乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望

作者简介:常卫华(1984-),男,硕士,主要从事肿瘤综合治疗的研究。

E 2mail:lansingasking@yahoo

通讯作者:王留兴(1952-),男,教授,硕士生导师,主要从事肿瘤基础

与临床研究。E 2mail:wlx2246@yahoo

乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望

常卫华　综述,王留兴,樊锐太　审校

(郑州大学第一附属医院肿瘤科,河南郑州450052)

关键词:乳腺癌;分子靶向;进展

中图分类号:R737.9 文献标识码:A 文章编号:1673-5412(2009)03-0270-02

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,全世界每

年约有120万妇女罹患乳腺癌,占所有女性肿瘤的18%。乳腺癌5年生存率约50%～60%,近50%患者治疗后复发转移。晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18～30个月。分子靶向治疗已经成为继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式,也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。1　表皮生长因子受体:酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子受体(ep ithelia gr owth fact or recep 2

t or,EGFR )表达于除造血细胞外的各种组织,属于Ⅰ

型酪氨酸激酶(tyr osine kinase,TK )受体[1]

,家族有4个成员,分别为HER 21(也称EGFR )、HER 22(也称Erb B2)、Erb B3和ErbB4,在乳腺癌中均有表达。EG 2FR 由胞外区、跨膜区和胞内区三个部分组成。配体与

受体胞外区结合,引发两个相同或不同EGFR 形成同型或异型二聚体,刺激受体胞内区酪氨酸激酶活性,触发酪氨酸残端的自动磷酸化,通过丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen activated p r otein kinase,MAPK )和磷脂酰肌醇3激酶(phatidylinosit ol32kinase,P I 3K )等信号传导途径,最终导致细胞的分裂、迁移、定植、分化等。

拉帕替尼(lapatinib )是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可同时作用于HER 21与

HER 22[2]。拉帕替尼双通道抑制酪氨酸激酶[3]

可减少EGFR 异型二聚体,而单一受体的抑制可能提高其他

受体活性的发生率。

在疾病的发生、发展过程中,细胞表面会出现胞外

配体结合域缺失的Erb B2,称为P95ErbB2

,其酪氨酸激酶活性比野生型更强,可能是曲妥珠单抗耐药的原因之一,并可作为乳腺癌无病生存时间、复发率、死亡率及淋巴结转移等病情判断的独立不良因素,而拉帕替

尼可结合胞内区,抑制BT474乳腺肿瘤细胞的P95

ErbB2

磷酸化[4]

。乳腺癌患者脑转移的几率为10%～16%,但近年来研究提示,HER 22过度表达时脑转移的几率明显升高(34%),其中约50%的患者死于严重的中枢神经系统病变。新近一项随机多中心Ⅱ期临床试验就拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移进行了初步研究,在先前接受过赫赛汀及颅内放射治疗的HER 22阳性颅内转移患者,应用拉帕替尼可以缩小脑转移灶体积,给乳腺

癌脑转移的治疗提供了新的途径[5]

。

赫赛汀(trastuzumab,hercep tin )是针对癌细胞HER 22基因靶点的第一个分子靶向药物,给乳腺癌临床治疗带来了新的突破,可单独用于二线、三线治疗或与紫杉醇联合用于一线转移性乳腺癌的治疗。第二个用于HER 22依赖性肿瘤治疗的抗体是帕妥珠单抗(pertuzu mab,omnitarg ),可与HER 22受体胞外结构域Ⅱ区结合,阻止了配基诱导的HER 22二聚化。已经进

入第二、三阶段临床试验[6]。Portera 等[7]

研究显示,赫赛汀加帕妥珠单抗对于先前接受过赫赛汀治疗的患者有治疗效果(客观应答率18%),但可出现与治疗相关的左心室收缩功能不全的毒副反应,整体风险和患者获益有待进一步评估。新近,帕妥珠单抗和卡培他滨联合应用一期临床试验显示在所有规定的剂量水平

都有很好的耐受性,可以进入二期临床试验[8]

。国内报道帕妥株单抗和厄洛替尼对移植到小鼠的人乳腺癌

细胞均有抑制作用,两药合用时效果更好[9]

。2　多药耐受分子的分子靶向治疗

多药耐药性(multidrug resistance,MDR )指肿瘤细

胞不仅对原药耐药,而对结构和作用机制不同的其他药物产生耐受的特性。针对耐药产生机制的靶向治疗能有效逆转MDR 效应,提高化疗效果。热休克蛋白90(heat 2shock p r otein 90,HSP90)是热休克蛋白家族的一员,作为分子伴侣,影响在乳腺癌疾病进程和耐药机制中起重要作用蛋白的稳定性和功能,影响雌激素受体(estr ogen recep t or,ER )的量和结合激素的能力。

Plescia 等[10]

报道了一种新的HSP90抑制剂,细胞可渗透性模拟肽(shepherdin ),一种选择性的不会引起正

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常细胞生存力下降,不会影响造血祖细胞克隆形成的抗肿瘤药物。Guo等[11]发现172AAGH2对HSP90的抑制作用,远远强于先前已完成临床Ⅰ期试验的HSP90抑制剂172AAG,但目前尚无该药进入临床的任何公开资料。

针对内分泌治疗耐药机制的研究,目前最能得到证实的是HER22相关生长因子与ER的交叉作用[12],以及因ER结构的变异导致其与他莫昔芬不易结合甚至产生拟雌激素的作用。克服传统内分泌治疗耐药的代表药物除赫赛汀外,N ichols等[13]进行文献总结后提出一种亲电子的化合物二硫化苯甲酰胺(disulfide benza m ide,D I B A),可以阻断DNA结合域,从而打断ER与雌激素受体反应元件ERE的相互作用。临床试验已经证明其在治疗他莫昔芬抵抗的围绝经期乳腺癌患者中的作用。

3　有待进一步研究的靶点

乳腺癌转移抑制基因1(breast2cancer metastasis supp ress or1,BR MS1)是新发现的一种肿瘤转移抑制基因。BR MS1在乳腺癌组织中的表达水平与肿瘤远处转移、临床分期呈负相关,而与病理类型无明显相关性。Zhang等[14]报道BR MS1基因表达水平可能提示患者的预后,BR MS1mRNA高表达的患者比低表达的预后更好。目前,BRMS1与乳腺癌局部淋巴结转移的报道有限,其相关性还有待进一步研究。有关BRMS1基因的研究仍停留在体外研究的水平上,BR MS1基因的生物学特性、生理功能、基因表达的调节和在肿瘤转移抑制中的机制仍不十分清楚。将来的研究方向应致力于BRMS1在乳腺癌中的分子诊断和基因治疗方面。

L ivin基因是2000年发现的抑制细胞凋亡基因,定位于人染色体20q13.3,全长4.6kb,包含7个外显子及6个内含子。其基因转录产物有两种mRNA亚型,分别编码298个氨基酸的蛋白质(α)和280个氨基酸的蛋白质(β)。其作用途径主要通过与半胱天冬酶(cysteine as partic acics pecific p r otease,cas pase)家族相互作用,而执行型Cas pase23与凋亡关系最密切,参与多种因素诱导的细胞凋亡。通过人乳腺癌细胞MCF27系的研究发现,以L ivin mRNA为靶点的反义核酸作用乳腺癌细胞,能够有效地抑制L ivin基因的表达,增加Cas pase23的活性,诱导MCF27细胞凋亡,明显抑制其生长,L ivin可能会成为抗肿瘤治疗新的基因靶点[15]。

目前乳腺癌分子靶向治疗有效率都在10%～20%左右。随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,药物作用机制进一步阐明,并结合高新技术如高通量药物筛选等手段的有效运用,加之乳腺癌肿瘤干细胞已初露端倪[16],必然会有更多的分子靶向药物进入临床,使广大乳腺癌患者受益,也使得肿瘤治疗进入诊断治疗一体化的新时代。

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(收稿日期:2008-11-17)

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肿瘤基础与临床2009年6月第22卷第3期