂盒
由美国R&D Systems公司生产，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3.2 颈动脉超声检查采用Philip IE33彩色多普勒声像诊断仪，超声探头频率为5～10 MHz，受检者取仰卧位，充分暴露颈部，探头纵切、横切面显示颈动脉，
依次显示颈总动脉、颈动脉分叉部、颈内动脉、颈外动脉，观察血管走行、管壁三层回声及斑块情况，均由有经验的超声科医生测定。

颈动脉粥样硬化诊断标准：以颈动脉内中膜厚度（intima-media thickness，IMT）≥1.0 mm（颈动脉分又处≥1.2 mm）作为 IMT增厚标准；IMT局限性增厚＞1.3 mm定义为斑块形成。

根据回声特点，将局部呈低回声、等回声或混合回声的斑块定义为不稳定斑块。

本组
病例均为存在颈动脉粥样硬化不稳定斑块患者。

分别于治疗前及治疗后14 d、3个月、6个月测定：①IMT：取双侧IMT平均值行统计分析。

②动脉粥样硬化斑块积分（Crouse积分）：分别将同侧颈动脉各个孤立斑块的最大厚度相加，得到该侧颈动脉斑块积分，双侧颈动脉斑块积分之和为斑块总积分。

③斑块总面积：双侧颈总动脉、颈动脉分叉处、颈内动脉及颈外动脉各个孤立的动脉粥样斑块面积总和。

1.4 统计学方法
应用SPSS 11.5软件对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，行正态性检验符合正态分布者，两独立样本的比较用t（t'）检验，多个独立样本的比较用单因素方差分析，重复测量的计量资料采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。

以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果
治疗6个月后，全部患者血、尿常规及肝、肾功能均无明显变化。

常规组有1例患者因肌酶高于正常值2倍而退出试验，余患者均顺利通过本次试验。

2.1 三组血清MMP-9含量比较
治疗前两组患者MMP-9明显升高，与对照组比较差异有高度统计学意义（P＜0.01），但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

治疗后第5天两组MMP-9仍持续升高，但脑栓通组升高幅度较常规组低，两者比较差异有高度统计学意义（P＜0.01）。

治疗后14 d两组患者MMP-9与治疗前相比均不同程度下降，脑栓通组降低更明显，组间比较差异有高度统计学意义（P＜0.01）。

见表1。

表1 三组血清MMP-9含量比较（，μg/L）注：与对照组比较，aP＜0.01；与本组治疗前比较，bP＜0.01；与常规组比较，cP＜0.01组别例数 MMP-9常规组治疗前治疗后5 d治疗后14 d脑栓通组治疗前治疗后5 d治疗后14 d对照组65218.23±42.11a 431.41±48.62b 159.32±28.08b 6640223.49±36.52a
382.20±39.41bc 126.74±32.92bc 92.67±35.06
2.2 脑栓通组和常规组治疗前后IMT、Crouse积分及斑块总面积的比较
脑栓通组和常规组患者在治疗3个月后IMT均减少，斑块积分减少，斑块总面积缩小，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示两组患者颈动脉粥样硬化斑块改善。

随着治疗时间的延长，脑栓通组疗效更显著，治疗6个月后两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

见表2。

3 讨论
目前普遍认为，颈动脉粥样斑块破裂、继发性血栓形成导致血栓性颈动脉闭塞和（或）血栓栓塞是缺血性脑血管病的主要机制之一[5-6]。

MMPs家族在人的动脉斑块损伤部位表达。

激活的MMPs降解纤维帽的结构基质组成，削弱纤维帽，成为斑块不稳定的主要因素。

在外在触发条件下，斑块破裂，释放大量组织因子，激活血小板和凝血系统，形成血栓，导致心脑血管疾病[7]。

Loftus等[2]报道缺血性脑血管病发作时间＜1个月患者斑块MMP-9含量、活性、斑块破裂发生率均高于其他组。

Alvarez等[8]报道缺血性脑血管病患者MMP-9含量高于无症状患者，不稳定颈动脉斑块组MMP-9含量高于稳定型颈动脉斑块组。

MMP-9水平增高，导致斑块不稳定，易脱落形成栓子，是脑梗死发生及再发的危险因素之一。

表2 脑栓通组和常规组治疗前后IMT、Crouse积分及斑块总面积的比较（）注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与常规组比较，bP＜0.05组别例数 IMT（mm）Crouse积分（分）斑块总面积（cm2）常规组治疗前治疗后14 d治疗后3个月治疗后6个月脑栓通组治疗前治疗后14 d治疗后3个月治疗后6个月
651.30±0.191.29±0.151.19±0.11a 1.13±0.20a
213.63±19.14211.38±18.25195.82±18.31a 182.76±14.81a
27.47±10.5127.08±12.2524.08±8.91a 21.93±7.43a
661.31±0.231.28±0.181.16±0.13a 1.06±0.17ab
215.42±18.28212.56±17.49194.01±15.42a 177.14±16.20ab
28.16±11.3227.84±10.7223.36±9.41a 19.06±6.37ab
本研究显示，合并颈动脉粥样硬化易损斑块形成的急性脑梗塞患者发病时MMP-9显著升高，治疗后5 d虽仍持续升高，但与单用阿托伐他汀钙治疗的常规组比较，加用脑栓通后能更显著地降低患者血清MMP-9含量，且随治疗时间的延长疗效
更明显。

在颈动脉斑块形态方面，脑栓通和阿托伐他汀钙均可减少颈动脉内中膜厚度，降低颈动脉斑块积分，缩小易损斑块面积，从而提高颈动脉粥样硬化斑块的稳定性，抑制斑块生长与血栓形成，降低脑梗死再发的风险，且联用脑栓通后远期疗效更为突出。

中医学认为，颈动脉斑块属“有形之邪”，多因痰浊内阻、瘀血内停所致。

临床所见合并颈动脉斑块的中风患者多属痰瘀阻络型，其治疗宜予化痰活血通络之剂。

脑栓通胶囊由生蒲黄、赤芍、郁金、天麻、漏芦五种中药组成。

现代药理学研究证明，生蒲黄通过调节脂质代谢、调控NO合成、抗脂质过氧化等途径以实现抗动脉粥
样硬化的作用[9]。

赤芍总苷能降低血黏度，延长凝血酶原时间，降低血纤维蛋白
原浓度，抑制血小板聚集，从而达到抗血栓作用[10]。

另有报道指出，郁金可减轻脂质过氧化反应，提高机体清除自由基能力，减轻NO介导的神经毒性作用，从
而保护缺血性脑组织[11]。

天麻煎剂能对抗大鼠肾上腺素（AD）的缩血管效应，
对大鼠微循环障碍有显著的预防作用，阻止血栓形成[12]。

亦有研究显示，漏芦具有提高细胞免疫、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗衰老等作用[13-15]。

长期临床观察
亦表明，脑栓通胶囊具有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗血栓形成、降低血黏度、增加脑血流量等作用。

笔者观察到，在西医常规治疗基础上加服脑栓通胶囊，能明显降低急性期脑梗死患者血清炎症因子MMP-9的浓度，从而减轻对血管内皮的炎症损害作用，减少动
脉粥样硬化的发生发展，提示该途径可能是该药治疗急性期脑梗死的作用机制之一。

同时加服脑栓通胶囊后能改善颈动脉粥样斑块性状，提高斑块稳定性，其远期疗效随疗程的延长而增加，能降低脑梗死再发风险，为脑栓通应用于缺血性脑血管病的二级预防提供依据。

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