孕产期血小板的生理性变化及影响因素

实用妇产科杂志2020年1月第36卷第1期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2020Jan.Vol.36,/Vo.1
•1•孕产期血小板减少的诊治专题讨论孕产期血小板的生理性变化及影响因素..........................................张佳硕，周容
孕产期血小板减少的早期识别及诊断............................................陈歆宁，陈丹青
孕产期血小板减少的治疗现状及进展............................................赵西，陈慧
孕产期血小板减少对妊娠结局的影响.....................................侯悦,李媛媛，乔宠
孕产期血小板减少的预防........................................................张勤建，颜建英
文章编号：1003-6946(2020)01-0001-03
孕产期血小板的
生理性变化及影响因素
张佳硕，周容
(四川大学华西第二医院产科出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川成都610041)
中图分类号:R714.254文献标志码：B
孕产期母体各器官系统为适应和满足胎儿生长发育的需要，会发生一系列解剖和生理变化。

其中.血液系统的变化较为明显。

孕产期血小板减少(pregancy with thrombocy topenia,PT)是仅次于贫血的第二大妊娠期血液系统并发症。

妊娠期血小板生理性的改变，一般对母儿的影响较小，但如果生理性的变化超出了一定的范围,则可能严重影响母儿结局。

因此，明确PT的生理性变化及影响因素，对孕产期保健、避免不良妊娠结局十分重要。

1孕产期血小板的生理性变化
正常成人的血小板计数(PLT)范围为(127~ 341)xlO9/L[1],健康非孕妇女的PLT范围为(165~ 415)x109/L[2],临床上通常以(100-300)x109/L 作为成人正常值参考范围。

孕产期由于受到生理性血浆容量增加等因素的影响，孕产期妇女的PLT会出现生理性减少。

国际上通常将孕产期妇女PLT低于150x109/L诊断为妊娠合并血小板减少，并将其分为三度：PLT(100~150)x109/L为轻度血小板减少; PLT(50-100)x109/L为中度血小板减少;重度血小板减少则为PLTW50x109/L[j]o
虽然各国指南对妊娠合并血小板减少的定义基本一致,但与临床实际情况或妊娠结局有时没有必然的相关性。

2017年Reese等⑷的系统评价共纳入了通讯作者：周容,E-mail:zhourong_hx@ 46项研究(包括正常妊娠妇女，每项研究对象不少于30例)，其结果存在不一致性。

其中有35项研究结果表明，研究对象孕产期PLT较健康非孕妇女的PLT出现明显降低:孕妇孕早期的PLT平均值为251xlO9/L [95%CI(238-264)xlO9/L],孕中期时平均值有所下降至238x109/L[95%CI(222-253)xlO9/L]，孕晚期时平均值降至最低为224x109/L[95%CI (213-235)x109/L]，而产后4~8周产妇PLT平均值即可恢复至247x109/L[95%CI(207-287)x 1O9/L]的正常水平;此外，有10项研究则发现，孕产期血小板无明显变化;有1项研究称孕妇孕产期PLT 水平较非孕妇女更高⑸：健康非孕妇女PLT平均值为(180±108)x1O9/L,而孕晚期孕妇PLT平均值为(200±108)x109/L o
2孕产期血小板减少的影响因素
血小板减少的原因可分为生理性和病理性两大类。

在妊娠期间，大部分的血小板减少都是生理性的,比如由于血容量增加与血液稀释、滋养层界面受损、血液高凝状态过多消耗、血小板异常活化等原因造成的血小板聚集和消耗增加、PLT相对减少;而病理性的血小板减少常常继发于其他疾病，比如妊娠期高血压疾病、免疫系统疾病、血液系统疾病或者营养不良等。

2.1血小板生理性减少
2. 1.1血容量增加与血液稀释妊娠期间，孕产妇的血容量通常会出现生理性的增加。

大量研究表明⑷，以健康非孕妇女、孕妇孕前或产后的血容量为参考值，孕妇孕早期的血容量平均增加了0.18L (95%CI0.12-0.24),增加比例约为7.7%(95%CI 5-1-10.3)；孕中期时孕妇血容量开始出现大幅增加，平均增加了0.57L(95%CI0.45-0.70),增加比例约2
3.6%(95%CI18.4-28.8)；足月时孕妇的血容量增加达到峰值，平均增加了 1.13L(95%CI 1.07-1.19),增加比例约为45.6%(95%CI43.0~
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48.l)o其中，血浆容量相对于红细胞与血小板等细胞成分增加更为明显，导致生理性血液稀释,进而使PLT相对降低。

这也可以解释为什么许多孕产妇PLT 从孕中期开始呈逐渐下降的趋势，直至足月。

并且，PLT减少在双胎和多胎妊娠中更为常见。

双胎和多胎妊娠同单胎妊娠一样,也是从孕中期开始孕妇血容量出现大幅增加，与此同时，孕妇PLT水平也出现显著下降。

分析其原因，可能与双胎和多胎妊娠中血容量增加比单胎妊娠更加明显有关[7]。

2. 1.2滋养层界面受损受精卵在受精11~12天后形成晚期囊胚，并植入子宫内膜、完成着床。

随后，其位于着床部位的滋养细胞迅速开始增殖分化，内层为具有分裂生长功能的细胞滋养细胞(cytotrophoblast,CTB),外层为由CTB分化而来具有执行功能的合体滋养细胞(syncytiotrophoblast,STB)o为适应妊娠期循环系统的生理性改变、增加母体到绒毛间隙的血流量,CTB会分化出一部分具有侵袭能力的绒毛外滋养细胞(extravil-lous trophoblast,EVT),其逆行进入子宫螺旋动脉替代大部分血管内皮细胞和中层平滑肌细胞,发生螺旋动脉重铸,使螺旋动脉由高阻低排向低阻高排转化。

为了预防螺旋动脉重铸过程中的绒毛间隙出血,机体会提前启动凝血系统;与此同时，螺旋动脉周围蜕膜化的人子宫内膜基质细胞(human endometrial stromal cell,HESC)会合成并释放可以启动外源性凝血系统的组织因子(tissue factor,TF)[8]o以上过程都会消耗大量血小板，使循环内血小板出现减少。

位于母胎界面的滋养细胞是一种时刻处于增殖、凋亡过程的不断更新的细胞，滋养层界面受损时发生凋亡或状态不稳定的滋养细胞可激活外源性凝血系统,其严重影响了凝血系统与纤溶系统之间的平衡状态。

与此同时,健康的STB在CTB增殖分化、修复滋养层界面的过程中可在细胞膜表面上将磷脂酰丝氨酸(血小板磷脂膜主要成分)外源化，以此来促进凝血过程⑻，并消耗大量血小板。

因此,血小板会因为胎盘中受损的滋养层界面启动瀑布式的外源性凝血系统而被大量消耗，进而发生PLT减少。

2. 1.3血液高凝状态与血小板异常活化在正常妊娠过程中,孕妇血浆会因为其中凝血因子的增多而呈现高凝状态。

有研究表明⑼，在妊娠期间，孕妇血浆中D-二聚体、纤维蛋白原、凝血酶原片段1.2(F1.2)和凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)的浓度均随着妊娠的进展而显著增加，并且在足月时达到峰值，分娩后数周即可恢复至正常。

与此同时，多种凝血因子(如FU、FV、FVn、F\llI、FIX、FX等)和血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)水平也随着孕周的增加而增加;相反地,FXJ、FXm的活性随着孕周的增加而降低;孕期C4B结合蛋白水平显著增加,与之结合的游离蛋白S的水平降低。

以上各种理化变化随着妊娠的进展愈演愈烈，最终都会导致孕期血液的高凝状态。

除此之外,如果孕产妇血液中的总胆固醇、磷脂、甘油三酯出现增加、血液中雌激素及孕酮出现降低、胎盘与子宫蜕膜及胚胎内存在的凝血活酶物质等出现增加，这也会加剧孕期血液的高凝状态。

在妊娠晚期.孕妇凝血酶原时间(PT)与活化部分凝血活酶时间(APTT)会发生轻度缩短，也反映了血液的高凝。

现已明确，血小板参与凝血过程主要包括四个步骤,即分泌、活化、黏附和聚集。

妊娠期的血液高凝状态与凝血酶浓度升高可以诱导血小板的活化，导致血小板形状改变、出现膜泡、伪足形成增加、岀现增多和增大的开放微管系统，使血小板表面积得以伸展，表面积可增加4倍,从而支持各种颗粒以及颗粒外物质(如血栓烷A2~TXA2)的分泌增加，进一步促进血小板的活化、聚集,血小板被大量消耗而出现减少。

其次，在妊娠期间,凝血系统与血小板之间的激活与促进是双向的。

活化的血小板可刺激红细胞,使其通过释放血小板聚集激活剂ADP来促进血小板活化，并通过促进血小板颗粒释放和募集更多血小板而增强血小板反应性。

同时，由于红细胞和血小板细胞膜上均存在的纤维蛋白原特异性结合位点,使其可以结合大量的纤维蛋白原。

这种受妊娠期间增加的雌激素水平影响的血小板-红细胞相互作用,可通过启动血小板活化并促进血小板聚集最终导致血液的高凝状态a】。

上述各因子间的相互作用，将导致血小板活化、聚集和消耗增加，减少循环中血小板的数量，并最终导致孕期PLT的减少。

此外，正常妊娠过程中还存在轻度的炎症反应，各种炎性因子均可导致血管内皮细胞的激活和损伤。

此时，血小板可黏附并融合到血管内皮中,使其维持完整性。

同时，血小板还可以释放血小板源生长因子(plate­let-derived growth factor,PDGF)，促进血管内皮细胞、平滑肌细胞与成纤维细胞增殖,以修复损伤的血管o在这个过程中，血小板同样因为被大量消耗而减少。

2.1.4妊娠期血小板减少症(gestational thrombocyto­penia,GT)GT是临床上PT最常见的类型。

孕产妇发病率约为5%~11%。

GT的发病机制尚不明确，现阶段认为其为妊娠期血小板生理性减少的结果，并不是病理原因导致的血小板破坏与生成减少，没有血小板质的改变，是妊娠期一过性、自限性的生理过程。

因血小板减少程度较轻，患者及胎儿或新生儿发生出血或出血并发症的风险较低,且血小板一般在产后1~2月即可恢复正常。

GT预后良好，临床转归多为良性。

目前还没有特异性的实验室检查可以明确诊断GT,因此,需排除
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其他可能导致PT的病因后方可诊断为GT O
2.2血小板病理性减少孕产妇的很多内外科合并症和妊娠期并发症也可能造成血小板减少。

2019年美国妇产科医师学会(American College of Obstetri­cians and Gynecologists,ACOG)指南中』将PT的病因分为6大类。

除了将GT归为生理性减少外，其余5类均为病理性减少，包括:妊娠期高血压疾病、原发性免疫性血小板减少症、继发性免疫性血小板减少症、与血液系统状况相关疾病和先天性血小板减少症等。

虽然有些合并症比较罕见，但因其可造成严重不良母儿结局,因此也应给予高度重视。

综上所述,PT的机制是复杂多样的，对母儿结局的影响也不尽相同，给临床工作带来了较大的困难。

因此,有必要联合多学科对PT的机制进行深入的研究。

这对减少妊娠期并发症的发生与改善母儿结局具有重要意义。

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(收稿日期:2019-10-25)文章编号：1003-6946(2020)01-0003-03
孕产期血小板减少的早期识别及诊断
陈歆宁，陈丹青
(浙江大学医学院附属妇产科医院产科，浙江杭州310006)
中图分类号:R714.254文献标志码：B
根据美国妇产科医师协会(ACOG)2019年指南共识，孕产期血小板减少(pregancy with thrombocytopenia, PT)定义为血小板计数(PLT)<150x109/L[1]o血小板减少在孕产期的发生率大概为5%~10%，它是仅次于贫血的孕产期常见的全血细胞计数异常⑵。

正常孕妇随着孕周的不断增加，PLT有生理性下降趋势。

大部分PT是轻度，较为稳定的，甚至没有牙龈出血、瘀点瘀斑等典型的临床表现.。

但是仍有一部分PT 可能迅速恶化，影响母儿生命安全。

因此，正确、及时地识别PT的病因，有助于产科的诊疗，避免妊娠和新生儿不良结局的发生。

本文重点讨论PT的不同病因和鉴别诊断，旨在帮助产科医生早期识别和诊断血小板减少。

1孕产期血小板减少的病因及鉴别诊断
1.1妊娠期血小板减少症(gestational thrombocytope­nia,GT)GT是PT的最主要病因，大约有75%的病例可归入GT。

GT往往发生在孕中晚期，一般无明显临床症状，其PLT大多高于75x109/L,大多不伴有严重的母儿不良事件。

尽管也有文献报道PLT<75x 109/L的GT,其诊断有赖于其他因素的综合考虑:如患者无孕前的血小板减少既往史,其血小板水平一般会在妊娠结束后1~2个月恢复正常，但是可能在下一胎妊娠中继续出现;GT另一重要特点是不伴有新生儿的血小板异常。

综合以上特征并排除其他疾病才做出GT诊断。

也有文献指出，当PLT在(50-70)x109/L,但其他特征高度怀疑GT的病例，可以考虑短期使用泼尼松龙进行诊断性治疗，因为GT对激素无反应⑶。

1.2原发性免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia,ITP)ITP又称特发性血小板减少性紫瘢(idiopathic thrombocytopenic purpura),其孕期发病率在1/10000~1/1000,大约占3%的孕产期血小板减少⑷。

有2/3的ITP在孕前就确诊的，剩下1/3可能在孕期甚至临近孕晚期才发现，因此ITP与GT 的鉴别有一定困难，一些ITP甚至依赖于妊娠期的回顾性诊断。

值得注意的是，尽管ITP的重要发病机制是体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏，但是抗血通讯作者:陈丹青,E-mail:chendq@。