肝脏的神经分布及其功能

肝脏的神经分布及其功能【关键词】肝・交感神经系统・副交感神经系统肝脏接受交感与副交感神经的双重支配，肝脏神经支配的广泛性和重要性已毋庸置疑［1］，但对肝脏的神经分布及其功能的研究尚没有足够的重视和更深入的探讨，现就这一领域近年来的研究现状作一综述。

1 肝周神经的分布肝脏与神经的联系是通过两侧胸7～9交感神经发出分支及延髓发出左右两侧迷走神经（副交感神经）并形成分支而实现的，此外还有右侧膈神经的分支［2］。

在人的肝十二指肠韧带内可见蔓状的神经丛，并可分为肝前丛与肝后丛。

前丛由左右腹腔神经节和左迷走神经分支组成，包括胆囊管、胆囊和胆胰胆总管分支，其在肝动脉周围形成鞘，并沿肝动脉进入肝脏；后丛由右腹腔神经节和右迷走神经分支组成，主要沿肝外胆管和门静脉分布，有分支与前丛神经分支相沟通。

右膈神经的感觉纤维分布于冠状韧带、镰状韧带及附近的肝包膜内［3］，尚有部分纤维与肝前后丛结合，随肝丛的纤维分布到肝内外的胆道系统；同时也发现有部分神经纤维是经肝静脉途径进入肝实质的。

在某些动物，右膈神经也可能是肝脏副交感神经的来源。

大鼠肝的迷走神经支配则主要是通过迷走神经在贲门上几毫米处发出的，肝支直接支配，而不是通过腹腔神经丛［4］。

2 肝内神经的分布夏锋等［5］用Sevier Munger 改良法染色切片显示人与大鼠肝脏内具有丰富的神经纤维分布，神经纤维粗细不一，直径1～5μm。

其中汇管区的神经纤维分布相对密集，纤维略增粗，神经纤维与肝动脉、门静脉分支血管紧密伴行。

肝小叶内神经纤维相对于汇管区减少，但仍可见神经纤维与肝细胞相联系、末梢与细胞靠近。

人的肝脏标本中汇管区内的神经纤维分布与大鼠类似，肝小叶内的神经分布较大鼠稍多。

Stoyanova ［6］同样证实在肝汇管区和肝小叶内有大量的自主神经纤维存在。

肝内的神经走行伴行与肝动脉和门静脉的分支在血管外膜形成神经丛，并终止于平滑肌细胞来支配肝脏血管。

肝窦内神经分布的透射电镜观察表明，在Diss间隙和肝实质细胞间有神经纤维存在，一些还被Schwann 细胞包裹；并发现神经纤维和肝窦细胞或肝实质细胞有密切的接触，接触的部位常可见有囊泡，囊泡内有致密的小囊可见。

Akiyoshi［7］认为虽然还未发现有膜特化结构在肝星状细胞和肝实质细胞中，肝星状细胞（又称贮脂细胞或Ito细胞）的切迹或肝实质细胞的这些部位可能是突触的凹陷。

Nobin等也报道了神经纤维和Kupffers细胞的密切接触。

交感神经是肝内的主要神经，其主要分布于汇管区血管周围，尚有神经末梢分支分布于肝小叶内。

Gardemann等［8］证明门静脉周围有大量的肾上腺素能神经纤维，在肝门门静脉旁的大的神经束中大部分为肾上腺素能神经，而在门静脉分支及胆管旁却偶能见到；在肝动脉分支周围也常见到肾上腺素能神经纤维，此外还发现在人和大鼠的肝动脉周围还有多巴胺能神经分布。

应用神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificendolase，NSE）与儿茶酚胺合成相关酶的抗体发现60％的无髓鞘轴索供应肝实质，那些供应脉管系统的神经纤维表现为交感神经。

同样，Feher等应用酪氨酸神经肽（NPY）抗体证实了脉管周围的含NPY的去甲肾上腺素能神经纤维。

Miyazawa等应用抗S100蛋白和NSE的抗体证明，肾上腺素能神经存在于肝窦内神经纤维中。

近来Akiyoshi等［9］的研究表明，在人和大鼠的肝汇管区存在胆碱能神经，其主要定位于肝动脉和胆小管周围。

Amenta等亦证实人肝内有胆碱能的副交感神经纤维存在，这种纤维存在于肝门神经束并沿着肝窦壁分布。

许多自主神经包含的不仅仅为经典的神经递质，也包含一些调节肽，如酪氨酸神经肽（NPY）和它的C侧链神经肽（CPON）、降钙素基因相关肽（CGRP）、肠血管活性多肽（VIP）、P物质（SP）等在肝内神经中与经典神经递质相共存［10］。

其中一些肽类可能具有辅神经递质的作用。

3 病理状态下肝内神经分布的变化Ungvary 和Donath在结扎胆管后观察了豚鼠肝内神经分布的继发性变化，证实在肝门部和肝纤维板中的肾上腺素能和胆碱能纤维均有增多。

Honjo 和Hasebe报道在人肝硬化时纤维化区域的有髓神经纤维数量增加，Miyazawa等也发现慢性活动性肝炎时在正在发展的纤维隔中S100和NSE阳性纤维明显增生。

进一步的研究表明，在任何病因引起的肝硬化中肝窦内的神经纤维完全消失，这一结果被Scoazee应用免疫电镜和神经细胞粘附分子抗体（NCAM）加以肯定，Kanda等也应用突触素（Synaptophysin）抗体实验加以肯定。

Kiba ［11］认为正在发展的肝硬化中神经纤维的降解可能是肝损伤的最初结果。

而在肝硬化时肝实质神经分布异常可能是门静脉血流异常的原因［12］。

最近有关于人类肝移植后肝内神经分布的报道表明，移植后肝实质内的神经纤维很快即消失，而肝门部的神经纤维消失速度相对较慢，大约在6周后消失；肝门部神经的恢复再生最早亦需要在移植后32周，肝实质的神经再生则不能发生［13］。

4 肝内神经的调节功能从以上的资料可见肝脏拥有广泛的神经支配，不仅肝脏血管受自主神经支配，而且肝实质细胞和非实质细胞如Kupffers细胞、肝窦内皮细胞和Ito细胞等均受交感神经和副交感神经的支配［14］。

肝自主神经通过其末梢释放的神经递质来调节肝脏的生长、免疫效应、血液循环及物质代谢等功能。

移植肝因失去自主神经支配而导致上述功能受到影响［15］。

Hideyuki等［16］研究认为视上核（SCN）通过多突触的自主神经通路来调控肝脏的基本生理功能，Stayanova则认为自主神经系统在肝脏病理生理过程中有着同等重要的调节作用。

4.1 自主神经对肝脏生长的影响肝交感神经末梢释放去甲肾上腺素（NA）作用于肝细胞α1肾上腺素能受体，启动并刺激DNA合成，增强肝细胞微环境中的HGF、TGFα、EGF及其他肝营养因子的促有丝分裂作用；对抗转化生长因子β（TGFβ）对肝细胞的抑制有丝分裂作用。

NA还可以引起Cfos、Cmyc等原癌基因的表达，起着有丝分裂启动因子的作用［17］。

此外，肾上腺素能物质尚能激活胰岛素受体及其功能，因而NA也能增强胰岛素的促生长作用。

George等［18］去肝脏交感神经后发现肝细胞的DNA合成及有丝分裂受到抑制。

目前研究认为，HGF、EGF及胰岛素等肝营养因子可以阻断肝细胞凋亡，而TGFβ能诱导正常肝细胞及肝癌细胞的凋亡。

交感神经递质能增强以上生长因子的作用且能对抗TGFβ，因而交感神经可能具有抑制肝细胞凋亡的作用。

同时，Harmasaki［19］也证实了去肝脏交感神经会使肝细胞凋亡显著增加，并使肝细胞增生减少。

Ohtake等［20］研究发现切断迷走神经肝支将抑制肝再生。

Katsuaki在肝脏部分切除的大鼠见到，切断迷走神经肝支可使DNA合成暂时发生障碍，使肝再生作用延缓。

Martin等［21］实验发现切断迷走神经肝支会使胰岛素敏感性降低而产生胰岛素抵抗。

由此可见，肝脏失去迷走神经支配会发生利用胰岛素障碍，可能会使胰岛素促肝细胞生长作用减弱并加速肝细胞凋亡。

邹小明等研究发现，移植肝部分切除会导致肝再生延缓及预备能减弱，孟照华等选择性切断大鼠肝左叶自主神经后发现，该肝叶发生了萎缩及肝叶上的肿瘤细胞大量凋亡。

大量实验显示，肝脏的生长可能是交感与副交感神经的一种协同作用，涉及到神经和体液等多种因素。

交感和副交感神经相辅相成，虽然在再生早期或全过程中两种神经调控作用的重要性大小尚难定论，但在这一组成中去除其中一种都将不利于肝脏的生长而造成不良的影响。

4.2 自主神经对肝脏免疫效应的影响研究表明，在体内交感神经的活动主要起抑制免疫效应的作用。

近年Neuhuber等［22］研究显示，肝内多种免疫细胞受神经支配，自主神经系统调节着肝脏的免疫功能，肽能初级传入纤维能加重免疫性肝损伤，而肾上腺素能交感神经则能减轻这种损伤。

Coughlin和Ohtake 研究显示，肝的再生与其免疫活性呈负相关，所以去除肝脏交感神经后，可能通过增强肝脏的免疫活性来抑制其生长，至于迷走神经切断后抑制其再生的机制是否有免疫效应增强的参与尚未可知。

此外，移植肝因失去交感神经支配可能会使其免疫效应增强而加剧移植后的排斥反应，排斥反应的发生或加剧必然导致肝细胞凋亡的增加［23］。

4.3 自主神经对肝脏血液循环的影响 Kurosawa［24］研究发现，刺激肝脏交感神经会引起肝血流量明显下降，而去交感神经后肝脏总血流量却无明显变化。

但后者肝动脉和门静脉间的血流平衡发生了明显变化，肝动脉血流量显著增加，门静脉血流量显著减少［25］。

同时发现，刺激大鼠迷走神经对肝血流量无明显影响；切断支配肝脏的迷走神经，大鼠的肝脏血流量仍无变化，提示迷走神经对肝血流量无张力性影响。

然而，大鼠肝脏完全去神经20min，肝脏的微循环灌注量明显减少，其具体机制未明［26］。

目前通过多种肝移植动物模型研究发现，移植肝也因失去自主神经支配而发生微循环障碍［15］。

辅助性部分原位肝移植（APOLT）术后移植肝可能更易发生微循环障碍而使移植肝门静脉血流减少［27］，并导致移植肝缺血及门静脉中肝营养因子相应减少，引起肝细胞凋亡增多和增生减少。

4.4 自主神经对肝脏物质代谢的影响 Parfenova［28］认为，门静脉及肝内的感受器能够感受血中的氨基酸、葡萄糖、胰岛素、胰高血糖素、离子浓度及渗透压的变化，并通过肝迷走神经将肝代谢信号传递给下丘脑和大脑皮层网络结构，从而反馈调节肝脏的物质代谢。

研究发现，去除肝交感神经纤维可降低肝脏胆固醇的合成，而损伤副交感神经却可以促进肝脏胆固醇的合成；选择性切断肝迷走神经可失去酪氨酸氨基转移酶的昼夜节律性，并降低肝内细胞色素P450的含量。

进食后门静脉及肝内血糖浓度增高，通过迷走神经的反射调节使肝脏摄取葡萄糖增加，肝糖原合成能力增强；迷走神经肝支被切断后，葡萄糖代谢的调节能力显著减弱［29］。

Dubovaia［30］报道，迷走神经切断术能有效的抑制或延迟二乙基亚硝类致癌物导致肝癌的发生，其机制是迷走神经切断后通过降低肝内6磷酸葡萄糖、三磷酸腺苷及γ谷丙转肽酶而发挥其抑制作用的。

5 问题与展望肝脏神经支配的研究虽已取得了一些初步的成果，但对神经的分布和功能仍还有待于更进一步的研究。

特别是对肝脏有无神经支配对肝脏生理和病理的影响知之甚少；例如，APOLT中两肝功能竞争的发生是否与移植肝失自主神经支配导致肝细胞增殖与凋亡的失衡有关，至今无人探讨。

该领域的深入研究对肝脏的功能、肝脏的病理生理认识，乃至肝脏疾病的内科治疗和外科手术都必将产生重大的影响。

参考文献［1］Timmermans JP,Geerts A.Nerves in livers:superfluous structures?A special issue of the anatomical record updating our views on hepatic innervation［J］.Anat Rec B New Anat，2005,282(1):4.［2］张培林主编.神经解剖学［M］.北京：人民卫生出版社，1998.143163.［3］Natsis K,Paraskevas G,Papaziogas B,et al.“Pes anserinus”of the right phrenic nerve innervating the serous membrane of the liver:a case report(anatomical study)［J］.Morphologie,2004，88（283）：203205.［4］Shimazu T.Progress and perspective in neurohepatology.In:Shimazu T.Liver innervation［M］.John Libbey，1996.57。