肿瘤微环境 (2)

4. Molecular Cancer Therapeutics* (ISSN: 1535-7163) 《分子癌症治疗学》 5. Molecular Cancer Research* (ISSN: 1541-7786) 6. Cancer Prevention Research (ISSN: 1940-6207) 《分子癌症研究》 《癌症预防研究》
很少有肿瘤同时发生在双侧的乳腺、肾、肺。
靶向免疫微环境的药物
William Coley
纽约纪念医院骨科医生 发现肉瘤病人患丹毒后肿瘤消退 发现更多类似病例 以细菌直接注射治疗肿瘤 严重感染等不良反应多，疗效不确切
丹毒（erysipelas）是一种累及真皮浅层淋巴管的感染，主要致病菌为A组β溶血性链 球菌。诱发因素为手术伤口或鼻孔、外耳道、耳垂下方、肛门、阴茎和趾间的裂隙。 皮肤的任何炎症，尤其是有皲裂或溃疡的炎症为致病菌提供了侵入的途径。轻度擦伤 或搔抓、头部以外损伤、不清洁的脐带结扎、预防接种和慢性小腿溃疡均可能导致此 病。致病菌可潜伏于淋巴管内，引起复发。
the cellular environment in which the tumor exists, including surrounding blood vessels, immune cells, fibroblasts, other cells, signaling molecules, and the extracellular matrix. -------维基百科全书 The normal cells, molecules, and blood vessels that surround and feed a tumor cell. A tumor can change its microenvironment, and the microenvironment can affect how a tumor grows and spreads. -------美国NCI定义
IMPACT Study
IMPACT: Immunotherapy for Prostate adenocarcinoma patient
• 512个患者2:1 随机、双盲分组，安慰剂 对照 • 每2周1次，输注3次
Philip W. Kantoff et al for the IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363:411-422.
Provenge - --Sipuleucel 治疗性肿瘤疫苗领域里程碑性产品
Provenge的设计策略
PAP： 前列腺 酸性磷酸酶( prostatic acid phosphatase) GM-CSF: 巨噬细胞集落刺激因子
研发历史
1992年: Edgar Engleman 和 Samuel Strober建立 Activated Cell Therapy 公司 in Mountain View, CA 1995年: 公司名字变为Dendreon，迁往 Seattle 1997年: 开始Provenge的临床试验 2010年： Provenge获得美国FDA的认可
7. Cancer Discovery (ISSN: 2159-8274)
《癌症探索》
James Ewing

Cornell University第一位病理学教授
American Association for Cancer Research 的共同创始人（1907） American Cancer Society共同创始人 奠定了Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre的基础
Dendreon
COMPLETE COURSE OF THERAPY: 3 CYCLES WEEKS 0, 2, and 4
Doctor’s Office
•# cells infused was the maximum # of cells that could be prepared from the leukapheresis product. Median # of nucleated cells per infusion = 3.65 x 109 and median # of CD54+ bright cells per infusion = 7.45 x 108. Patients premedicated 30 minutes before each infusion with Tylenol (650 mg) and Benadryl (50 mg). Sipuleucel-T or placebo administered IV over 30 minutes, and patients observed 30 minutes
Edgar Engleman
Samuel Strober
Sipuleucel-T Manufacturing
Day 1
Leukapheresis
Day 1-2
Sipuleucel-T is manufactured
Day 2
Patient is infused
Apheresis Center 1.5 – 2.0 ml mononuclear cells
肿瘤微环境 Tumor microenvironment
因为关注对象不同，你看到的将是不同的
环境的含义
环绕着人群的空间，及其中可以直接或间接影响人类生活
和发展的各种自然因素和社会因素的总称。
中文名称：肿瘤微环境 英文名称：tumor microenvironment
肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞及 所分泌的活性介质等与肿瘤细胞共同构成的 局部内环境。
微环境与肿瘤转移
种子和土壤学说：癌细胞随机向身体各处转移，碰到合适的土壤就定居下
来。决定癌细胞转移方向的主要是转移灶的微环境
机械-循环学说： 癌细胞转移播散的方向受血管系统的解剖结构形成的机械
因子的影响
Stephen Paget (1855-1926) was an English surgeon,
在黑色素细胞瘤的动物实验中，用放射性标记技术证明癌细胞需要从环境中 得到合适的营养才能生长，使癌细胞转移的种子和土壤假说得到重视。
土壤-种子学说的不足

癌细胞通过循环系统向特定组织转移，如结肠癌细胞通
过门静脉向肝转移。
多种肿瘤有向肺组织转移的倾向，就是因为肺的毛细血
管网络复杂，“陷阱多”。
分析了735例乳腺癌，参考文献报道的其他肿瘤
发现：第二器官可能决定转移的方向
Presents and analyzes 735 fatal cases of breast cancer, complete with autopsy, as well as many other cancer cases from the literature and argues that the distribution of metastases cannot be due to chance, concluding that although “the best work in pathology of cancer is done by those who… are studying the nature
抗生长信号的不敏感 （Insensitivity to Antigrowth Signals）
细胞死亡抵抗(Resisting Cell Death) 潜力无限的复制能力 (Limitless Replicative Potential) 持续的血管生成 (Sustained Angiogenesis) 组织浸润和转移 (Tissue Invasion and Metastasis) 避免免疫攻击 (Avoiding Immune Destruction) 促肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation） 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）； 基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）
Stephen Paget提出癌细胞转移的种子与土壤（Seed and soil）假说
公元1890年 第一个蛋白质结晶，卵白蛋白。 德国军医 E.A.von贝林发现动物感染某些疾病(如破伤风、白喉)后，其血清 可产生相应的抗毒素。开创了医学上的“血清疗法”。 肿瘤是一种遗传性疾病（Cancer as a genetic disease）

American Association for Cancer Research出版的学术期刊
1. Cancer Research* (ISSN: 0008-5472) 2. Clinical Cancer Research* (ISSN: 1078-0432) 3. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 《癌症研究》 《临床癌症研究》 《癌症流行病学，标志物和预防》
生命科学大事记
公元1884年 俄国微生物学家И．И．梅契尼科夫发现吞噬细胞。 Strasburger E.描述了种子植物的受精过程。 公元1886年 发现“组织血红素”，即细胞色素。 德国微生物学家H.黑尔里格尔和H.维尔法特用实验证明豆科植物能固氮。 公元1887年 德国细胞学家T.H.博韦里确认生殖性细胞染色体减数现象的普遍性 公元1889年 西班牙神经组织学家S.拉蒙?伊卡哈尔发现神经细胞的树突和轴突。
种子和土壤的衍生
The “seed and soil” hypothesis is now widely accepted although the “seed” may now be identified as a
progenitor cell, initiating cell, cancer stem cell (CSC), or
James Ewing

Cornell University第一位病理学教授
American Association for Cancer Research 的共同创始人（1907） American Cancer Society共同创始人 奠定了Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre的基础
of the seed…” [the cancer cell], the “observations of the properties of the soil" [the secondary organ] "may also be useful”...
“The Distribution Of Secondary Growths In Cancer Of The Breast”, The Lancet, Volume 133, Issue 3421, 23 March 1889, Pages 571-573,
metastatic cell, and the “soil” discussed as a host factor, stroma, niche, or organ microenvironment
肿瘤的六大特征
炎症成为肿瘤的新标志之一
Nature 2009
wenku.baidu.com肿瘤的十大特征
自给自足生长信号 （Self-Sufficiency in Growth Signals）

机械循环学说： 肿瘤转移仅与组织的血液供应即解剖结构有关。该学说 以器官的血液、淋巴流动解释转移的发生。如乳腺癌淋巴道 转移主要至腋窝各组淋巴结，而胃肠道肿瘤的血行转移多经 门静脉首先转移至肝脏等
Ewing J. Neoplastic diseases: a treatise on tumors. 3rd ed. Philadelphia (PA): WB Saunders; 1928.