先天性肾上腺皮质增生症的诊断及治疗
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［ !. ］ 患儿由于性早熟、 骨骺愈合加快而导致最终身材矮小 。近
。
三、 产前诊断与治疗 有 234 先证患者的家庭应进行遗传咨询及产前诊断， 早 期明确胎儿情况。目前采用的产前诊断方法主要有胎盘绒毛 或羊水细胞的 >?3 分析、 性别诊断、 羊水孕三酮、 !,-羟孕酮、 雄烯二酮测定。利用妊娠早期母血中的胎儿细胞判断胎儿性 别及疾病状况进行产前诊断的研究正在进行。 通过产前诊断， 可明确胎儿是否患病。如为女性患儿， 妊 娠早期时孕母适量口服地塞米松 （ >@A ） 可有效预防生殖器畸
［ !" ］ 。>@A 可抑制生长并 42 治疗的患儿最终可接近正常身高
。筛查中 !,-羟孕酮的参考值依据胎龄或体质
［0］ 量划分， 但按胎龄划分更为合理 。筛查可减少诊断延误， 特
别是对于出生时无明显体征的男性患儿， 早期诊断能显著降 低肾上腺危象的发生率及病死率。 (1 失盐型 234 的诊断 5 失盐型患儿的电解质检测在生 后 ! & 或数周内可能无明显异常。通过连续检测的血清或血 浆和 （ 或） 尿电解质水平、 血浆肾素活性 （ 673 ） 或直接肾素水 平及 286.! 分子生物学诊断， 可与单纯男性化鉴别。 鉴别 .!-羟化酶缺乏症与其他类固醇合成酶缺乏症的激 素金标准为 !!-.0 促肾上腺皮质激素 （ 3294 ） 刺激试验。实 验方法为静脉推注 "1 !.: 或 "1 .: )$ !!-.0 3294， 检测基线 值及 ;" )<# 时 !,-羟孕酮的血清质量浓度。诊断 .!-羟化酶缺 乏症参考的 !,-羟孕酮浓度标准不存在年龄差异。 3294 刺激后失盐型患儿 !,-羟孕酮质量浓度最高， 可达 !"" """ #$ % &’ （ (""" #)*+ % ’） ， 单纯男性化型患儿为!" """ / ( " """ #$ % &’（ ("" / !""" #)*+ % ’ ） ， 非 典 型 患 儿 为 !:"" / !" """ #$ % &’（ :" / ("" #)*+ % ’） 。由于非典型 .!-羟化酶缺乏症 患者随机检测血清或唾液 !,-羟孕酮基值可正常， 故试验在 = 3) 前进行
［!］ 广泛应用于临床 。
!5 ,)- 的新生儿筛查 + 由于失盐型 ,)- 患儿常有危及 生命的低钠血症、 高钾血症、 血容量降低及休克发生， 及时诊 断并治疗尤为重要。,)- 新生儿筛查的目的是防止新生儿肾 上腺危象、 休克及其后遗症的产生， 降低死亡率； 防止女性男 性化， 减轻过量雄激素作用的后果 （ 包括最终导致身材矮小、 性别不明及性心理障碍等） 。 ,)- 新生儿筛查主要针对经典 型 !&0羟化酶进行。国外近年来新生儿筛查逐步推广， ,)- 患 儿发生肾上腺危象已较少见。 经典的 !&0羟化酶缺乏的病人血清 &*0羟孕酮水平显著升 高。放射免疫试验检测的患儿随机检测血清 &*0羟孕酮水平
［;］ 形的发生 。产前治疗的选择标准为： !1 先证者为同胞或一
［:］
可产生库欣样特征。 J2 的剂量应维持在能充分抑制雄性激素、 控制男性化症
［ !! ］ 状、 保持正常生长的最小剂量 。儿童期治疗时剂量应依据
激素水平及时调整， 通常 !,-羟孕酮控制在部分抑制的水平即 可， 浓度为 !"" / !""" #$ % &’ （ ( / (" #)*+ % ’ ） 。过量的 J2 虽 可使 !,-羟孕酮处于正常水平， 但可能导致医源性库欣综合征 的发生。雄烯二酮及睾酮的水平应维持在与年龄、 性别相适 合的水平。其他能反映疗效的指标还包括骨龄的评定和生长 曲线的监测等。 无症状的非典型 .!-羟化酶缺乏症婴儿或儿童常不需治 疗。新生儿筛查中发现的非典型 234 婴儿应严密检测雄激 素过量的体征， 及时给予治疗。 .1 盐皮质激素（ )<#MGO+*F*GH<F*<&I，P2 ） 5 P2 可协同 J2 的作用， 使患儿 3294 分泌进一步减少。失盐型婴儿除 J2 治 疗外， 还应给予 P2 治疗， 通常为氟氢可的松 （ Q+E&G*F*GH<I*#M ） "1 ! / "1 . )$ % &。同时应补充钠盐以纠正水、 电解质紊乱， 每 日补充的量为氯化钠 ! / . $ 或钠 !, / (0 ))*+。 (1 生 长 激 素 （ J4 ）及 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 类 似 物 （ J#74O） 5 J2 替代治疗一直作为 234 的基础治疗， 但其生 长抑制效应与长期的高雄激素共同作用限制了 234 患儿的 身高增长。尽管患儿在病初时身高常超过正常儿， 但大多数
・ 4&"・
第 !$ 卷第 % 期 !""# 年 + 月, ! "##$ %$&’ ()*&+,-， ./$0 !$ 1/0 % "#-0 !""#
・诊断标准・治疗方案・
先天性肾上腺皮质增生症的诊断及治疗
罗小平， 祝+ 婕
（ 华中科技大学同济医学院 遗传代谢病诊断中心 同济医院儿科学系， 武汉 ’%""%" ） + + ［ 摘要］先天性肾上腺皮质增生症 （ ,)-） 是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病， 新生儿
［!］ 现为生后雄激素过量引起的相应症状 。临床表现各异， 发
病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男童为 阴毛早现、 性早熟、 生长加速、 骨龄提前； 女童可出现初潮延 迟、 原发性闭经、 多毛症及不育症等。 二、 新生儿及儿童期 ()* 的诊断 凡出生时外生殖器畸形， 阴蒂肥大， 阴茎粗大， 幼年身高 明显高于同龄儿， 而成年后低于正常人， 青春期女性第二性征 无发育， 闭经、 嗓音粗、 有喉结、 体毛重、 阴毛呈男性分布、 肌肉 相对发达， 皮肤、 外生殖器色素沉着， 应首先考虑 !&0羟化酶缺 乏症。进一步检查发现骨龄明显提前， 染色体核型为 ’#77， 尿 &*0酮醇升高， 而尿 &*0羟醇均正常， 无高血压， 可排除 &&0羟 化酶缺乏引起的女性男性化， 男性性早熟。( 超、 ,M 检查阴性 者不能排除本病。凡小婴儿有失盐、 体质量不增或外阴难辨 认性别， 应疑为本病， 并作必要的检查， 尽早作出诊断， 合理治 疗， 避免出现失盐危象。新生儿期失盐型患儿还应注意与幽 门狭窄、 食道闭锁等相鉴别。儿童期患儿应注意依据临床表 现及实验 室 检 查 与 性 早 熟、 两 性 畸 形、 多囊卵巢综合征 （ G0
第 !" 卷第 # 期 !$$% 年 & 月’ ! "##$ %$&’ ()*&+,-， ./$0 !" 1/0 # "#-0 !$$%
・ :!!・Leabharlann 常超 过 !" """ #$ % &’（ ("" #)*+ % ’ ） ， 而且正常新生儿低于 !"" #$ % &’（ ( #)*+ % ’） 。这一方法已用于测定滤纸片血斑中 !,-羟孕酮的水平进行新生儿筛查。新生儿筛查最好在出生后 . / 0 & 进行
［%］ 、 肾上腺皮质肿瘤、 性腺肿瘤等鉴别。 ,NO）
。常见的酶缺陷包括 !&0羟化酶、 && !0羟化酶、 % !0
类固醇脱氢酶、 &* "0羟化酶缺陷等， 其中类固醇 !&0羟化酶缺 乏最常见， 1"2 以上的 ,)- 患儿为该酶缺乏所引起。 类固 醇 !&0羟 化 酶 由 ,GH!&)! 编 码， 也 称 为 ,HG!& 或 G’4"8!& ， 是位于肾上腺皮质内质网的一种细胞色素 G’4" 酶。 它能催化 &*0羟孕酮转化 &&0脱氧皮质醇 （ 皮质醇的前体） ， 孕 酮转化为去氧皮质酮 （ 醛固酮的前体） 。!&0羟化酶活性的减 少或缺失将阻碍皮质醇的合成。肾上腺皮质在促肾上腺素的 刺激下增生并产生过量的皮质醇前体。某些前体可转化为雄 激素， 常可导致生后生长加快， 严重受累的女性新生儿可有外 生殖器男性化体征。并发的醛固酮缺失可引起以发育停滞、 血容量减少及休克为特征的失盐症状。!&0羟化酶缺乏症为 ,)- 中可引起女性男性化的三种类型之一， 其他类型的酶缺 陷可引起男性假两性畸形。不同类型的鉴别依赖于激素水平 测定及基因型分析。 一、 !$ 0羟化酶缺乏症的临床表现与分型 根据 !&0羟化酶缺乏程度不同， 可分为失盐型、 单纯男性 化型和非典型型三种类型。 &5 失盐型 （ F?@> I?F>=:; EC<:9>DE< ） + 为最严重最经典型， 本型是由于 !&0羟化酶完全缺乏所致， 其皮质醇和醛固酮生物 合成均存在障碍患儿除具有男性化表现外， 生后不久即可有 拒食、 呕吐、 腹泻、 体质量不增或下降、 脱水、 低血钠、 高血钾、 代谢性酸中毒等， 若治疗不及时， 可因循环衰竭而死亡。 !5 单纯男性化型 （ F=JE@< K=B=@=L=:; >DE< ） + 为 !&0羟化酶不 完全缺乏所致， 但其醛固酮合成正常。女性表现为假两性畸 形， 出生时即呈现程度不同的男性化体征。男性表现为假性 性早熟， 出生时可无症状， 生后 # 个月以后出现性早熟征象。 男、 女童均出现体格发育过快， 骨龄超出年龄， 成人后身材矮 小， 可有皮肤黏膜色素沉着， 无失盐症状。 %5 轻微或非典型 （ J=@A 9B :9: $ 8@?FF=8 >DE< ） + 亦称迟发
［!］
［,］ ［ 婴儿期为 .: )$（ % ). ・ & ） ］ 。维持治疗阶 :" )$（ % ). ・ & ）
段剂量为 !" / ." )$（ % ). ・ & ） ， 均分 ( 次服用。在出现肾上腺 危象或其他危及生命的情况时使用 42 的剂量可达 !"" )$ % （ ). ・ & ） 。 对已停止或几乎停止生长发育的患者可选用长效糖 ， 分 皮质激素。泼尼松龙 （ NGM&#<I*+*#M，67） . / 0 )$（ % ). ・ & ） 两次服用。>@A "1 .:" / "1 (,: )$（ % ). ・ & ） ， ! 次 % &。临床研 究发现 42 对生长的影响较泼尼松龙小， 及时诊断并正确使用
［ 收稿日期］!""# $ "% $ !& ［ 基金项目］ “ 十五” 国家科技攻关重点项目资助 （ !""’()*!")"& ） 、 卫 生部临床学科重点建设项目资助 ［ 作者简介］罗小平， 男， 主任医师， 博士学位， 博士生导师， 研究方向为 内分泌遗传代谢疾病。
&5 足月儿与早产儿的临床评估 + 凡出生时外生殖器畸 形， 疑似 ,)-， 或新生儿筛查发现 &*0羟孕酮异常的新生儿均 应进行临床评估。评估内容包括详细的病史、 体格检查、 性腺 及肾上腺的超声检查、 染色体核型分析、 血清或血浆 &*0羟孕 酮水平的检测等。早产儿需要进行连续的 &*0羟孕酮检测以 避免 ,)- 患儿出现假阳性结果。对于确诊早产儿的 ,)-， 尿 孕三醇的检测较血清 &*0羟孕酮更具特异性， 但这一实验尚未
+ + 先天性肾上腺皮质增生症 （ 89:;<:=>?@ ?AB<:?@ CDE<BE@?F=? ， ,)-） 是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾 病， 属常染色体隐性遗传病， 新生儿中的发病率为 & . &# """ / & . !" """
［&］
常无症状或表 型， 是 !&0羟化酶轻微缺乏所致的一种变异型，
假性性早熟或婴儿肾上腺危象， 易漏诊或误诊。常见的酶缺陷 的发病率为 & . &# """ / & . !" """ 。,)- 临床上可表现为两性畸形、 包括 !&0羟化酶、 && !0羟化酶、 % !0类固醇脱氢酶、 &* "0羟化酶缺陷等， 其中类固醇 !&0羟化酶缺乏最常见， 1"2 以上的 ,)- 患儿为该 酶缺乏所引起。其基础治疗主要为终生使用皮质激素类药物。作者将重点介绍对该疾病的诊断、 筛查及治疗原则。 实用儿科临床杂志， !""# ， !$ （% ） ： &$" ’ &$! ［ 关键词］肾上腺皮质增生症， 先天性； 类固醇 !&0羟化酶； 糖皮质激素； 盐皮质激素； 生长激素； 促性腺激素释放激素类似物； 产前诊断 ［ 中图分类号］3*!45 6+ + + ［ 文献标识码］)+ + + ［ 文章编号］&""% $ 4&47 （ !""# ） "6 $ "4&" $ "%
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三、 产前诊断与治疗 有 234 先证患者的家庭应进行遗传咨询及产前诊断， 早 期明确胎儿情况。目前采用的产前诊断方法主要有胎盘绒毛 或羊水细胞的 >?3 分析、 性别诊断、 羊水孕三酮、 !,-羟孕酮、 雄烯二酮测定。利用妊娠早期母血中的胎儿细胞判断胎儿性 别及疾病状况进行产前诊断的研究正在进行。 通过产前诊断， 可明确胎儿是否患病。如为女性患儿， 妊 娠早期时孕母适量口服地塞米松 （ >@A ） 可有效预防生殖器畸
［ !" ］ 。>@A 可抑制生长并 42 治疗的患儿最终可接近正常身高
。筛查中 !,-羟孕酮的参考值依据胎龄或体质
［0］ 量划分， 但按胎龄划分更为合理 。筛查可减少诊断延误， 特
别是对于出生时无明显体征的男性患儿， 早期诊断能显著降 低肾上腺危象的发生率及病死率。 (1 失盐型 234 的诊断 5 失盐型患儿的电解质检测在生 后 ! & 或数周内可能无明显异常。通过连续检测的血清或血 浆和 （ 或） 尿电解质水平、 血浆肾素活性 （ 673 ） 或直接肾素水 平及 286.! 分子生物学诊断， 可与单纯男性化鉴别。 鉴别 .!-羟化酶缺乏症与其他类固醇合成酶缺乏症的激 素金标准为 !!-.0 促肾上腺皮质激素 （ 3294 ） 刺激试验。实 验方法为静脉推注 "1 !.: 或 "1 .: )$ !!-.0 3294， 检测基线 值及 ;" )<# 时 !,-羟孕酮的血清质量浓度。诊断 .!-羟化酶缺 乏症参考的 !,-羟孕酮浓度标准不存在年龄差异。 3294 刺激后失盐型患儿 !,-羟孕酮质量浓度最高， 可达 !"" """ #$ % &’ （ (""" #)*+ % ’） ， 单纯男性化型患儿为!" """ / ( " """ #$ % &’（ ("" / !""" #)*+ % ’ ） ， 非 典 型 患 儿 为 !:"" / !" """ #$ % &’（ :" / ("" #)*+ % ’） 。由于非典型 .!-羟化酶缺乏症 患者随机检测血清或唾液 !,-羟孕酮基值可正常， 故试验在 = 3) 前进行
［!］ 广泛应用于临床 。
!5 ,)- 的新生儿筛查 + 由于失盐型 ,)- 患儿常有危及 生命的低钠血症、 高钾血症、 血容量降低及休克发生， 及时诊 断并治疗尤为重要。,)- 新生儿筛查的目的是防止新生儿肾 上腺危象、 休克及其后遗症的产生， 降低死亡率； 防止女性男 性化， 减轻过量雄激素作用的后果 （ 包括最终导致身材矮小、 性别不明及性心理障碍等） 。 ,)- 新生儿筛查主要针对经典 型 !&0羟化酶进行。国外近年来新生儿筛查逐步推广， ,)- 患 儿发生肾上腺危象已较少见。 经典的 !&0羟化酶缺乏的病人血清 &*0羟孕酮水平显著升 高。放射免疫试验检测的患儿随机检测血清 &*0羟孕酮水平
［;］ 形的发生 。产前治疗的选择标准为： !1 先证者为同胞或一
［:］
可产生库欣样特征。 J2 的剂量应维持在能充分抑制雄性激素、 控制男性化症
［ !! ］ 状、 保持正常生长的最小剂量 。儿童期治疗时剂量应依据
激素水平及时调整， 通常 !,-羟孕酮控制在部分抑制的水平即 可， 浓度为 !"" / !""" #$ % &’ （ ( / (" #)*+ % ’ ） 。过量的 J2 虽 可使 !,-羟孕酮处于正常水平， 但可能导致医源性库欣综合征 的发生。雄烯二酮及睾酮的水平应维持在与年龄、 性别相适 合的水平。其他能反映疗效的指标还包括骨龄的评定和生长 曲线的监测等。 无症状的非典型 .!-羟化酶缺乏症婴儿或儿童常不需治 疗。新生儿筛查中发现的非典型 234 婴儿应严密检测雄激 素过量的体征， 及时给予治疗。 .1 盐皮质激素（ )<#MGO+*F*GH<F*<&I，P2 ） 5 P2 可协同 J2 的作用， 使患儿 3294 分泌进一步减少。失盐型婴儿除 J2 治 疗外， 还应给予 P2 治疗， 通常为氟氢可的松 （ Q+E&G*F*GH<I*#M ） "1 ! / "1 . )$ % &。同时应补充钠盐以纠正水、 电解质紊乱， 每 日补充的量为氯化钠 ! / . $ 或钠 !, / (0 ))*+。 (1 生 长 激 素 （ J4 ）及 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 类 似 物 （ J#74O） 5 J2 替代治疗一直作为 234 的基础治疗， 但其生 长抑制效应与长期的高雄激素共同作用限制了 234 患儿的 身高增长。尽管患儿在病初时身高常超过正常儿， 但大多数
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・诊断标准・治疗方案・
先天性肾上腺皮质增生症的诊断及治疗
罗小平， 祝+ 婕
（ 华中科技大学同济医学院 遗传代谢病诊断中心 同济医院儿科学系， 武汉 ’%""%" ） + + ［ 摘要］先天性肾上腺皮质增生症 （ ,)-） 是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病， 新生儿
［!］ 现为生后雄激素过量引起的相应症状 。临床表现各异， 发
病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男童为 阴毛早现、 性早熟、 生长加速、 骨龄提前； 女童可出现初潮延 迟、 原发性闭经、 多毛症及不育症等。 二、 新生儿及儿童期 ()* 的诊断 凡出生时外生殖器畸形， 阴蒂肥大， 阴茎粗大， 幼年身高 明显高于同龄儿， 而成年后低于正常人， 青春期女性第二性征 无发育， 闭经、 嗓音粗、 有喉结、 体毛重、 阴毛呈男性分布、 肌肉 相对发达， 皮肤、 外生殖器色素沉着， 应首先考虑 !&0羟化酶缺 乏症。进一步检查发现骨龄明显提前， 染色体核型为 ’#77， 尿 &*0酮醇升高， 而尿 &*0羟醇均正常， 无高血压， 可排除 &&0羟 化酶缺乏引起的女性男性化， 男性性早熟。( 超、 ,M 检查阴性 者不能排除本病。凡小婴儿有失盐、 体质量不增或外阴难辨 认性别， 应疑为本病， 并作必要的检查， 尽早作出诊断， 合理治 疗， 避免出现失盐危象。新生儿期失盐型患儿还应注意与幽 门狭窄、 食道闭锁等相鉴别。儿童期患儿应注意依据临床表 现及实验 室 检 查 与 性 早 熟、 两 性 畸 形、 多囊卵巢综合征 （ G0
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［%］ 、 肾上腺皮质肿瘤、 性腺肿瘤等鉴别。 ,NO）
。常见的酶缺陷包括 !&0羟化酶、 && !0羟化酶、 % !0
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［,］ ［ 婴儿期为 .: )$（ % ). ・ & ） ］ 。维持治疗阶 :" )$（ % ). ・ & ）
段剂量为 !" / ." )$（ % ). ・ & ） ， 均分 ( 次服用。在出现肾上腺 危象或其他危及生命的情况时使用 42 的剂量可达 !"" )$ % （ ). ・ & ） 。 对已停止或几乎停止生长发育的患者可选用长效糖 ， 分 皮质激素。泼尼松龙 （ NGM&#<I*+*#M，67） . / 0 )$（ % ). ・ & ） 两次服用。>@A "1 .:" / "1 (,: )$（ % ). ・ & ） ， ! 次 % &。临床研 究发现 42 对生长的影响较泼尼松龙小， 及时诊断并正确使用
［ 收稿日期］!""# $ "% $ !& ［ 基金项目］ “ 十五” 国家科技攻关重点项目资助 （ !""’()*!")"& ） 、 卫 生部临床学科重点建设项目资助 ［ 作者简介］罗小平， 男， 主任医师， 博士学位， 博士生导师， 研究方向为 内分泌遗传代谢疾病。
&5 足月儿与早产儿的临床评估 + 凡出生时外生殖器畸 形， 疑似 ,)-， 或新生儿筛查发现 &*0羟孕酮异常的新生儿均 应进行临床评估。评估内容包括详细的病史、 体格检查、 性腺 及肾上腺的超声检查、 染色体核型分析、 血清或血浆 &*0羟孕 酮水平的检测等。早产儿需要进行连续的 &*0羟孕酮检测以 避免 ,)- 患儿出现假阳性结果。对于确诊早产儿的 ,)-， 尿 孕三醇的检测较血清 &*0羟孕酮更具特异性， 但这一实验尚未
+ + 先天性肾上腺皮质增生症 （ 89:;<:=>?@ ?AB<:?@ CDE<BE@?F=? ， ,)-） 是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾 病， 属常染色体隐性遗传病， 新生儿中的发病率为 & . &# """ / & . !" """
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常无症状或表 型， 是 !&0羟化酶轻微缺乏所致的一种变异型，
假性性早熟或婴儿肾上腺危象， 易漏诊或误诊。常见的酶缺陷 的发病率为 & . &# """ / & . !" """ 。,)- 临床上可表现为两性畸形、 包括 !&0羟化酶、 && !0羟化酶、 % !0类固醇脱氢酶、 &* "0羟化酶缺陷等， 其中类固醇 !&0羟化酶缺乏最常见， 1"2 以上的 ,)- 患儿为该 酶缺乏所引起。其基础治疗主要为终生使用皮质激素类药物。作者将重点介绍对该疾病的诊断、 筛查及治疗原则。 实用儿科临床杂志， !""# ， !$ （% ） ： &$" ’ &$! ［ 关键词］肾上腺皮质增生症， 先天性； 类固醇 !&0羟化酶； 糖皮质激素； 盐皮质激素； 生长激素； 促性腺激素释放激素类似物； 产前诊断 ［ 中图分类号］3*!45 6+ + + ［ 文献标识码］)+ + + ［ 文章编号］&""% $ 4&47 （ !""# ） "6 $ "4&" $ "%