阿德福韦酯和恩替卡韦初始治疗不同病毒载量的HBeAg阴性慢性乙型肝

阿德福韦酯和恩替卡韦初始治疗不同病毒载量的HBeAg阴性慢性乙
型肝炎患者的随机对照研究
目的根據患者基线病毒载量的不同进行分层，比较阿德福韦酯（ADV）和恩替卡韦（ETV）初始治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者2年的疗效。

方法98例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者随机分两组，分别给予ADV和ETV，两组再根据基线病毒载量各分层为高病毒组（HBV DNA≥1×106 copies/mL）和低病毒组（HBV DNA 0.05），具有可比性。

表1 两组患者的基线特征（x±s）
注：ALT：丙氨酸氨基转移酶；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦
2.2 病毒学应答
无论是低病毒组还是高病毒组，经过抗病毒药物治疗4周后，ADV组和ETV 组的乙肝病毒水平均明显下降，以前12周病毒下降最为迅速，12周后下降较为和缓。

在低病毒组中，ADV治疗效果与ETV相似，两组的乙肝病毒降低水平在各时间点均无明显差异。

但在高病毒组中，ADV的降病毒效果在各时间点上均不如ETV（P < 0.05）（表2）。

在4、12、24、48、72、96周等时间点，ADV低病毒组的血清HBV DNA检测不到率分别为46.7%（14/30）、69.0%（20/29）、82.8%（24/29）、86.2%（25/29）、89.3%（25/28）、92.9%（26/28），稍微低于ETV低病毒组的66.7%（18/27）、92.6%（25/27）、96.2%（25/26）、100.0%（26/26）、100.0%（26/26）、100.0% （26/26），但两者在各时间点均无统计学差异。

ETV 高病毒组的血清HBVDNA检测不到率分别为30.0%（6/20）、63.2%（12/19）、73.7%（14/19）、78.9%（15/19）、78.9%（15/19）、84.2%（16/19），均高于ADV 高病毒组的14.3%（3/21）、33.3%（7/21）、40.0%（8/20）、45.0%（9/20）、50.0%（10/20）、45.0%（9/20）（P < 0.01）（图1A）。

2.3 生化学应答
无论是低病毒组还是高病毒组，经过抗病毒药物治疗，ADV组和ETV组的血清ALT水平均逐渐降低，但ADV高病毒组在24、48、72、96周等时间点的血清ALT水平均高于ETV高病毒组（表3）。

从血清ALT复常率来看，在4、12、24、48、72、96周等时间点，ADV低病毒组的血清ALT复常率分别为20.0%（6/30）、75.9%（22/29）、93.1%（27/29）、96.6%（28/29）、100.0%（28/28）、100.0%（28/28），类似于ETV低病毒组的14.8%（4/27）、77.8%（21/27）、96.2%（25/26）、100.0%（26/26）、100.0%（26/26）、100.0%（26/26），两者在各时间点均无统计学差异。

ETV高病毒组的ALT复常率分别为15.0%（3/20）、63.2%（12/19）、84.2%（16/19）、89.5%（17/19）、94.7%（18/19）、94.7%（18/19），高于ADV高病毒组的14.3%（3/21）、47.6%（10/21）、60.0%（12/20）、65.0%（13/20）、70.0%（14/20）、65.0%（13/20），在24、48、72、96周等时间点两组的复常率差异有统计学意义（P < 0.05）（图1B）。

与ETV高病毒组同期比较，*P < 0.01；与ETV高病毒组同期比，#P < 0.05；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦；ALT：丙氨酸氨基转移酶
图1 各时间点两组药物不同病毒水平病例的乙肝病毒检测不到率
和ALT复常率的比较
2.4 病毒学耐药以及安全性评估
患者依从性良好，其中，ADV组51例，分别于12周、24周和72周各脱落1例；ETV组47例，分别于12周和48周各脱落1例。

ADV高病毒组48周时出现1例病毒学耐药，96周时累计有3例发生病毒学耐药，耐药率为14.3%（3/21），其他组未见病毒学耐药病例。

两组患者在服药期间，无明显不良反应，治疗过程中血细胞和CK无明显异常，肾功能持续在正常水平。

3 讨论
核苷（酸）类似物因其抗病毒效果明显、给药方便、不良作用少、价格相对较低等优势，在CHB的抗病毒治疗中使用广泛，在HBeAg阴性的CHB患者中，占据着主要地位[7]。

HBeAg阴性CHB患者治疗疗程长，停药后容易复发，需要长期进行抗病毒治疗，因而首选耐药率低的药物[1]。

在我国上市的抗病毒药物中，ADV和ETV的耐药发生率均比较低，被多数医生和HBeAg阴性患者接受，但在长期使用ADV的患者中，其累计耐药率依然较高[4-5]，影响了其后期的疗效。

既往研究显示，基线病毒较低、HBeAg阴性的患者，ADV的疗效较好[8]。

本研究结果也印证了这一点：在HBeAg阴性患者中，ADV治疗低病毒患者可以达到ETV同样的疗效，而高病毒载量患者使用ADV疗效欠佳，并容易发生耐药。

ADV高病毒组在两年的病毒学耐药率为14.3%，而其他治疗组未发生耐药。

ETV因其强效低耐药而被2012年亚太乙肝指南列为一线的抗病毒药物[9]。

在本研究中，无论患者病毒量高低，ETV治疗均取得了令人满意的效果，乙肝病毒检测不到率和ALT复常率均超过90%，与既往的研究结果相符。

2年的治疗过程没有发现ETV的病毒学耐药，也没有出现CK升高、肾损害等不良反应，提示其耐受性良好，适宜长期用药。

我国乙肝发病率高，2006年的全国流调显示HBsAg携带率为7.18%，有约2000万乙肝患者需要抗病毒治疗[9]，但我国又是发展中国家，许多患者因经济条件所限，不能进行充分的抗病毒治疗，因而CHB的治疗选药需要考虑到这一基本国情。

本研究中，对于HBeAg阴性CHB患者，ETV因其强效低耐药的特点，无论基线病毒水平的高低，均可作为抗病毒药物的首选。

而ADV对低病毒载量患者也具有与ETV同样满意的疗效，临床上可以作为该类患者的首选药，代替ETV，减轻患者经济负担；但如果患者基线病毒高于106 copies/mL，则因其疗效欠佳且容易耐药，应列为二线药物，初治患者尽量少用。

[参考文献]
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