胰腺干细胞的研究进展文献综述

CD3或CD4单克隆抗体处理过的大鼠,移植的胰岛可
长期存活。

可作为靶目标的细胞表面分子有CD3、CD4、CD154、CD45、Fas L、CTLA24等。

②免疫抑制剂的应用:传统免疫抑制剂包括环孢素A、环磷酰胺及糖皮质激素等,虽可抑制排斥反应,但同时又有致糖尿病作用及潜在的致癌性、易感染性。

新型免疫抑制剂则具有不影响移植胰岛功能的优点。

脱氧精胍菌素(152de2 oxyspergualin)能抑制巨噬细胞的功能,不影响胰岛素的释放(19)。

来氟米特(leflunom ide)通过抑制嘧啶合成来抑制T细胞增殖,能延长胰岛细胞的存活时间(20)。

雷帕霉素(siro li m u s)通过阻断细胞因子对T、B细胞的激活来发挥免疫抑制作用(21)。

赛尼哌(daclizum ab)则通过阻断I L22与T淋巴细胞的结合来发挥免疫抑制作用(22)。

H ering认为,联用抗CD154抗体、雷帕霉素及抗I L22受体抗体等多种免疫抑制剂,胰岛移植成功率将达到50%甚至更高。

5.胰岛细胞移植展望
据国际胰岛移植登记处(ITR)报告,自1990年以来所有胰岛细胞移植的患者,一周不依赖胰岛素率为12%,一年不依赖胰岛素率仅为8%,提示胰岛细胞移植尚有极大的发展空间。

基因工程技术、异种移植、胰岛干细胞分化与调控、胰岛细胞制备与保存、胰岛细胞体外增殖及其影响因素等方面的研究和发展将有效地解决胰岛细胞供体数量与功能上的不足;基因的免疫调控、新型免疫抑制剂的应用,以及免疫隔离、免疫耐受等的深入研究,将尽可能降低自体、同种异体以及异体之间的免疫损伤。

随着胰岛细胞来源的扩大和免疫排斥反应的控制,胰岛细胞移植必将成为广大糖尿病患者理想的治疗方法。

参　考　文　献
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胰腺干细胞的研究进展
(文献综述)
(泸州医学院附属医院肝胆外科,泸州　646000　黎　靖综述　雷正明审校)
提要　近年来干细胞受到广泛的重视。

本文着重对当前胰腺干细胞起源、分化、培养和定性及表面标志物的研究进行介绍。

关键词　胰腺干细胞　培养
中图分类号:R322.491,R329.24　文献标识码:A　文章编号:1000-6877(2003)03-0139-05
近年来,随着人类胚胎干细胞(hES)的分离成功,为临床上治疗一些衰竭性、变性性疾病打开了一个新
的通路,糖尿病被认为是最有希望、最早从干细胞研究获益的疾病之一。

目前,临床上治疗糖尿病的方式仍以肌注胰岛素为主,虽可在一定程度上控制血糖水平,但其并发症较多;胰腺及胰岛移植在治疗糖尿病方面有一定优点,却存在着胰岛细胞来源匮乏及移植后排斥反应,使之难以广泛开展。

Patto等指出,对人类胰腺干细胞进行分离和培养扩增,为体外产生同种胰岛素分泌细胞提供了一个极具吸引力的方法,为糖尿病的治疗开辟了一个光明的前景。

但目前对于胰腺干细胞所知尚少,故而它的研究成为众多学者关注的区域。

1.胰腺干细胞的起源和分化
1.1动物胰腺干细胞的起源和分化　在鼠的胚胎,于妊娠10天左右,出现由原肠形成胰腺支囊结构(第一分化上皮细胞)(1),而胰腺内分泌细胞在妊娠17天开始形成,这是胰腺内分泌细胞第一次出现,随着发育,在导管衬套范围内积聚成为胰岛样结构,有人又称为“胰芽”的形成(2,3),内分泌细胞继续从导管衬套分离开来,形成具有胰腺特征的结构,加之导管和外分泌细胞的积聚从而使胰岛形成,在大量的胰岛出现后形成胎囊(4)。

Bouw en s等(5)对妊娠17天至出生的鼠胎胰进行的形态学观察中发现,大量的角蛋白220阳性的导管细胞逐渐分化形成胰腺的内分泌细胞,故而认为鼠的胰腺胚胎干细胞即为导管细胞。

成年鼠体内亦存在着胰腺干细胞,有学者通过对鼠胰腺导管上皮进行研究,发现同一种胰腺导管上皮细胞经过短期连续繁殖,可以产生具有胰腺内分泌细胞特征的细胞类型(包括Α细胞、Β细胞、Χ细胞和∆细胞)(6～10);R am iya等(11)亦对成年非肥胖糖尿病(NOD)鼠的胰腺导管上皮细胞,在体外进行长期培养、扩增,亦发现类似情况(经PT2 PCR和酶联免疫吸附试验等证实),细胞的分化受到mRNA转录和葡萄糖含量的影响。

故而学者们认为该细胞可能是干细胞。

1.2.1人类胰腺干细胞的分化和起源　对人类而言,胚胎胰腺的发育起源于内胚层两个的原基背侧和腹侧原基,背侧的原基是由前肠膨部分化而成,于胚胎第26天出现;腹侧的原基则由胆十二指肠原基的胆管凸部分化而成,在28～31天出现;41天以后,较大的背侧和腹侧原基渐渐融合生长,形成胰腺的雏形,逐渐发育为分泌导管及沿其排列的腺泡及管道,其后腹侧原基形成成型胰腺的胰头(包括钩突),背侧原基则发育为胰体和胰尾(12)。

对于胰岛组织发育连续分化时期方面,在时间和形态学特征上文献报道不尽一致。

收稿日期:2002-12-05Robb等(1961年)(13)用组织化学方法观察了37例胎胰,分为以下阶段:①胰岛萌芽时期(10～14周);②中心毛细管串时期(10～16周);③双极胰岛时期(16周以后);④胰岛覆盖物时期(20周以后);⑤成熟的胰岛时期(30周以后)。

而van A ssche等(1979年)(14)将胰岛萌芽时期扩展到了16周。

V on Do rsche等(1988)年(15)用形态学特征和生物化学原理研究了从14～26周的41例胎胰,将胰岛发育分为三个阶段:①在妊娠至14或16周以胰岛萌芽为主;②在17～20周胰芽分化成为导管和新的胰岛覆盖物(中心为胰岛素样细胞,外周为非胰岛素样细胞);③于21～26周,胰岛素样和非胰岛素样细胞发育成为不规则分布。

Bocian2 Sobkow ska等(1999年)(16)系统地观察了30例妊娠9～38周自然流产胎儿胰腺,并对其形态学和激素分泌(包括胰岛素、胰高血糖素、生长抑素、胰多肽)和增生细胞核心抗原进行了分析和测定,认为胰岛的发育分为四个阶段:①分散的多种激素细胞阶段(9～10周);
②未成熟的多种激素胰岛阶段(11～15周);③以胰岛素为主的单一激素胰岛细胞阶段(16～29周);④成熟的多种激素胰岛阶段(30周以后)。

根据细胞分泌激素情况,可以分为两个时期:第一时期为9～15周,主要表现为多种未成熟激素细胞强烈增生的特征;第二时期为内分泌细胞逐步分化成熟,16周出现以分泌胰岛素为主的单一激素分泌细胞,而分泌胰高血糖素、生长抑素等的细胞要在30周以后才形成。

在第二时期的胰岛常呈向心性生长,从而形成成队的和极性的带状胰岛,称为“胰岛形成单位”,这与动物模型鼠的胎胰发育所观察的结果一致(5)。

在人类的胎胰发育过程中,观察的结果与鼠胎胰的发育较类似,胎胰的内分泌细胞亦是由导管细胞发育而来,故胎胰的导管细胞仍是干细胞的可能性最大。

在成人的胰腺导管结构内亦存在有胰腺的干细胞。

Bonner2W eir等(17)利用人类的胰腺导管组织,取其上皮细胞在体外分离培养,通过3～4周的时间,形成了胰岛样结构,称为“人工培养人类胰岛芽”(CH I BS),其细胞分泌的胰岛素量亦有明显的增加。

1.2.2人类胰腺干细胞的其他起源　对于胰腺细胞的起源仍存在着一定争议,一些学者认为胰腺的内分泌细胞起源于胚胎的内胚层(18～21)。

但近来的一些研究对此提出了异议,A lper等(1988年)(22)认为胃2肠2胰系统的细胞几乎都来源于神经外胚层,Schw itzgebel 等(23)亦赞同这个观点,研究发现,虽然成人胰腺和中枢神经系统为不同的组织和功能,但两种器官的发育控制机制都很相似,而且在胰腺和神经系统都存在着
同样表达nestin的干细胞,这已得到证实(24)。

另也有学者通过超微结构和免疫细胞化学分析显示所有的人体内、外分泌蛋白 肽类物质的细胞,可能来自于同样内皮组织的多能造血干细胞(25)。

这些研究为确认胰腺干细胞的表面标志物提供了一定的参考依据。

2.胰腺干细胞的体外分离和培养
2.1胰腺胚胎干细胞的分离和培养　目前对于胰腺胚胎干细胞的分离培养,主要有酶消化法、悬浮培养法和气液界面培养法等。

但最常用和效果较好的为酶消化法,它获取的细胞数比其他的方法要多,而且对细胞的破坏较小。

将获取的胚胎胰腺组织剪成小块,用胶原酶A消化分离30～60分钟(于37℃)后,用H ank s液冲洗几次(于4℃),再经过高速离心,即可获取胰腺上皮细胞,将之置于培养基中进行培养扩增(26)。

文献报道中多数以单层细胞悬浮培养方法为主,可获纯净、存活率高、具有良好功能的细胞。

2.2　成年胰腺导管干细胞的分离和培养　由于胰腺导管的结构较致密,多采用R ico rdi等(27)报道的人胰岛自动分离法,将胰腺导管组织分离后,置于F ico ll梯度离心机上离心,在顶层和中间层则积聚大量的导管上皮细胞,取之置于培养液中于37℃、5%CO2孵箱中培养。

2.3其他途径　另还有学者对胰腺内分泌细胞的分离和培养方法进行了探讨,建立了另外的一些获取细胞的方法,如So ria等(28)运用选择心脏肌细胞和神经前体的遗传学方法所建立的细胞捕获系统,从鼠未分化的胚胎干细胞中筛选胰岛素分泌细胞,并在体外培育、移植,成功地治愈了糖尿病动物模型。

2.4培养液的选择　在分离培养中,培养基的选用亦是体外成功获取细胞的重要环节。

常用的干细胞培养基有:①R P M I生长媒介:由R P M I1640、FCS、非必需氨基酸、谷胺酰胺、青霉素和链霉素组成。

②DM E M培养基:由DM E M、胚胎血清、非必需氨基酸、22巯基丙醇、丙酮酸钠、青霉素、链霉素及重组白血病抑制因子构成;③EG M2M V生长媒介:由FCS、氢化可的松、人碱性成纤维细胞生长因子、人血管上皮生长因子、R (3)胰岛素样生长因子1、人上皮生长因子、抗坏血酸、肝磷脂、庆大霉素和两性霉素组成。

R P M I和EG M2M V生长媒介常用于人胚胎干细胞的培养,对于培养后获取的细胞数及细胞活性,后者要明显优于前者(29)。

DM E M培养基,报道最多的是用于动物模型的干细胞培养,而且效果亦较良好(30)。

所以在选用培养基时,可根据细胞来源的物种及条件,适当选用培养基,为细胞培养分离增加成功机会。

当然还有不少的培养基种类,但只是在上述三者基础上的增减,以希望达到更加理想的效果。

在对胰岛细胞和胰腺干细胞的分离培养过程中,由于取材、粉碎、消化和分离,难免使获得的细胞数量和活性受到一定损伤。

在进行培养过程中,可适当加入一些刺激因子,使细胞分裂加快,数目增多,活性增强,而达到对胰腺干细胞扩增的目的。

有学者证实了烟酰胺在体外培养基中,具有促进人胎胰的胰岛细胞分化成熟和增加Β细胞团块的作用(31),R am iya等(11)也发现烟酰胺在培养基中,对产生胰岛样干细胞(IPSC s)有明显的促进作用。

当前的一些文献表明,与烟酰胺类似的用于胰腺干细胞扩增的刺激因子有:血管内皮生长因子(32)、肝生长因子(33)、再生性因子21(34)、转换生长因子2Α(35)、胰岛再生联合蛋白(36)和上皮生长因子(37)等。

它们大多数来自胰腺的腺泡细胞,但都可以刺激胰腺内分泌细胞数的增加,对于胰腺干细胞的体外培养有一定作用,亦为移植治疗提供更加理想的细胞数创造了条件。

3.胰腺干细胞的定性及表面标志物
人体干细胞定性目前仍处于探索尝试阶段,主要从胚胎细胞、畸胎瘤、生殖细胞等角度入手研究,神经胚胎干细胞途径所获结论最多。

T hom son等(38)的研究表明hES表达标志为未分化状态的非人灵长类胚胎干细胞(ES)和人胚胎细胞(EC)特征的细胞表面抗原是共有的,包括早期胚胎阶段的特异性抗原SSEA23、SSEA24、TRA21260、TRA21280和碱性磷酸酶(A KP), hES细胞一直呈SSEA24强阳性,SSEA23为弱阳性。

Sham b lo tt(1988年)等(29)研究亦发现人原始生殖细胞(PGC s)的多能干细胞分化标志为SSEA21,未分化状态的hES细胞不表达SSEA21,而分化的则为强阳性。

在祖细胞方面,血液系统的干细胞标志已确认的有CD34、CD38、HLA2DR、CD45RA、C2k it、CDW90等,其中以CD34最具有代表性。

神经系统的神经干细胞表面标志为nestin和(或)波形蛋白,RC1等,其中有学者的研究表明N estin表面标志物与胰腺干细胞的确认有一定联系,但由于对胰腺干细胞其本质尚未明确,因此尚难确定肯定的特异性表面标志物。

当前,对于胰腺干细胞的定性及表面标志物的探讨主要在以下几个方面: 3.1细胞角蛋白(cytokera ti n)　在发育过程中,胰腺的内分泌细胞来自于角蛋白阳性的内胚层上皮细胞,而胰腺的内分泌细胞又有高水平的角蛋白表达(1,39),故认为其可作为胰腺干细胞的表面标志物。

Bouw enL uc 等(16)对鼠的胰腺干细胞通过免疫组织化学方法分析,认为角蛋白220(k20)和bcl22可作为胰腺干细胞的特
异性表面标志物。

Sobkow ska等(15)亦通过免疫组化测定了不同时期的胎胰的角蛋白219(k19)和突触素,发现在妊娠12～14周时,k19呈阳性反应,当胎儿出生后则消失,故认为k19可作为人胰腺干细胞的标志。

但另有学者报道,在成人的导管内皮细胞上角蛋白亦可出现阳性反应,所以角蛋白的可靠性尚需进一步证实。

3.2神经巢蛋白(nesti n)　由于nestin是神经干细胞的标志物,而在胰腺与神经系统具有相似的发育控制机制,胰腺干细胞可能来源于神经前体细胞,最近有学者已经证明在不成熟的激素阴性胰腺细胞亚群有nestin表达(40)。

L um lsky等(24)利用PT2PCR技术和免疫细胞化学方法证明,在体外从有nestin表达的胚胎干细胞,可以培育出大量的胰岛素表达的细胞集合,说明nestin阳性的胚胎内分泌细胞前体与胰腺干细胞有密切联系。

但尚未确立与胰岛细胞和导管细胞相联系的细胞标志物。

3.3胰腺标志产物Pdx-1　Pdx21即为胰十二指肠同源异型基因(41),它是胰腺干细胞的发育过程中表达的第一个分子标记,是一个同源区蛋白,也就是胰岛素增强子1(in su lin p romo ter facto r1,IPF21)。

它通过同胰芽共生培养的鼠ES细胞能被诱生,但频率较低。

虽然只有很小比例的细胞能变成Pdx l阳性,但当一个结构编码的早期内胚层转录因子M ixer通过转染“轻触”时亦可发生类似变化。

但显示了胰腺干细胞作为Β细胞来源的可能性,可对其深入研究。

3.4N o tch信号　由于胰腺内分泌细胞在分子特征的某些方面与神经元类似,有学者认为它们是由共同的祖细胞通过N o tch信号由不同的方式而产生(42,43)。

在对动物模型鼠的研究中发现,其缺乏D elta因子21 (D ll1)或细胞内介质RBP2JK,而是由相同显形的neu2 rogen in3(ngn3)或细胞内的N o tch3(阻遏N o tch信号)来显示胰腺内分泌细胞的分化(44)。

A pelqvist等(45)进一步研究发现,在发育的胰腺中ngn3视为原始内分泌细胞基因,而N o tch信号则是决定胎儿胰腺的内、外分泌细胞形成的临界信号。

但对N o tch信号目前研究内容尚少,故而不能进行定论。

3.5其他　近来,有学者研究发现k it基因在胰腺Β细胞中可作特异性表达,而在其他的内分泌细胞和外分泌细胞上则无明显表现,而且不是所有的成熟Β细胞皆有K it表达,故而认为k it基因可作为Β细胞亚群的标志物(46)。

但此报道仅此一家,其实际地位尚需进一步证实。

T hom son等(1998年)(38)确定了hES细胞高度表达端粒酶活性,端粒酶只在生殖细胞和胚胎干细胞中有高水平表达,而在成熟细胞中则缺乏活性。

细胞端粒酶活性测定在胰腺干细胞中尚无报道,是否其有助于对胰腺干细胞的确认?尚需进一步研究。

迄今,对胰腺干细胞的表面标志物尚无肯定结论,比较有希望的是N o tch信号系统或nestin阳性细胞的测定,但多数实验室仍采用的是PT2PCR技术,检查分化细胞种类的标记产物,包括人类胰岛素、IPF1 PDX1、N gn3、Β2肌蛋白等产物(47),而进行确认定性。

4.展望
胰腺干细胞的巨大潜能,为临床上治疗糖尿病展示了一个美好的前景,但仍需充分了解胰腺干细胞的特性,关键环节在于突破胰腺干细胞的标志物,它是了解细胞生物学的通道。

胰腺干细胞作为供移植替换受损的胰岛组织的能力是无限的,但在临床运用前如何控制其定向分化、基因修饰和选择、提纯等是广泛开展的重要前提;另在临床运用后如何防止移植的干细胞形成胚胎组织瘤,也是需进一步研讨的内容。

总之,胰腺干细胞对人类发育生物学的基础研究和临床医学都具有相当重要的意义,如果一旦攻克胰腺干细胞这个难题,将会在内分泌界及糖尿病的治疗上产生一次重大革命。

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结肠直肠癌以抗癌胚抗原单抗为载体的放射免疫治疗
(文献综述)
(上海复旦大学华山医院外科教研室,上海　200040　唐一帆综述　编辑组校)
提要　本文对结肠直肠癌以抗癌胚抗原单抗为载体的放射免疫治疗的机制、临床应用及研究的新进展作了介绍。

其作为对晚期结肠直肠癌的靶向治疗具有广阔的应用前景。

关键词　结肠直肠癌　放射免疫治疗　癌胚抗原
中图分类号:R735.3+4　文献标识码:A　文章编号:1000-6877(2003)03-0143-03
1.概述
癌胚抗原(cacinoem b ryon ic an tigen,CEA)是肿瘤细胞表面表达的一种糖类蛋白受体,作为结肠直肠癌复发与转移的临床监测指标的敏感性和特异性已被广泛认同。

1978年Go ldenberg报道的抗CEA抗体使之作为结肠直肠癌的靶向治疗的载体成为可能。

目前,对结肠直肠癌以抗CEA单克隆抗体为免疫导向,特异性地将治疗剂量的放射性核素导入肿瘤内的放射免疫治疗(radi o i m m uno therapy,R IT)被广泛地研究,已有临床报道应用131I2抗CEA单抗(C50)治疗10例传统治
收稿日期:2002-08-15疗无效的晚期胃肠道肿瘤,有效率达70%。

2.放射免疫治疗的机制
2.1抗CEA单克隆抗体的研究进展　作为放射性核素的载体,希望抗CEA单抗的免疫原性低,肿瘤组织摄入量高。

目前国内主要采用鼠源性单抗,由于导致患者体内产生抗鼠抗体(HAM A)而影响治疗效果,对策是采用基因工程技术使之人源化,这样既保持了抗体的亲和力和特异性又降低了抗体的免疫原性。

由于90%的HAM A是针对抗体的C区(con stan t regi on,恒定区),故将人的C区取代之,与鼠的V区(varib le regi on,可变区)组成嵌合体,有一定效果,但仍有HAM A反应。

进一步将鼠的V区中相对恒定的骨架。