GSK3β信号简介.pptx
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
GSK3是一种丝氨酸蛋白激酶，分为两种 亚型：GSK3α和GSK3β。他们的相对分子质 量分别为51和47ku，他们有85%的同源性。 GSK3的活性在体内必定受到精细的调 节 , 其中GSK3的磷酸化 、亚细胞定位以及 与 GSK3 结合蛋白之间的相互作用是 3个主 要的调节机制 , 三者联合使 GSK3 处于精确 的调控之下。
GSK3β在很多情况下，如DNA损伤、缺氧、内质网应激 ，会诱发凋亡。 GSK3β可以通过抑制存活因子如CREB，heat shock factor-1和促凋亡因子p53来促进凋亡。
2000年在Nature上发表的Requirement for glycogen synthase kinase-3β in cell survival and NF-kB activation 第一次提出了GSK3β与NF-kB的 关系。 研究人员在胚胎时期干扰GSK3β 基因，在胚胎 发育中期时，会出现肝脏严重变性，一直表现出过 多TNF毒性，观察到缺乏GSK3β基因是与NF-kB通 路的激活有关的。 GSK3β缺乏的胚胎可以通过给予 抗TNF- α的抗体改善。从GSK-3β缺乏胚胎中获取 的成纤维细胞会对TNF- α敏感，NF-kB的功能降低 。NF-kB的激活早起（I-kB降解和NF-kB转运到核内 ）是不受GSK3β缺失的影响的，GSK3β调节NF-kB 是在转录水平上。总结GSK3β可以促进NF-kB发挥 作用。而且是调节TNF-α诱导的NF-kB抗凋亡应答 所必需的。
在急性肾损伤中GSK3β直接调节线粒体膜通透性转换
2-丙基戊酸钠通过抑制GSK3β保护内质网应激导致的脂质 堆积和凋亡
通过抑制GSK3β来阻止非类固醇类抗炎药导致的急性肾损伤
抑制GSK3β减弱肝的脂质凋亡
代偿失调性肝硬化病人中GSK3参与的脂多糖促炎症反应
GSK3β阻止新生大鼠由于氧过多导致的肺损伤
GSK3 蛋白复合物的组装 与解聚也是调节GSK3作用的 一个重要机制 。其中最典型的例子是经典的wnt途径 。在没有刺激因子的作用下 ,骨架蛋白 axin与 GSK3、 酪蛋白激酶Ⅰ(CKⅠ) 、β连环素及 APC 等其它蛋白结 合形成复合物 , 这使得CKⅠ能磷酸化β连环素的 Ser45, 从而为GSK3产生一个起动位点 , 接下来 GSK3 磷酸化β连环素的Thr41、Se r37和 Ser33, 最后导致 β 连环素的降解。当有 wnt 信号刺激因子作用的情况下 ，disheveled（dvl）被活化并与 GSK3 结合蛋白 Frat 相结合 , 促使 axin-GSK3 -β连环素复合物的解聚 , 这 种分离妨碍了 GSK3有效地磷酸化 β连环素 ,从酸（GSK3β的Ser9或 GSK3α的Ser21）磷酸化后可显著抑制其活 性。A k t 、 蛋白激酶 A ( PK A ) 、 蛋白激酶 C ( PK C ) 及 P90R s k 等多条信号途径的激酶 均可磷酸化此位点 。还有其他物质也有抑 制作用。
与丝氨酸位点磷酸化的活 性 抑 制 作 用 相 反 , GSK3 的 酪 氨 酸 位 点( GSK3 β的 Tyr216, GSK3 α的 Tyr279) 磷酸化后可促进其活性 。 GSK3 的多数底物需先被其他的蛋白激酶磷酸 化某个丝氨酸或苏氨酸位点 。 此磷酸化的丝氨酸 或苏氨酸残基称为起始磷酸盐, 位于底物蛋白羧基 端距 GSK3 磷酸化位点 4个残基处 , 它可与 GSK3 结合以便使后者发 挥作用 。 而被 GSK3磷酸化的残基又可成为下一个 GSK3磷酸化位点的起动点 , 如此便产生了所谓的“ 多位点磷酸化域 ” 。
TNF可以局部治 疗肿瘤，但是副作用 很大。 TNF会导致急性 肝坏死、DIC（弥散性 血管内凝血）、内毒 素休克。 TNF-α可以诱发机 体恶液质等。
2002年在proceedings of the national academy of sciences of the united states of america期刊上发 表的“Direct, activating interaction between glycogen synthase kinase-3β and p53 after DNA damage”文章中指出，DNA损伤后，p53和GSK3β 有直接的联系，p53和GSK3β 通过磷酸化机制作用 。 GSK3β直接调控p53促进细胞凋亡及由p53调控 的一些信号通路。
通过当归提取物抑制GSK3β降低培养的皮质神经元 中淀粉样β蛋白导致的神经毒性和tau磷酸化
抑制GSK3β阻止心室肌细胞中过氧化导致的线粒体膜电位变化
p53 即 p53基因
人体抑癌基因。该基因编码 一种分子量为53kDa的蛋白质， 命名为P53。p53基因的失活对 肿瘤形成起重要作用。但是事物 必然有它的两个方面，p53是一 个重要的抗癌基因使癌细胞自杀 ，防止癌变；还具有帮助细胞基 因修复缺陷的功能。这种功能对 于受化疗药物作用而受伤的癌细 胞，则起修复作用，而不是使癌 细胞自杀。造成被修复的癌细胞 在治疗后成为新的肿瘤。
在急性肾损伤中gsk3直接调节线粒体膜通透性转换2丙基戊酸钠通过抑制gsk3保护内质网应激导致的脂质堆积和凋亡通过抑制gsk3来阻止非类固醇类抗炎药导致的急性肾损伤抑制gsk3减弱肝的脂质凋亡代偿失调性肝硬化病人中gsk3参与的脂多糖促炎症反应gsk3阻止新生大鼠由于氧过多导致的肺损伤通过当归提取物抑制gsk3降低培养的皮质神经元中淀粉样蛋白导致的神经毒性和tau磷酸化抑制gsk3阻止心室肌细胞中过氧化导致的线粒体膜电位变化
磷酸化可调节 GSK3的活性 , 而改变其细胞 内的分布则能调控 GSK3 与底物的结合 。 尽 管传统上认为 GSK3 是一种胞浆蛋白 , 实际上 核内和线粒体内也有 GSK3的表达 , 且其活性 比胞浆内 GSK3 更高。 核内 GSK3尤其有趣 , 因为它可通过调节核 内的转录因子影响多种信号途径从而调节多种 基因的表达 。 核内 GSK3水平并非一成不变 , 而是根据细胞内信号呈现动态变化 。 研究发现 细胞周期中核内 GSK3 水 平 在 S 期 最 高 , 这 可 能 有 利 于 促 进GSK3对核 cyc li n D1 的磷 酸化。在凋亡早期 , 核内 GSK3水平迅速升高 , 并能通过影响转录因子来调节基因的表达 。
GSK3β参与调节糖代谢、细胞信号、细 胞增殖、生长、迁移、分化、细胞周期、胚 胎发育、凋亡、胰岛素应答和各种转录因子 来调节器官的生长和死亡。 GSK3β在很多疾 病中都发挥作用，如糖尿病、阿尔茨海默病 、炎症、癌症等。 GSK3β是调节是有双重作用的。例如 GSK3β在前列腺癌中可以抑制雄性激素受体 刺激细胞生长，因此表现为癌症的抑制剂。 相反，在结肠癌中GSK3β高对表达，在NFkB调控的胰腺癌细胞存活中， GSK3β起促 进的作用。
GSK3β在很多情况下，如DNA损伤、缺氧、内质网应激 ，会诱发凋亡。 GSK3β可以通过抑制存活因子如CREB，heat shock factor-1和促凋亡因子p53来促进凋亡。
2000年在Nature上发表的Requirement for glycogen synthase kinase-3β in cell survival and NF-kB activation 第一次提出了GSK3β与NF-kB的 关系。 研究人员在胚胎时期干扰GSK3β 基因，在胚胎 发育中期时，会出现肝脏严重变性，一直表现出过 多TNF毒性，观察到缺乏GSK3β基因是与NF-kB通 路的激活有关的。 GSK3β缺乏的胚胎可以通过给予 抗TNF- α的抗体改善。从GSK-3β缺乏胚胎中获取 的成纤维细胞会对TNF- α敏感，NF-kB的功能降低 。NF-kB的激活早起（I-kB降解和NF-kB转运到核内 ）是不受GSK3β缺失的影响的，GSK3β调节NF-kB 是在转录水平上。总结GSK3β可以促进NF-kB发挥 作用。而且是调节TNF-α诱导的NF-kB抗凋亡应答 所必需的。
在急性肾损伤中GSK3β直接调节线粒体膜通透性转换
2-丙基戊酸钠通过抑制GSK3β保护内质网应激导致的脂质 堆积和凋亡
通过抑制GSK3β来阻止非类固醇类抗炎药导致的急性肾损伤
抑制GSK3β减弱肝的脂质凋亡
代偿失调性肝硬化病人中GSK3参与的脂多糖促炎症反应
GSK3β阻止新生大鼠由于氧过多导致的肺损伤
GSK3 蛋白复合物的组装 与解聚也是调节GSK3作用的 一个重要机制 。其中最典型的例子是经典的wnt途径 。在没有刺激因子的作用下 ,骨架蛋白 axin与 GSK3、 酪蛋白激酶Ⅰ(CKⅠ) 、β连环素及 APC 等其它蛋白结 合形成复合物 , 这使得CKⅠ能磷酸化β连环素的 Ser45, 从而为GSK3产生一个起动位点 , 接下来 GSK3 磷酸化β连环素的Thr41、Se r37和 Ser33, 最后导致 β 连环素的降解。当有 wnt 信号刺激因子作用的情况下 ，disheveled（dvl）被活化并与 GSK3 结合蛋白 Frat 相结合 , 促使 axin-GSK3 -β连环素复合物的解聚 , 这 种分离妨碍了 GSK3有效地磷酸化 β连环素 ,从酸（GSK3β的Ser9或 GSK3α的Ser21）磷酸化后可显著抑制其活 性。A k t 、 蛋白激酶 A ( PK A ) 、 蛋白激酶 C ( PK C ) 及 P90R s k 等多条信号途径的激酶 均可磷酸化此位点 。还有其他物质也有抑 制作用。
与丝氨酸位点磷酸化的活 性 抑 制 作 用 相 反 , GSK3 的 酪 氨 酸 位 点( GSK3 β的 Tyr216, GSK3 α的 Tyr279) 磷酸化后可促进其活性 。 GSK3 的多数底物需先被其他的蛋白激酶磷酸 化某个丝氨酸或苏氨酸位点 。 此磷酸化的丝氨酸 或苏氨酸残基称为起始磷酸盐, 位于底物蛋白羧基 端距 GSK3 磷酸化位点 4个残基处 , 它可与 GSK3 结合以便使后者发 挥作用 。 而被 GSK3磷酸化的残基又可成为下一个 GSK3磷酸化位点的起动点 , 如此便产生了所谓的“ 多位点磷酸化域 ” 。
TNF可以局部治 疗肿瘤，但是副作用 很大。 TNF会导致急性 肝坏死、DIC（弥散性 血管内凝血）、内毒 素休克。 TNF-α可以诱发机 体恶液质等。
2002年在proceedings of the national academy of sciences of the united states of america期刊上发 表的“Direct, activating interaction between glycogen synthase kinase-3β and p53 after DNA damage”文章中指出，DNA损伤后，p53和GSK3β 有直接的联系，p53和GSK3β 通过磷酸化机制作用 。 GSK3β直接调控p53促进细胞凋亡及由p53调控 的一些信号通路。
通过当归提取物抑制GSK3β降低培养的皮质神经元 中淀粉样β蛋白导致的神经毒性和tau磷酸化
抑制GSK3β阻止心室肌细胞中过氧化导致的线粒体膜电位变化
p53 即 p53基因
人体抑癌基因。该基因编码 一种分子量为53kDa的蛋白质， 命名为P53。p53基因的失活对 肿瘤形成起重要作用。但是事物 必然有它的两个方面，p53是一 个重要的抗癌基因使癌细胞自杀 ，防止癌变；还具有帮助细胞基 因修复缺陷的功能。这种功能对 于受化疗药物作用而受伤的癌细 胞，则起修复作用，而不是使癌 细胞自杀。造成被修复的癌细胞 在治疗后成为新的肿瘤。
在急性肾损伤中gsk3直接调节线粒体膜通透性转换2丙基戊酸钠通过抑制gsk3保护内质网应激导致的脂质堆积和凋亡通过抑制gsk3来阻止非类固醇类抗炎药导致的急性肾损伤抑制gsk3减弱肝的脂质凋亡代偿失调性肝硬化病人中gsk3参与的脂多糖促炎症反应gsk3阻止新生大鼠由于氧过多导致的肺损伤通过当归提取物抑制gsk3降低培养的皮质神经元中淀粉样蛋白导致的神经毒性和tau磷酸化抑制gsk3阻止心室肌细胞中过氧化导致的线粒体膜电位变化
磷酸化可调节 GSK3的活性 , 而改变其细胞 内的分布则能调控 GSK3 与底物的结合 。 尽 管传统上认为 GSK3 是一种胞浆蛋白 , 实际上 核内和线粒体内也有 GSK3的表达 , 且其活性 比胞浆内 GSK3 更高。 核内 GSK3尤其有趣 , 因为它可通过调节核 内的转录因子影响多种信号途径从而调节多种 基因的表达 。 核内 GSK3水平并非一成不变 , 而是根据细胞内信号呈现动态变化 。 研究发现 细胞周期中核内 GSK3 水 平 在 S 期 最 高 , 这 可 能 有 利 于 促 进GSK3对核 cyc li n D1 的磷 酸化。在凋亡早期 , 核内 GSK3水平迅速升高 , 并能通过影响转录因子来调节基因的表达 。
GSK3β参与调节糖代谢、细胞信号、细 胞增殖、生长、迁移、分化、细胞周期、胚 胎发育、凋亡、胰岛素应答和各种转录因子 来调节器官的生长和死亡。 GSK3β在很多疾 病中都发挥作用，如糖尿病、阿尔茨海默病 、炎症、癌症等。 GSK3β是调节是有双重作用的。例如 GSK3β在前列腺癌中可以抑制雄性激素受体 刺激细胞生长，因此表现为癌症的抑制剂。 相反，在结肠癌中GSK3β高对表达，在NFkB调控的胰腺癌细胞存活中， GSK3β起促 进的作用。