肺癌维持治疗方案的选择策略

HR
0.50
P
<0·0001
中位OS（月） HR
13.4 10.6 15.5 10.3 0.70 0.79
P
0.012
0.002
Ciuleanu, et al. Lancet 2009, 374: 1432–40
多西他赛换药维持治疗：Fidas et al ——多西他赛立即治疗 vs. 延迟治疗
研究设计
最佳支持治疗 (BSC)
最多6个周期 多西他赛 60mg/m2
共4个周期
顺铂：75mg/m2 多西他赛：60mg/m2
主要终点：第2次随机后PFS 次要终点：ORR、OS、毒性
结果：PFS (维持)
1.0 0.8
P=0.002
0.6 0.4
0.2 0.0
多西他赛 60mg/m2 中位PFS：5.4个月； BSC 中位PFS：2.7个月；
多西他赛同药维持：TFINE研究
中国15家中心、378例(R1)、179例(R2)患者参与
• 组织学/细胞学确 诊为初治的晚期 NSCLC • 18-75岁 • PS 0-1 N=378 R1 1:1 顺铂：75mg/m2 多西他赛：75mg/m2 N=179 (47.4%) R2 1:2 DCR
同药维持
5.4
3.9 3.8 2 1.6 0.1 Brodowicz 2006 15 Belani CP 2010 IFCT-GFPC 0502 PARAMOUNT 2012 2013 维持治疗 BSC/安慰剂 13.9 11 TIFINE 2013 生存获益 3.8 1.9 1.9 4.4 2.8 1.6
随机 2:1
培美曲塞 500 mg/m2 d1 q3w+BSC n=441 安慰剂 d1 q3w+BSC n=222
PD
PD
主要研究终点：PFS
结果：PFS & OS
中位PFS（月）
总体 PEM(n=441) 安慰剂(n=222) 非鳞癌 PEM(n=326) 安慰剂(n=156) 4.3 2.6 4.5 2.6 0.44 <0·0001
22.9 7.0
2.1 0.8
1.2-3.8 0.5-1.3
Brodowicz T, et al. Lung Cancer, 2006, 52, 155—163
吉西他滨同药维持
IFCT-GFPC 0502，III期临床研究，2012
• • • IIIB/IV期NSCLC ECOG PS 0-1 GEM+DDP q3w x 4未进展 n=834
BSC 中位TTP，月 中位OS，月 整体(n=206) 整体(n=206) 2.0 8.1 吉西他滨 3.6 10.2 HR 95%CI P值 <0.001 0.172
Leabharlann Baidu
KPS>80(n=99) KPS≤80(n=107)
GEM: Gemcitabine ；DDP: Cisplatin
8.3 7.7
IFCT-GFPC 0502
PARAMOUNT
GEM vs.BSC
PEM vs. BSC DOC vs. BSC PEM vs. Pl 立即DOC vs. 延迟
+1.9 <0.001
+1.6 <0.0001 +2.7 0.002 +1.7 <0·0001 +3 0.0001
+1.3 0.3867
+2.9 0.0195
向 • 抗EGFR单抗：
• Cetuximab • Necitumumab
维持治疗药物
同药维持 化 • 吉西他滨 • 培美曲塞 疗
• 多西他赛 • 抗血管生成治疗： • 抗VEGF单抗： 贝伐珠单抗 • 抗VEGFR单抗：Ramucirumab • 抗VEGFR多靶点TKIs： Nintedanib 靶
539
179
4.4 vs. 2.8
5.4 vs. 2.7
13.9 vs. 11.0
NR
TIFINE 换药维持 JMEN Fidas
663 309
4.3 vs. 2.6 5.7 vs. 2.7
13.4 vs. 10.6 12.3 vs. 9.7
+2.8 0.012 +2.6 0.0853
化疗维持治疗：化疗 vs. 安慰剂/BSC 维持治疗开始
PD
诱导
30–50% PD或死亡
R
分析
维持
PD
50–70%
的患者
一线研究设计
既往未治疗的 IIIB或IV期 非鳞癌NSCLC
PD/死亡
诱导
R
分析
(维持)
PD
诱导
PD/死亡
(维持)
PD
100%的
患者
PD = 疾病进展
主要内容
维持治疗背景以及概念 维持治疗药物及研究 带来的思考
维持治疗药物
换药维持
• 多西他赛 • 培美曲塞 • EGFR-TKI • 厄洛替尼 • 吉非替尼
R
分析
维持
PD
50–70%
的患者
吉西他滨同药维持：早期III期研究
研究组 Brodowicz 2006 GEM+DDP x 4 后未PD GEM+BSC n=138 BSC n=68 中位TTP （月） 3.6 2.0 P <0.001 中位OS （月） 10.2 8.1 P 0.172
PS状态与生存
同药维持 化 • 吉西他滨 • 培美曲塞 疗
• 多西他赛 • 抗血管生成治疗： • 抗VEGF单抗： 贝伐珠单抗 • 抗VEGFR单抗：Ramucirumab • 抗VEGFR多靶点TKIs： Nintedanib 靶
换药维持
• 多西他赛 • 培美曲塞 • EGFR-TKI • 厄洛替尼 • 吉非替尼
Buccheri GF, et al. Cancer 1989; 63: 428–432. Socinski MA, et al. JCO 2002, 20, 1335-1343 Smith LE , et al. JCO, 19, 1336-1343 Plessen C, et al. Br J Cancer, 2006)95, 966 – 973
1.3
2.9
2.8
2.6
0
-5
IFCT-GFPC 0502 PARAMOUNT 2012 2013
TIFINE 2013
JMEN 2009
Fidas 2009
维持治疗药物
同药维持 化 • 吉西他滨 • 培美曲塞 疗
• 多西他赛 • 抗血管生成治疗： • 抗VEGF单抗： 贝伐珠单抗 • 抗VEGFR单抗：Ramucirumab • 抗VEGFR多靶点TKIs： Nintedanib 靶
维持治疗方案的选择策略
中国人民解放军总医院 刘哲峰教授
主要内容
维持治疗背景以及概念 维持治疗药物及研究 带来的思考
背景：来自306位欧盟医师资料 ——近50%患者无法进入二线治疗
100 80 60 40 20 0
100%
46%未接 受二线治疗
17%死亡
54%
29%仅接受BSC
主要原因
PS差(58%) 一线治疗疗效差 (24%) 合并症 (24%) 病变范围 (22%)
接受一线治疗的 患者
接受二线治疗 的患者
来自306位欧盟医师的资料
TNS Healthcare, Brand Tracking Study, Dec 2007.
背景： 超过4周期的化疗并未带来OS、ORR、QOL的获益
1年生存率 51% 43%
PFS
p=0.0001
OS
p=0.085
DOC: Docetaxol
Fidias PM, et al. JCO 2009, 27: 591-598
化疗维持治疗生存数据：化疗 vs. 安慰剂/BSC
同药维持 Brodowicz Belani CP n 206 255 463 维持 药物 GEM vs.BSC GEM vs.BSC 中位PFS 研究组 vs. 对照组 3.6 vs. 2.0 3.9 vs. 3.8 3.8 vs. 1.9 生存获益 （P） +1.6 <0.001 +0.1 NR 中位OS 研究组 vs. 对照组 10.2 vs. 8.1 8.0vs.9.3 12.1 vs. 10.8 生存获益 （P） +2.1 0.172 -1.3 0.84
研究组 Buccheri GF 1989 MACCx2-3 周期后SD 原方案化疗n=38 停止化疗 n=36 中位PFS 26周 24周 P NS 中位OS 47周 30周 P NS
Socinski MA
2002 Smith LE
CBP+PTX x 4 n=114
CBP+PTX 至PD n=116 MVP x 3 n=155 5月 0.4
GEM n=154
R 1:1:1
PD PD PD
培美曲塞
培美曲塞 培美曲塞
厄洛替尼 n=154 观察 n=155
主要终点：PFS
结果
GEM 中位PFS （月） HR P 3.8 0.56 <0.001 E 2.9 0.69 0.003 BSC 1.9
中位OS（月）
HR
12.1
0.89
11.4
换药维持
• 多西他赛 • 培美曲塞 • EGFR-TKI • 厄洛替尼 • 吉非替尼
向 • 抗EGFR单抗：
• Cetuximab • Necitumumab
研究设计模式：维持治疗模式 vs. 一线+维持模式
维持治疗研究设计
既往未治疗的 IIIB或IV期 非鳞癌NSCLC 维持
PD
诱导
30–50% PD或死亡
换药维持
5.7
6 5 4 3 2 1 0
PFS
3.6
4.3 2.7 2.7
2.6 1.7 2.7 3
JMEN 2009 13.4 10.6
Fidas 2009
OS
8
9.3
10.2 10 8.1 5
12.1 10.8
12.3 9.7
2.1
-1.3 Brodowicz 2006 Belani CP 2010
换药维持
• 多西他赛 • 培美曲塞 • EGFR-TKI • 厄洛替尼 • 吉非替尼
向 • 抗EGFR单抗：
• Cetuximab • Necitumumab
培美曲塞换药维持治疗：JMEN研究
研究设计

IIIB/IV期NSCLC ECOG PS 0–1 4周期含铂方案化疗后未PD n=663
6.6月
8.5月 6.2月
0.63
0.2
2001
Plessen C 2006
MVP x 6 n=153
CBP+NVB x 3 =150 CBP+NVB x 6 =147
5月
16周 21周 0.21
7.0月
28周 32周 0.75
MACC: MTX, doxorubicin, CTX, lomustine CBP+PTX: carboplatin, paclitaxol CBP+NVB: carboplatin, vinorelbine
0.87
10.8
P
0.3867
0.3043
Perol, et al. J Clin Oncol 2012. 3516-3524
培美曲塞同药维持—PARAMOUNT研究
研究设计


未经过化疗
IIIB/IV期NSCLC 非鳞癌 ECOG PS 0–1 (n=939)
培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 d1 q21d, x4个周期
维持治疗的目的 ——改善PFS和OS；毒性小、不损害QoL
维持治疗
含铂两药化疗 “诱导”治疗
例：顺铂 + 药物 “A”
同一药物 “A” 直至PD 或毒性无法耐受
同药维持治疗
不同药物 “C” 直至PD 或毒性无法耐受
换药维持治疗
研究设计模式：维持治疗模式 vs. 一线+维持模式
维持治疗研究设计
既往未治疗的 IIIB或IV期 非鳞癌NSCLC 维持
PFS
0
4
8
12
16 20 时间 (月)
24
28
32
36
Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.
维持治疗药物
同药维持 化 • 吉西他滨 • 培美曲塞 疗
• 多西他赛 • 抗血管生成治疗： • 抗VEGF单抗： 贝伐珠单抗 • 抗VEGFR单抗：Ramucirumab • 抗VEGFR多靶点TKIs： Nintedanib 靶
培美曲塞 500 mg/m2 d1 q3w+BSC n=359 Non-PD PS 0–1 n=539 2:1
分层因素 NSCLC分期 PS 对诱导治疗的缓解情况
PD
研究结果
主要研究终点：PFS 次要研究终点：OS、ORR、安全性
安慰剂+BSC n=180
PD
Paz-Ares LG, et al. JCO 2013:2895-2902

IIIB/IV期NSCLC ECOG PS 0–1 4周期GEM+CBP化疗后未PD
立即DOC n=153
随机 1:1 BSC n=156
PD
结果
立即DOC 延迟DOC
主要研究终点：OS
PD
延迟DOC
中位PFS（月） 5.7 2.7
P 0·0001
中位OS（月） 12.3 9.7
P 0.0853