肝细胞癌患者肝移植术后复发的危险因素及预后分析

肝细胞癌患者肝移植术后复发的危险因素及预后分析
张达利，冯丹妮，张利娟，汤汝佳，贺　希，周　霞，高银杰，刘振文，刘鸿凌
解放军总医院第五医学中心肝移植中心，北京
１０００３９摘要：目的　探讨肝细胞癌（ＨＣＣ）患者肝移植术后肿瘤复发和死亡的危险因素，了解患者生存情况。

方法　选取２００５年１月－２０１９年２月于解放军总医院第五医学中心行肝移植的３９１例ＨＣＣ患者。

根据肝移植术后ＨＣＣ是否复发分为ＨＣＣ复发组（ｎ＝７８）和无复发组（ｎ＝３１３）。

计量资料两组间比较采用ｔ检验或Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵ检验；计数资料两组间比较采用χ２检验。

利用单因素和多因素Ｃｏｘ比例风险回归模型分析肝移植术后患者ＨＣＣ复发和死亡的危险因素。

应用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法分析生存情况，并通过受试者工作特征曲线（ＲＯＣ曲线）分析肝移植术后肿瘤死亡相关危险因素的预测价值。

结果　３９１例ＨＣＣ肝移植患者
的中位随访时间２年，其中７８例（１９．９５％）患者出现ＨＣＣ复发。

肝移植术后患者肿瘤复发和死亡的独立危险因素包括术前ＡＦＰ水平＞２００ｎｇ／ｍｌ［风险比（ＨＲ）＝２ ５２，９５％可信区间（９５％ＣＩ）：１．５８～４．０３，Ｐ＜０．００１；ＨＲ＝２．９９，９５％ＣＩ：１．５９～５．６２，Ｐ＜０ ００１］、肿瘤直径总和（ＨＲ＝１ ２０，９５％ＣＩ：１．１２～１．２８，Ｐ＜０．００１；ＨＲ＝１．１０，９５％ＣＩ：１．０２～１．１７，Ｐ＝０．００２）、血管侵犯（ＨＲ＝１ １５，９５％ＣＩ：１．０４～１．２６，Ｐ＝０ ０１６；ＨＲ＝１．１０，９５％ＣＩ：１．０３～１．１８，Ｐ＝０．００４）。

ＨＣＣ肝移植患者术后１、５和１０年总生存率分别为９４．８％、８４．２％和８３．５％；１、５和１０年无瘤生存率分别为８４．０％、７５．１％和７５ １％。

ＡＦＰ、大血管侵犯、ＢＭＩ与肿瘤直径总和联合因素对于ＨＣＣ复发患者死亡有一定的预测价值（ＲＯＣ曲线下面积为０ ７８９，９５％ＣＩ：０．７１９～０．８５８）。

结论
　肝移植术前肿瘤生物学特征是肝移植术后肿瘤复发的关键因素。

关键词：
癌，肝细胞；肝移植；危险因素；预后中图分类号：Ｒ７３５．７；Ｒ６１７ 文献标志码：Ａ　
文章编号：１００１－５２５６（２０２０）０９－１９８５－０５
Ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｔｈｅｉｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
ＺＨＡＮＧＤａｌｉ，ＦＥＮＧＤａｎｎｉ，ＺＨＡＮＧＬｉｊｕａｎ，ＴＡＮＧＲｕｊｉａ，ＨＥＸｉ，ＺＨＯＵＸｉａ，ＧＡＯＹｉｎｊｉｅ，ＬＩＵＺｈｅｎｗｅｎ，ＬＩＵＨｏｎｇｌｉｎｇ．
（ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓ
ｐｌａｎｔａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ，ＴｈｅＦｉｆｔｈＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３９，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：
Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｔｕｍｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅａｔｈａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）
ａｎｄｔｈｅｉｒｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ＴｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＣＣｗｈｏｕｎｄｅｒｗｅｎｔｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎＴｈｅＦｉｆｔｈＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２００５ｔｏＦｅｂｒｕａｒｙ２０１９ｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄ，
ａｎｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｒａｂｓｅｎｃｅｏｆＨＣＣｒｅｃｕｒ ｒｅｎｃｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，
ｔｈｅｙｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｇｒｏｕｐａｎｄｎｏｎ－ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅｔ－ｔｅｓｔｏｒｔｈｅＭａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｄａｔａｂｅｔｗｅｅｎｔｗｏｇｒｏｕｐｓ，
ａｎｄｔｈｅｃｈｉ－ｓｑｕａｒｅｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌｄａｔａｂｅ ｔｗｅｅｎｔｗｏｇｒｏｕｐｓ．ＵｎｉｖａｒｉａｔｅａｎｄｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅＣｏｘｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ－ｈａｚａｒｄｓｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌａｎａｌｙｓｅｓｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒＨＣＣｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅａｔｈａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＴｈｅＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒｍｅｔｈｏｄｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓ，
ａｎｄｔｈｅｒｅｃｅｉｖｅｒｏｐｅｒａｔｉｎｇｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ（ＲＯＣ）
ｃｕｒｖｅｗａｓｕｓｅｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｏｆｄｅａｔｈ－ｒｅｌａｔｅｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａ
ｔｏｔａｌｏｆ３９１ＨＣＣｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｕｎｄｅｒｗｅｎｔｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄ，ｗｉｔｈａｍｅｄｉａｎｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｔｉｍｅｏｆ２ｙｅａｒｓ，
ａｍｏｎｇｗｈｏｍ
７８（
１９．９５％）ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄＨＣＣｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅａｌｐｈａ－ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＦＰ）ｌｅｖｅｌ＞２００ｎｇ／ｍｌ（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ：ｈａｚａｒｄｒａｔｉｏ［ＨＲ］＝２ ５２，９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ［ＣＩ］
：１．５８－４．０３，Ｐ＜０．００１；ｄｅａｔｈ：ＨＲ＝２．９９，９５％ＣＩ：１．５９－５．６２，Ｐ＜０．００１］，ｔｏｔａｌｔｕｍｏｒｄｉａｍ ｅｔｅｒ（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ：ＨＲ＝１．２０，９５％ＣＩ：１．１２－１．２８，Ｐ＜０．００１；ｄｅａｔｈ：ＨＲ＝１．１０，９５％ＣＩ：１．０２－１．１７，Ｐ＝０．００２）
，ａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｉｎ ｖａｓｉｏｎ（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ：ＨＲ＝１．１５，９５％ＣＩ：１．０４－１．２６，Ｐ＝０．０１６；ｄｅａｔｈ：ＨＲ＝１．１０，９５％ＣＩ：１．０３－１．１８，Ｐ＝０．００４）ｗｅｒｅｉｎｄｅ ｐｅｎｄｅｎｔｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｔｕｍｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅａｔｈａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ１－，５－，ａｎｄ１０－ｙｅａｒｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｓａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｗｅｒｅ９４．８％，８４．２％，ａｎｄ８３．５％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ａｎｄｔｈｅ１－，５－，ａｎｄ１０－ｙｅａｒｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｓｗｅｒｅ８４ ０％，７５．１％，ａｎｄ７５．１％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＡＦＰ，ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｍａｊｏｒｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓ，ｂｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅｘ，ａｎｄｔｏｔａｌｔｕｍｏｒｄｉａｍｅｔｅｒｈａｄａｃｅｒｔａｉｎｖａｌｕｅｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｈｅｄｅａｔｈｏｆＨＣＣｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｗｉｔｈａｎａｒｅａｕｎｄｅｒｔｈｅＲＯＣｃｕｒｖｅｏｆ０．７８９（９５％ＣＩ：０．７１９－０ ８５８）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｕｍｏｒｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｂｅｆｏｒｅｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｒｅｔｈｅｋｅｙｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｔｕｍｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｆｔｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；ｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ；ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２０．０９．０１５
收稿日期：２０２０－０３－０２；修回日期：２０２０－０４－２７
基金项目：首都市民健康培育（Ｚ１６１１０００００１１６０５８
）；解放军总医院第五医学中心资金项目（ＹＮＫＴ２０１４００６）作者简介：张达利（１９８０－
），女，在读博士，主治医生，主要从事移植相关肝病研究通信作者：刘振文，电子信箱：ｌｉｕｚｈｅｎｗｅｎ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ
；刘鸿凌，电子信箱：ｌｉｕｈｌ３０２＠１６３．ｃｏｍ
５
８９１张达利，等．肝细胞癌患者肝移植术后复发的危险因素及预后分析
近年来，肝脏肿瘤的发病率和死亡率居高不下，其中最常见的即为肝细胞癌（ＨＣＣ），约占肝脏肿瘤的９０％［１］。

对于符合肝移植指征的ＨＣＣ患者，肝脏移植术是首选。

肝移植是治疗ＨＣＣ最有效的措施，但术后仍然面临肿瘤复发问题。

据文献［２－３］报道，ＨＣＣ患者肝移植术后肿瘤复发和肿瘤相关死亡与术前肿瘤大小、血管侵犯、肿瘤数目等相关。

自１９９６年肝移植米兰标准［３］制定以来，各种基于不同危险因素的扩大肝移植标准不断出现。

由于各研究中心基线资料和危险因素不同，导致患者预后也存在较大差别。

为观察ＨＣＣ患者肝移植术后复发和生存情况，分析相关危险因素，并探究肿瘤相关死亡的预测因素，现将因ＨＣＣ行肝移植患者术后复发和生存情况分析如下。

１　资料与方法
１．１　研究对象　选取２００５年１月－２０１９年２月本院
ＨＣＣ行肝移植患者，其中包括符合米兰标准、杭州标准和超出杭州标准患者。

米兰标准：单个肿瘤直径≤５ｃｍ，或肿
瘤数目≤３，每个直径≤３ｃｍ，并且无大血管侵犯和远处转移；杭州标准：无大血管侵犯或肝外转移，癌灶累计直径≤
８ｃｍ或癌灶累计直径＞８ｃｍ、术前ＡＦＰ≤４００ｎｇ／ｍｌ，且组织学分级为高、中分化。

本研究中所行手术均为经典原
位尸肝移植。

纳入标准：（１）连续性收集在本中心行肝移植患者相关资料；（２）肝移植术前明确诊断为ＨＣＣ，并且病理证实为ＨＣＣ；（３）患者年龄＞１８岁。

排除标准：（１）合并其他器官移植患者；（２）合并胆管细胞癌，或其他恶性肿瘤；（３）随访资料不完整。

１．２　研究方法　观察患者基线数据包括性别，年龄，病因，肝移植时肿瘤大小，ＡＦＰ水平，肝脏病理提示肿瘤大小、数
目、有无血管侵犯等，并记录肝移植术后ＨＣＣ是否复发或转移、生存时间、最后随访状态等。

随访间隔为３个月。

肝移植术前ＨＣＣ诊断均基于肝脏病理检查，并结合影像学和ＡＦＰ水平。

肝移植术后肿瘤的复发诊断参考肝癌巴塞罗那标准。

术前患者的肿瘤大小、数量、最大肿瘤直径和宽度、最大肿瘤面积、肿瘤直径之和、微血管侵犯均基于病理基础上获取。

有无血管侵犯依据增强腹部
ＣＴ或ＭＲＩ，影像学报告均由有经验的高年资影像学专科医生出具。

根据肝移植术后肿瘤是否复发分为ＨＣＣ复
发组和无复发组。

１．３　免疫抑制剂方案　所有患者肝移植术后均应用以他克莫司、吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙为基础的免疫抑
制剂方案。

其中５例患者因肝癌复发，服用西罗莫司，其余患者继续应用以他克莫司为主的免疫抑制方案。

考虑激素会影响肝移植术后ＨＣＣ复发，在病情允许的情况下，执行尽早（１个月内）、逐渐减量方法撤除激素。

１．４　伦理学审查　本研究方案经由解放军总医院第五医学中心伦理委员会审批（批号：２０１５１５０Ｄ）。

１．５　统计学方法　应用ＳＰＳＳ２５．０统计软件进行数据分析。

正态分布的计量资料用ｘ±ｓ表示，两组间比较采用ｔ
检验；非正态分布的计量资料用Ｍ（Ｐ２５～Ｐ７５）表示，两组间比较采用Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵ检验。

计数资料组间比较采用χ２检验。

利用单因素和多因素Ｃｏｘ比例风险回归模型分析肝移植术后患者ＨＣＣ复发和死亡的危险因素。

应用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法分析患者生存情况，并通过受试者工作特征曲线（ＲＯＣ曲线）分析肝移植术后肿瘤死亡相关危险因素的预测价值。

Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

２　结果
２．１　患者基线资料　符合纳入标准ＨＣＣ肝移植患者共
３９１例，中位随访时间２．０１（０．９１～７．８７）年，其中７８例（１９．９５％）术后肿瘤复发。

ＨＣＣ复发组与无复发组比
较，ＡＦＰ水平、术中失血量、肿瘤大小、血管侵犯、新Ｅｄ
ｍｏｎｄｓｏｎ评级、ＴＮＭ分期等差异均有统计学意义（Ｐ值均＜０．０５）（表１）。

２．２　术后ＨＣＣ复发的危险因素　单因素Ｃｏｘ比例风险回归模型分析显示，肝移植术后ＨＣＣ复发的主要影响因
素包括ＡＦＰ、最大肿瘤直径（影像学和病理学）、肿瘤直径总和、血管侵犯、新Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ评级及ＴＮＭ分期（Ｐ值均＜０．０５）；多因素Ｃｏｘ比例风险回归模型分析显示，
ＡＦＰ、肿瘤直径总和、血管侵犯是肝移植术后ＨＣＣ复发的独立危险因素（Ｐ值均＜０．０５）（表２）。

２．３　术后肿瘤相关死亡的危险因素　ＨＣＣ肝移植术后
４４例患者出现ＨＣＣ相关死亡。

单因素Ｃｏｘ比例风险回归模型分析显示，ＡＦＰ、最大肿瘤直径（影像学和病理
学）、肿瘤直径总和、血管侵犯及ＴＮＭ分期均为肝移植术后ＨＣＣ复发患者肿瘤相关死亡的影响因素（Ｐ值均＜
０ ０５）；多因素Ｃｏｘ比例风险回归模型分析显示，ＡＦＰ、肿瘤直径总和、血管侵犯及最大肿瘤直径（病理学）是ＨＣＣ复发
患者肿瘤相关死亡的独立危险因素（Ｐ值均＜０．０５）（表３）。

２．４　患者总体生存率和无瘤生存率　ＨＣＣ肝移植患者术后总体生存时间（１１．２２±０．２６）年（９５％ＣＩ：１０．７０～
１１ ７３），１、５和１０年总生存率分别为９４．８％、８４ ２％和８３．５％；无瘤生存时间（１０．０７±０．３０）年（９５％ＣＩ：９ ４８～１０．６６），１、５和１０年无瘤生存率分别为８４．０％、７５．１％和７５．１％（图１）。

２．５　ＨＣＣ患者肝移植术后死亡相关危险因素的预测效能　患者肝移植术后死亡的危险因素为术前ＡＦＰ水平、
大血管侵犯、肿瘤直径总和、ＴＮＭ分期，考虑ＴＮＭ分期仅可通过病理获取，为了便捷、无创性的术前评估，暂不纳入该指标。

联合ＡＦＰ水平、大血管侵犯、肿瘤直径总和以及ＢＭＩ指标后，绘制ＲＯＣ曲线分析显示曲线下面积为
０ ７８９（９５％ＣＩ：０．７１９～０．８５８），敏感度为７５．００％，特异度为４７．６２％（图２）。

６８９１临床肝胆病杂志第３６卷第９期２０２０年９月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３６Ｎｏ．９，Ｓｅｐ．２０２０
表１　纳入ＨＣＣ患者基线资料
指标
无复发组
（
ｎ＝３１３）ＨＣＣ
复发组（ｎ＝７８
）
统计值
Ｐ
值
年龄（岁）
５２．０２±０．４９５１．２７±１．０２ｔ＝０．６８３０．４９５
性别［例（％）］χ２
＝２．０９５
０．１４８
　男２７５（８７．９）
７３（９３．６）
　女３８（１２．１
）５（６．４
）ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２
）２４．２９（２２．１３～２６．６４
）２４．７９（２３．０４～２７．３８
）Ｚ＝－１．２３００．２１９ＭＥＬＤ评分（分）１１（９～１５
）１１（８～１８
）Ｚ＝－０．９７７０．３２９ＡＦＰ（
ｎｇ／ｍｌ）１６．９２（６．８６～８８．０２
）７０．００（１４．６０～６９０．５０
）Ｚ＝－４．６５６０．００１冷缺血时间（ｈ）４７（２６～４４４）５４（２７～５６０）Ｚ＝－０．４９１０．３７７总手术时间（ｈ）
９（８～１０）１０（８～１１）Ｚ＝－１．６３６０．１０２术中失血量（ｍｌ）１１００（７００～１９００
）１３７５（８００～３０００
）Ｚ＝－２．７３４０．００６红细胞（Ｕ）６（２～８）４（０～１１）Ｚ＝－０．５５３０．５８０血小板（Ｕ）０（０～１）０（０～１）Ｚ＝－１．２１３０．２２５血浆（
Ｕ）１０（６～１９）８（６～１８）Ｚ＝－０．９５７０．３３８最大肿瘤直径（影像学，
ｃｍ）２．６（１．９～４．０）４．０（２．５～６．７
）Ｚ＝－４．３２４０．００１肿瘤数目（个）
１（１～２）１（１～３）Ｚ＝－１．３０２０．１９３最大肿瘤直径（病理学，ｃｍ）２．７（１．９～４．０）３．８（２．３～６．５）Ｚ＝－３．６７１０．００１肿瘤直径总和（ｃｍ）３．０（２．０～６．０
）５．５（２．５～１０．４
）Ｚ＝－３．９９３０．００１血管侵犯［例（％）］２８（８．９）１５（１９．２）χ２
＝６．７４８０．００１微血管侵犯［例（％）］９３（２９．７
）３０（３８．５
）χ２
＝２．２１７０．１４１新Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ评级１
）［例（％）］
χ２
＝１３．０９７０．０１１
　１６１（１９．５）４（５．１）　２１７５（５５．９）４９（６２．８）　３４１（１３．１）１８（２３．１）ＴＮＭ分期［例（％）］
χ２
＝１８．４２００．００２
　１８２（２６．２）８（１０．３）　２１１３（３６．１）２３（２９．５）　３７０（２２．４）２８（３５．９）　４１０（３．２）１（１．３）　５２７（８．６）１２（１５．４）　６１１（３．５）６（７．７）ＯＫＵＤＡ分期［例（％）］
χ２
＝３．３８８０．１８４
　１８１（２５．９）１４（１７．９）　２１６５（５２．７）４１（５２．６）　３
６７（２１．４）２３（２９．５）肝移植术前治疗［例（％）］　射频消融４６（１４．７）１０（１２．８）χ２
＝０．１７９０．６７２　肝
动脉栓塞１８３（５８．５）４８（６１．５）
χ２
＝０．２４４０．６２２
注：１）分析肿瘤分化程度的评级标准。

ＭＥＬＤ评分，终末期肝病模型评分；ＯＫＵＤＡ分期，ＨＣＣ的病理分期。

新Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ评级和肝移植术前治疗中部分患者缺失相关记录。

表２　单因素和多因素Ｃｏｘ比例风险回归模型分析肝移植术后ＨＣＣ复发的影响因素
指标单因素分析ＨＲ９５％ＣＩＰ值多因素分析ＨＲ９５％ＣＩ
Ｐ
值
ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２
）１．４４０．９４～２．２１０．０８９１．０５０．９９～１．１１０．１２３ＡＦＰ＞２００ｎｇ／ｍｌ
３．１８２．０１～５．０３＜０．００１２．５２１．５８～４．０３＜０．００１最大肿瘤直径（影像学，ｃｍ）１．２３１．１５～１．３１０．００１１．０９０．９４～１．２６０．２３５最大肿瘤直径（病理学，
ｃｍ）１．１３１．０９～１．１７０．００１１．０４０．９４～１．１５０．４４５肿瘤直径总和（ｃｍ）１．１３１．０８～１．１８０．００１１．２０１．１２～１．２８＜０．００１血管侵犯２．６４１．５０～４．６４０．００１１．１５１．０４～１．２６０．０１６新Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ评级１．３０１．０２～１．６５０．０３６１．０７０．８４～１．３８０．５８４ＴＮＭ分期
１．２５
１．０８～１．４６
０．００１
１．０７
０．９０～１．２６
０．４３４
７
８９１张达利，等．肝细胞癌患者肝移植术后复发的危险因素及预后分析
表３　单因素和多因素Ｃｏｘ比例风险回归模型分析肝移植术后ＨＣＣ复发患者肿瘤相关死亡的影响因素
指标
单因素分析
ＨＲ９５％ＣＩＰ
值
多因素分析
ＨＲ９５％ＣＩ
Ｐ
值
ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２
）１．７７０．９６～３．２６０．０７１１．６６０．７９～３．５００．１８２ＡＦＰ＞２００ｎｇ／ｍｌ
４．００２．１９～７．２８＜０．００１２．９９１．５９～５．６２＜０．００１最大肿瘤直径（影像学，ｃｍ）１．２９１．１９～１．３９０．００１１．０５０．８７～１．２５０．６３６最大肿瘤直径（病理学，ｃｍ）１．１５１．１０～１．２００．００１１．１４１．０９～１．２０＜０．００１肿瘤直径总和（
ｃｍ）１．１８１．１２～１．２４０．００１１．１０１．０２～１．１７０．００２血管侵犯３．４３１．７３～６．８００．００１１．１０１．０３～１．１８０．００４新Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ评级１．１８０．８７～１．６１０．２８１０．９００．６５～１．２５０．５２９ＴＮＭ分期
１．３０
１．０９～１．５６
０．００１
１．１０
０．８９～１．３６
０．３８８
图１　ＨＣＣ肝移植术后总体生存率和无瘤生存率图２　ＨＣＣ患者肝移植术后死亡相关危险因素的ＲＯＣ曲线３　讨论随着科学技术的发展，ＨＣＣ的治疗手段众多，包括手术切除、射频消融、放射治疗、靶向治疗等，而肝移植术是最有效的治疗措施，可以取得良好的预后。

但肝移植术后亦面临肿瘤复发问题［４
］。

文献［４－６
］报道，ＨＣＣ患者肝移植术后肿瘤复发、死亡的危险因素较多，包括术前肿瘤
数目、大小，有无血管侵犯，肿瘤病理分级，术前
ＡＦＰ水平等，这些也是比较常见的影响
ＨＣＣ复发或死亡的危险因素。

由于各肝移植中心患者基线资料不同，手术方法不
一，危险因素也会略有差别
［１，７－８
］。

本研究发现，肝移植术后ＨＣＣ复发组与无复发组患者术前ＡＦＰ水平、最大肿
瘤直径、肿瘤直径总和、血管侵犯、
ＴＮＭ分期和肿瘤分化程度方面均有显著性差异，而在肿瘤术前降期治疗等方面无明显差异。

ＨＣＣ无复发组患者影像学和病理学最大
肿瘤中位直径分别为
２．６、２．７ｃｍ，复发组分别为４．０、３．８ｃｍ。

影像学所见最大肿瘤直径与病理学上最大肿瘤直径在小肝癌上差异不大，大肝癌影像学比病理学直径略大，但亦无明显差异。

为进一步分析原因，将存在差异的因素行
Ｃｏｘ回归分析，探讨肝移植术后ＨＣＣ复发、死亡相关的危险因素。

结果提示与ＨＣＣ复发和死亡相关的独立危险因素为ＡＦＰ水平＞２００ｎｇ／ｍｌ、肿瘤直径总和、血管侵犯。

ＡＦＰ水平和肿瘤直径总和与近年Ｍａｚｚａｆｅｒｒｏ等［９
］提出
的“Ｍｅｔｒｏｔｉｃｋｅｔ２．０模型”有相似之处，均是结合肿瘤直
径和
ＡＦＰ水平，对于评估ＨＣＣ复发患者肿瘤相关死亡有较好的预测作用。

ＲＯＣ曲线分析显示，结合ＡＦＰ水平、肿瘤直径总和、血管侵犯和ＢＭＩ，对复发患者肿瘤相
关死亡有一定的预测作用，但敏感度、特异度较差，仍需进一步研究。

肝移植术后ＨＣＣ复发与肿瘤大小、血管侵犯和术前
ＡＦＰ水平相关。

肿瘤大小和血管侵犯与促肿瘤血管生成等因素密切相关［１０
］。

最常见促进肿瘤生长的物
质为血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃ
ｔｏｒ，ＶＥＧＦ），其通过与ＶＥＧＦ受体结合，促进肿瘤新生血管形成。

此外促血管生成素通过与血管生成素受体酪氨酸激酶２结合，促进肿瘤新生血管的形成和发展。

ＡＦＰ来自胚胎时期的肝细胞和卵黄囊，在胎儿出生后短时期内下降至最低水平。

ＨＣＣ患者常出现高水平
ＡＦＰ。

近年来ＡＦＰ在肝移植术后肿瘤复发中扮演越来越
８
８９１临床肝胆病杂志第３６卷第
９期２０２０年９月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３６Ｎｏ．９，Ｓｅｐ．２０２０
重要的作用。

Ｍｅｈｔａ等［１１］研究发现，肝移植术前ＡＦＰ水平高，经治疗后下降的ＨＣＣ患者肝移植术后获得良好的预后。

Ｄｕｖｏｕｘ等［１２］利用Ｃｏｘ回归模型作出ＡＦＰ模型，在超出米兰标准患者中，评分≤２分的患者５年复发率较低（１４．４％ｖｓ４７．６％，Ｐ＜０．００６）；符合米兰标准评分＞２分患者５年内ＨＣＣ复发风险高（３７．１％ｖｓ１３ ３％），生存率低，表明ＡＦＰ水平在ＨＣＣ患者肝移植术后复发中起到重要作用。

另外，ｍｉｃｒｏＲＮＡ是一类真核细胞中广泛存在的非编码ＲＮＡ，目前研究认为其与肝移植术后肿瘤复发密切相关。

联合应用检测ｍｉｃｒｏＲＮＡ与米兰标准有可能进一步提高肝移植受者的无瘤生存期［１３］。

ＨＣＣ患者接受肝移植后总体预后良好。

在本研究中，中位时间随访２年后，ＨＣＣ复发率为１９．９５％，１年总
体生存率和无瘤生存率分别为９４．８％、８４．０％，１０年总体生存率和无瘤生存率分别为８３．５％、７５．１％，稍高于文献［２，５－６］报道，患者获得良好的长期生存。

总之，ＨＣＣ患者肝移植术后可能会存在原发病的复发，复发风险主要与术前肿瘤负荷及ＡＦＰ相关，但是对于具体肿瘤直径和ＡＦＰ水平仍存在争议［２，１０］。

对于肝移植的杭州标准、ＵＣＳＦ标准、扩大米兰标准等，目前仍需进一步验证［１，５，８］。

肝移植术前基础ＡＦＰ水平高、肿瘤直径总和较大的患者，需深入评估复发风险和术后长期生存情况［２，８］。

：
［１］ＧｌｏｂａｌＢｕｒｄｅｎｏｆＤｉｓｅａｓｅＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ，ＡＫＩＮＹＥＭＩ ＪＵＴ，ＡＢＥＲＡＳ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｂｕｒｄｅｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒａｎｄｕｎ
ｄｅｒｌｙｉｎｇｅｔｉｏｌｏｇｉｅｓｆｒｏｍ１９９０ｔｏ２０１５ａｔｔｈｅｇｌｏｂａｌ，ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄ
ｎａｔｉｏｎａｌｌｅｖｅｌ：Ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅｇｌｏｂａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｔｕｄｙ
２０１５［Ｊ］．ＪＡＭＡＯｎｃｏｌ，２０１７，３（１２）：１６８３－１６９１．
［２］ＥｕｒｏｐｅａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆｔｈｅＬｉｖｅｒ．ＥＡＳＬｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ
［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０１８，６９（１）：１８２－２３６．
［３］ＭＡＺＺＡＦＥＲＲＯＶ，ＲＥＧＡＬＩＡＥ，ＤＯＣＩＲ，ｅｔａｌ．Ｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎ ｔａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｍａｌｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｓｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，１９９６，３３４（１１）：
６９３－６９９．
［４］ＳＥＯＣＧ，ＹＩＭＳＹ，ＵＭＳＨ，ｅｔａｌ．Ｓｕｒｖｉｖａｌａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｒｅｃｕｒ ｒｅｎｃｅｐａｔｔｅｒｎｓａｆｔｅｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
ｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎＨＢＶｅｎｄｅｍｉｃａｒｅａ：Ａｐｐｒａｉｓａｌｏｆｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ
ｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＲｅｓＨｅｐａｔｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１９：
Ｓ２２１０－７４０１（１９）３０２５７－８．
［５］ＣＨＡＮＫＭ，ＷＵＴＨ，ＣＨＥＮＧＣＨ，ｅｔａｌ．Ａｄｖａｎｔａｇｅｏｆｅａｒｌｙｌｉｖ ｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｗｈｅｎｅｖｅｒｉｎｄｉｃａｔｅｄｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ
ｎｏｍａｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｆｔｅｒｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＪ，
２０１９，４２（５）：３３５－３４２．
［６］ＮＩＴＴＡＨ，ＡＬＬＡＲＤＭＡ，ＳＥＢＡＧＨＭ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｅｘｔｒａｔｕｍｏｒａｌｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｉｎｖａｓｉｏｎｆｏｒｈｅｐａ
ｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＡｎｎＳｕｒｇＯｎｃｏｌ，２０１９，２６（８）：２５６８
－２５７６．
［７］ＣＡＲＲＩＯＮＡＦ，ＭＡＲＴＩＮＰ．Ｗｈｅｎｔｏｒｅｆｅｒｆｏｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ ｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１９，１１４（１）：７－１０．
［８］ＳＴＥＲＮＢＹＥＩＬＡＲＤＭ，ＨＯＬＭＢＥＲＧＥ，ＮＡＲＥＤＩＰ，ｅｔａｌ．Ａｄｄｉ ｔｉｏｎｏｆａｌｆａｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎｔｏｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
ｃａｒｃｉｎｏｍａｉｍｐｒｏｖｅｓｓｅｌｅｃｔｉｏｎａｃｃｕｒａｃｙｉｎｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ
［Ｊ］．ＳｃａｎｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１８，５３（８）：９７６－９８３．
［９］ＭＡＺＺＡＦＥＲＲＯＶ，ＳＰＯＳＩＴＯＣ，ＺＨＯＵＪ，ｅｔａｌ．Ｍｅｔｒｏｔｉｃｋｅｔ２．０ｍｏｄｅｌｆｏｒａｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｏｍｐｅｔｉｎｇｒｉｓｋｓｏｆｄｅａｔｈａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓ
ｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，
２０１８，１５４（１）：１２８－１３９．
［１０］ＳＨＩＸＬ，ＷＡＮＧＪＺ，ＪＩＡＮＧＨＣ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｖａｓｃｕｌａｒｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓａｆ
ｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＯｇｒａｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２０１９，１０
（６）：７２７－７３０．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）
石鑫林，王继洲，姜洪池，等．影响肝癌患者肝移植术后复发的
血管因素研究进展［Ｊ］．器官移植，２０１９，１０（６）：７２７－７３０．［１１］ＭＥＨＴＡＮ，ＤＯＤＧＥＪＬ，ＲＯＢＥＲＴＳＪＰ，ｅｔａｌ．Ａｌｐｈａ－ｆｅｔｏｐｒｏ ｔｅｉｎｄｅｃｒｅａｓｅｆｒｏｍ＞１，０００ｔｏ＜５００ｎｇ／ｍｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｌｅａｄｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｄｐｏｓｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔｏｕｔ
ｃｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１９，６９（３）：１１９３－１２０５．
［１２］ＤＵＶＯＵＸＣ，ＲＯＵＤＯＴ－ＴＨＯＲＡＶＡＬＦ，ＤＥＣＡＥＮＳＴ，ｅｔａｌ．Ｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ａｍｏｄｅｌｉｎ
ｃｌｕｄｉｎｇα－ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆＭｉｌａｎｃｒｉ
ｔｅｒｉａ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１２，１４３（４）：９８６－９９４．
［１３］ＺＨＡＯＺＣ，ＷＡＮＧＪＤ．ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡａｎｄｔｕｍｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．
ＯｇｒａｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２０１７，８（３）：２３８－２４１．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）
赵之聪，王健东．微小ＲＮＡ与肝癌肝移植术后肿瘤复发的研究
进展［Ｊ］．器官移植，２０１７，８（３）：２３８－２４１．
引证本文：ＺＨＡＮＧＤＬ，ＦＥＮＧＤＮ，ＺＨＡＮＧＬＪ，ｅｔａｌ．Ｒｉｓｋｆａｃ
ｔｏｒｓｆｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｔｈｅｉｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐ
ａｔｏｌ，２０２０，３６（９）：１９８５－１９８９．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）
张达利，冯丹妮，张利娟，等．肝细胞癌患者肝移植术后复发的
危险因素及预后分析［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０２０，３６（９）：
１９８５－１９８９．
（本文编辑：葛　俊）
９８９１
张达利，等．肝细胞癌患者肝移植术后复发的危险因素及预后分析。