6.CMD

部分累及中枢神经系统CMD类型，如 FCMD、MEB及WWS患者尚可表现有：
智能发育迟滞 视网膜变性 视神经萎缩 脑发育不良、畸形 痫性发作等

另有部分类型CMD尚可伴发脊柱侧弯强直 以及心肌损害等
亚型分类
根据致病基因所编码蛋白的位置和或功能 不同，目前国际上将CMD分为四类：
α-dystroglycan糖基化异常型CMD
6个基因突变造成 临床表型与α-dystroglycan 蛋白功能缺失程度相关 Dystroglycan 同时在脑组织表达，对于皮层神经元 的迁移和分层具有重要作用 轻型病例可仅有骨骼肌受累 严重病例尚可有小脑、脑桥、眼的受累（肌-眼脑病） 小头畸形. POMT1 and POMT2 大头畸形和癫痫. POMGNT1 心脏受累. FKRP, FKTN, POMT1
病因及发病机制
病因: 为一组遗传异质性的AR遗传性疾病 发病机制： 与dystrophin-dystroglycan complex功能缺陷有关 该复合体连接细胞内骨架蛋白(actin)和基底膜/细胞外基 质 层粘连蛋白-α2、胶原VI、整合素α7和O-糖基转移酶基 因的突变均可造成抗肌萎缩蛋白-肌营养不良蛋白聚糖复 合体功能缺陷，致使细胞骨架和细胞外基质的连接破坏， 进而导致肌纤维变性、坏死

首先描述了三例出生后即出现近端肌无力的儿 童患者 在描述一例具有相似临床特征的婴儿患者时首 次提出CMD的术语
描述了四肢近端关节挛缩和远端关节过度伸展 的临床特征，后称之Ullrich型CMD（UCMD）
1908年 Howard

1930年 Ullrich

பைடு நூலகம்
1960年 Fukuyama等

6q22-q23
21q22.3 21q22.3 2q37 12q13 9q34.1/ 14q24.3 1p34-p33
层粘连蛋白α2链
Ⅵ型胶原α1链 Ⅵ型胶原α2链 Ⅵ型胶原α3链 整合素α7链 蛋白O甘露糖转移 酶1/2 蛋白O甘露糖 β1,2-N-乙酰葡糖胺基 转移酶 Fukutin蛋白 ？ fukutin相关蛋白 乙酰葡糖胺基转移 酶样蛋白 selenoprotein N （硒蛋白N） 内质网 糖基化 肌营 养不良蛋白 聚糖 肌膜 基底膜/细胞 外 基质
FCMD
Fukutin（位于高尔基体）参与α-dystroglycan翻译 后的糖基化修饰 临床表型严重CMD 孕期胎动减少，生后患儿吸吮、啼哭无力 肌张力低下，松软婴儿表现，不能固定头位 多数患儿不能行走，或仅短暂行走 10岁之前卧床不起，15岁左右死亡（2-20s） 常伴有呼吸衰竭、扩张型心肌病和充血性心衰 眼征：近视、视神经萎缩、视网膜病变
Anti-α-Dystroglycan Antibody
三、肌膜相关蛋白缺陷型 Integrin-α7缺失型
Integrin-α7缺失型
罕见，仅数例患儿报道 婴儿期肌张力低下 运动发育迟滞（ 2-3 y始行走) 可伴智能发育迟滞、关节挛缩及呼吸衰竭 CK轻度升高 <5倍正常上限
四、内质网相关蛋白缺陷型 先天性肌营养不良伴强直性脊柱
福山型 继发性层粘连蛋白 α2链缺失1型 继发性层粘连蛋白 α2链缺失2型 伴智能发育迟滞及 巨脑回畸形 强直性脊柱伴肌营 养不良类型1
FCMD MDC1B MDC1C MDC1D RSMD1
FKTN ? FKRP LARGE SEPN1
9q31 1q42 19q13.3 22q12.3q13.1 1p36-p35

肌纤维大小不等，小圆形纤维 肌纤维坏死伴吞噬、再生 肌内膜的增生
肌电图：示肌源性损害 心电图以及超声心动图：有助于发现心肌 损害 颅脑MRI：累及中枢神经系统CMD类型患 者中可发现脑室周围白质病变、脑畸形和 脑发育不全等
诊断
临床诊断：


阳性家族史 临床表现：
• 出生时或出生后不久起病，缓慢进展 • 近端肌无力及肌张力低下 • 伴或不伴关节挛缩及中枢神经系统受累症状和体征
先天性肌营养不良
（congenital muscular dystrophy, CMD）
定义
为一组具有临床及遗传异质性的常染色体 隐性遗传性肌肉病（AR） 以出生时或出生后数月内（通常<12月）即 出现近端肌无力和肌张力低下，并可伴有 关节挛缩及不同程度中枢神经系统受累为 临床特征
历史
1903年 Batten
MRI脑白质异常 癫痫发作 脱髓鞘性周围神经病

UCMD
又 称先天性无张力性硬化性肌营养不良症 （congenital atonic- sclerotic muscle dystrophy）， 与 Bethlem肌病（AD）一起统称Collagenopathy 主要临床特点


其预后很大程度上与CMD的类型有关：



孕期胎动减少、出生后四肢肌力、肌张力低下，颜面 及颈肌无力等 癫痫发作、智能发育迟滞 结构性脑异常：扁平脑干，巨脑回、多小脑回等
脑受累：

眼征：先天性近视、视网膜变性等
WBS
最严重的一种CMD类型 无脑回畸形（ lissencephaly） 脑积水 POMT1/POMT2 gene 蛋白O甘露糖转移酶1/2 ISPD gene (isoprenoid synthase domain containing protein 类异戊二烯合成酶结构域 蛋白）
常伴有中枢神经系统受累：



小头畸形 皮层发育不良 无脑回、巨脑回 轻度脑室扩大 脑白质髓鞘发育不良 小脑囊肿常见 癫痫性发作（约50%患儿） 智能发育迟
CK>50倍正常上限
Muscle-eye-brain (MEB) disease
POMT1基因突变，编码蛋白参与甘露糖基聚糖的 合成 骨骼肌受累
可有感觉运动性脱髓鞘性周围神经病
可伴中枢神经系统表现
轻度智能发育迟滞 痫性发作见于30%患儿 MRI：脑室周围白质髓鞘形成不全（生后6个月） 脑结构异常少见，如侧脑室扩大、局灶性皮层 发育异常、枕部多脑回或无脑回以及脑桥、小 脑发育不全

血CK明显升高
临床上提示 laminin-α2缺失的症状体征有：

对CNS受累的患儿，还需神经科对症治疗
控制痫性发作 防护眼睛等

手术及矫形治疗
脊柱融合术 肩胛固定术 跟腱延长术 膝踝足矫形器 踝足矫形器
预后
CMD主要致残或致死原因为：

呼吸肌、延髓肌的受累 关节挛缩 癫痫发作 眼部症候 及智能发育迟滞等 大部分CMD病程进展缓慢或不进展，如层粘连蛋白缺 失型CMD患儿和FKRP突变患者多可存活至成年期 而部分临床表型严重的CMD患儿常死于婴幼儿期
日本常见的福山型CMD，同时具有肌营养不良 和脑部病变的特征（FCMD）
此后，陆续发现累及中枢神经系统的其他 类型CMD：
肌肉-眼-脑病（Muscle-eye-brain disease，MEB） 芬兰 Walker-Warburg 综 合 征 （ Walker-Warburg syndrome，WWS）
层粘连蛋白α2链缺 失型
Ullrich 1型 Ullrich 2型 Ullrich 3型 整合素α7链缺陷 Walker-Warburg综 合征 肌肉-眼-脑病
MDC1A
UCMD1 UCMD2 UCMD3 WWS MEB AR
LAMA2
COL6A1 COL6A2 COL6A3 ITGA7 POMT1/PO MT2 POMGnT1

辅助检查：
• 肌营养不良肌肉病理改变 • 异常颅脑MRI结果
分子病理诊断及临床分型：

基因及蛋白质分析
鉴别诊断
需与下述疾病相鉴别：
先天性肌病 进行性肌营养不良（DMD/BMD） Emery-Dreifuss型肌营养不良 肢带型肌营养不良 脊髓性肌萎缩 代谢性肌病等

颅脑MRI、肌电图、肌活检病理、基因突变 检测和蛋白质分析是鉴别的重要手段
出生时或婴儿早期出现肌无力、肌张力低下 四肢近端关节挛缩，远端 关节过度伸展 脊柱侧弯、先天性髋关节脱位 体形细长、高腭弓 进展缓慢，易合并呼吸肌无力
面部特征：圆脸、小颌，大耳 皮肤改变：毛囊角化过度等 智能与颅脑MRI正常，心脏不受累 血CK正常
二、 dystroglycan糖基化异常型CMD (α-dystroglycanopathy) FCMD MEB WWS
治疗
目前尚缺乏有效的治疗手段 以支持和对症治疗为主
支持治疗
积极支持治疗能够： 最大限度地保持患者肌肉活动能力 延缓和矫正骨骼畸形如脊柱侧弯、足下垂 和关节挛缩等的发生 早期被动肢体拉伸锻炼延缓关节挛缩
对症治疗
早期监测并处理通气不足预防肺部并发症
非创伤性双水平正压通气（BiPAP） 持续正压通气（CPAP） 创伤性气管切开机械通气
各亚型临床表现--异质性
一、基底膜或细胞外基质蛋白缺陷型 Merosin缺失型 UCMD
Merosin缺失型
LAMA2基因突变，参与髓鞘形成 欧洲最常见类型CMD ，约40%，日本仅6% 骨骼肌受累：



孕期胎动减少，出生时或出生后不久出现严重肌张力 低下、肌无力，吸吮和呼吸困难 关节挛缩常见（肘、髋、膝、踝） 大部分婴儿能独坐，仅25%患儿能够站立及行走 常因为呼吸衰竭早期死亡 1/3患儿可有心脏的受累表现：射血分数减少
基底膜或细胞外基质蛋白缺陷型 肌营养不良蛋白聚糖（dystroglycan）糖基化缺 陷型 内质网相关蛋白缺陷型 肌纤维膜相关蛋白缺陷型

大部分病例致病基因及缺陷蛋白不明，仅 25-50% CMD 病例致病基因明确
CMD各亚型分类及致病基因定位
CMD 亚型 缩写 遗传 方式 致病 基因 基因 位点 编码蛋白 编码蛋白 位 置或功能

患病率
日本

FCMD患病率类DMD，约7-12 / 100,000 儿童
意大利

4.7 / 100,000 儿童
发病率：6.3 / 100,000 新生儿
瑞典

国内：无流行病学资料
临床表现—共性
男女均可患病 出生时或出生后不久出现：
全身严重的肌无力：吸吮和呼吸困难 肌张力低下 运动发育迟缓 骨关节挛缩 腱反射减弱或消失
Congenital muscular dystrophy with rigid spine (RSMD1)
SEPN 基因突变，内质网糖蛋白（multi-minicore、 MFM） 肌张力低下、颈肌无力 特征性表现：强直性脊柱、脊柱侧弯畸形 呼吸肌受累常见 肌无力缓慢进展，患儿可保持行走能力数年 智能与脑MRI正常
实验室检查
肌酸激酶（CK）水平不同程度升高

通常情况下异常糖基化或层粘连蛋白-α2突变所致CMD 患者CK水平呈轻度至显著升高（2-150倍正常上限）， 而UCMD、强直性脊柱伴肌营养不良和整合素α7链缺 失型CMD患者CK水平呈正常至轻度升高（≤5倍正常上 限）
肌活检：肌源性损害改变（肌营养不良改变）