中药新药研发思路和方法多媒体

3.4评价工艺的要素
有效成分、指标成分
• 评价工艺路线 • 评价工艺参数 • 转移率
评价工艺的要素
指标成分的选择
• 应与药理作用相吻合 • 应可能兼顾其他成分 • 检测方法较成熟
3.5 提取工艺研究
• 为了达到疗效高、剂量小的要求，除少 数情况可直接使用药材粉末外，一般药 材都需要经过提取，提取工艺研究可从 以下几方面进行
（2）市场需求原则
• 市场需求是新药研究开发的根本动 力
（3）切实可行原则
（4）创新性原则
（5）科学性与合法
原则
• 科学性体现在实验设计上：特别是在工 艺设计和各项研究的方法学研究上； • 合法性
3、制备工艺的研究
•制 备 工 艺 的 研 究 ， 是基础， 也是成败的 关键环节之一
3.1 原料前处理
• 制剂处方量应以1000个单位(片、粒、g、 m1)计，并写出辅料名称及用量，明确制 剂分剂量与应用剂量确定的依据，最终 应提供包括选择辅料的目的、试验方法、 结果(数据)与结论等研究资料。
• 制剂处方设计
制剂处方量应以1000个制剂单位计 辅料品种及用量的确定 制剂分剂量与使用量的确定
2、制剂成型工艺研究
• 汉语拼音 按制剂命名原则制定
4.2处方
• 名称书写规范 • 药味排列有序 • 处方量以出成品1000单位计
4.3制法
• 写出全过程 • 列出关键技术条件 • 控制半成品质量
4.4性状
• 剂型 • 药品色泽、形态、气味等
4.5鉴别 • 常用鉴别方法
• • • • 显微鉴别：主要针对细粉入药的制剂 理化鉴别 薄层鉴别 其他鉴别方法
• 12.生产工艺的研究资料及文献资 料，辅料来源及质量标准
• • • • • • 制剂处方 制法 工艺流程图 制备工艺研究 中试生产研究 参考文献
• 13.确证化学结构或组分的实验资料及文 献资料
• 14质量研究工作的实验资料及文献资料 • 15.药品标准草案及起草说明，并提供药 品标准物质的有关资料
中药新药研发选题和 设计的几个关键环节
山西医科大学药学院 李青山
1、注册药物 分类及说明
•
1、未在国内上市销售的从植物、动物、 矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 • 2、新发现的药材及其制剂。 • 3、新的中药材代用品。
4、药材新的药用部位及其制剂。 5、未在国内上市销售的从植物、动物、 矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药 物复方制剂。
4.10规格
• 重量 • 装量
4.11贮藏
5稳定性研究
• • • • 初步稳定性试验 稳定性试验 加速稳定性试验 影响因素试验 高温试验 高湿度试验 强光照射试验
6、对照品研究技术要求
化学对照品
• 中检所提供的对照品
说明批号、类别
• 其他途径获得的对照品
原料及制备方法 结构确诊的有关文献、参数、图谱 纯度检查 含量
制剂成型性研究应在提取工 艺技术条件稳定与半成品质量合 格的前提下进行，包括制剂处方 设计与制剂成型工艺设计研究两 方面
• 1、制剂处方设计
• 这是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、 给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂 • 处方的过程。原则上，应首先研究与制剂成型 性、稳定性有关的原辅料理化学性质及其影 • 响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的 特点，建立相应的评价指标与方法，有针对 • 性地筛选辅料的种类与用量。
3.1.1 原料的鉴定与检验 • 鉴定与检验的依据 • 对特殊药材（毒性药材、 来自濒危物种的药材）的 要求
3.1 原料前处理
3.1.2 药材的炮制与加工 • 净制 • 切制 • 炮炙 • 粉碎
3.2 剂型选择依据
剂型是药物使用的形式，剂型不同，其载药 量、释放药物成分的条件和方式也不一致，在体 内的运转过程亦不同。因此，应根据临床需要， 科学地、客观地选择剂型；由于中药制剂多为复 方组成，成分复杂，各类成分性质各异，溶解性、 化学稳定性、体内运转过程以及吸收、代谢、分 布、排泄情况皆不相同，以致剂型对以上情况均 有直接影响，因此，应根据不同处方、不同药物、 不同有效成分选择不同剂型：此外，还应结合生 产、贮藏、运输、应用方便等要求，尽可能选用 新剂型、充分发挥各类剂型的特点。
• • • •
规模: 应为制剂处方量的10倍以上。 批次:应提供至少三批中试样品。 须提供的数据: 应提供至少三批中试生产数据，包括原 料量、半成品量及质量指标、辅料用量、 成品量及成品率等，以及提供制剂通则 要求的一般质量检查、微生物限度检查 和含量测定结果
4、质量标准研究研究 的技术要求
4.1名称
• 药品标准草案 • 起草说明
• 16.样品及检验报告书 • 17 .药物稳定性研究的实验资料及文献资 料 • 18.直接接触药品的包装材料和容器的选 择一局级质量标准
• 1、药材的鉴定与前处理 • 中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础， 投料前原料药材必须经过鉴定，包括真伪鉴定 和优劣鉴定，符合法定标准与处方要求者方能 使用。老中医开方子，有的药味品种、产地不 分，如南北五味子，野葛和粉葛，青翘和老翘 等，但科研开发则必须固定品种，规定主产地。
• 此外，还应根据方剂对药性的需要，依照《中 华人民共和国药典》、《中药材炮制规范》的 规定，对药材进行净选、切制、炮制、粉碎等 加工处理。炮制方法如为药典、各省、自治区 的炮制规范，不需进行过多说明，如自己制定 的炮制方法，应提供炮制目的和方法的依据， 炮制成品要有质量标准，同时要考虑大生产的 可行性。例如有一药厂所用红参用人乳炮制， 产品效果特好，但在大生产中却不可行，后进 行
对照药材
• 品种鉴定
已有国家标准的中成药和天然药 物制剂注册技术要求(即仿制学）
• 处方、制法、制成总量与被仿药品一致 • 质量标准有所提高 • 加速稳定性试验
申报资料的整理
综述资料
• • • • • 1.药品名称 2.证明性文件 3.立题目的与依据 4.对主要研究结果的总结与评价 5.药品说明书样稿、起草说明书及参考文 献 • 6.包装、标签设计样稿
• 数量
4.6检查
• • • • • 制剂通则规定的项目 毒性成分 重金属、砷盐 其他 新剂型
4.7浸出物测定
• Baidu Nhomakorabea有针对性和质控意义
4.7含量测定
• • • • • • 测定对象 测定方法 方法学考察 含量限（幅）度的制定 含量限度低于万分之一 注射剂的含量限度
4.9功能与主治、用法与用量 注意
《中药新药药学研究指南》 （1993年）
• 对提取效果的评价，不宜单纯用浸膏中 总固体量作为评价指标，因总固体量的 高低往往并不代表提取效果的优劣，可 采用处方内某药味的指标成分在浸膏中 的总量作为评价指标。
《中药新药药学研究指南》 （1993年）
• 应根据药物性质选用不同的浓缩方法 • 应根据药物所含有效成分或有效部位的 理化性质选择不同的精制方法 • 根据药物性质不同选用不同的干燥方法 可测定某药味指标成分的含量作为干 燥物质量的评价指标
药学研究资料
• 7药学研究资料综述 • 8.药材来源及鉴定依据
药材来源 鉴定依据
• 9.药材生态环境、生长特征、形态
描述、栽培或培植技术、产地加工 和炮制方法等
• 10.药材性状、组织特征、理化鉴别 等研究资料（方法、数据、图片和 结论）及文献资料 • 11.提供植、矿物标本，植物标本应 当包括花、果实、种子等
• 3 用药对象
• 用药剂量 • 药物的安全性 • 其他因素
3.3工艺研究的 评价方法
• 化学方法 • 生物学方法
《中药新药药学研究指南》 （1993年）
• 分析处方的内容和各药味间的关系，参 考各药味所含成分的理化性质及药理作 用的研究结果，根据与治疗作用相关的 有效成分或有效部位的理化性质结合剂 型制备上的要求，进行提取和制剂的工 艺路线设计和筛选
• 技术条件的确定
3.6分离与纯化工艺研究
• 分离与纯化工艺包括两个方面：一是将 药液与药渣及其可见微粒分离
• 二是将无效和有害组分除去
• • • •
常用的分离方法 常用的纯化方法 方法选择的依据 技术条件的确定
3.7浓缩与干燥工艺研究
• 浓缩与干燥是分离溶剂与溶质的过程， 应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效 果的因素，优选方法与条件，使达到一 定的相对密度或含水量。并应以浓缩、 干燥物的收率及指标成分含量，评价本 工艺过程的合理性与可行性。
• 干燥方法，如真空干燥、喷雾干燥、冷 冻干燥等方式，在干燥过程中温度对药 品的质量影响较大，应在工艺中规定方 法和温度及干燥程度，可测定干浸膏中 水不溶物量及某味药指标成分的含量作 为干燥物质量的评价指标。
• • • •
常用的浓缩方法 常用的干燥方法 方法选择的依据 技术条件的确定
3.8 制剂成型性研究
1、临床需要
由于病有缓急，证有表里，须因病 施治，对证下药，因此，对剂型的 要求也各不相同.
• 2 药物性质
• 有些药物本身性质要求制成适宜的剂型才能应 用。例如天花粉蛋白是从中药天花粉中提取并 精制得到的一种结晶物，用于中期妊娠、死胎 等的引产，具有使用方法 简便、疗效高、出血 少等优点，该中药只有经提取精制，深部肌肉 注射一定剂量才显效、而中药天花粉药材水煎 液口服并无引产的药效。八味丸治疗糖尿病用 药材粉末丸剂有效，而水浸膏无效，与该丸中 主要药味之一的山茱萸所含齐墩果酸、熊果酸 在水中不能溶出有关。
《中药新药药学研究指南》 （1999年）
• 工艺设计应根据方剂的功能、主治，通 过文献资料的查阅，分析每味中药的有 效成分与药理作用；结合临床要求与新 药类别、所含有效成分或有效部位的理 化性质，选择适宜的提取方法，设计合 理的工艺路线。
《中药新药药学研究指南》 （1999年）
• 采用准确、简便、具代表性可量化的综 合性评价指标与方法，优选合理的提取 工艺技术条件。 • 考查纯化精制方法各步骤的合理性几所 测成分的保留率/ • 应以浓缩干燥物的收率及指标成分含量 评价工艺过程的合理性与可行性。
3.9中试研究
• 药理毒理、稳定性研究和临 床研究须为中试产品；通过 中试使工艺一步到位。
中试研究
• 目的 • 中试目的：中试研究是对实验室工艺合 理性研究的验证与完善，是保证制剂 “制法’’达到生产可操作性的必经环 节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、 临床研究用的样品，应是经中试研究的 成熟工艺制备的产品。
7、改变国内己上市销售中药、天然药物给药 途径的制剂。 • 8、改变国内己上市销售中药、天然药物剂 型的制剂。 • 9、己有国家标准的中药、天然药物。
2、在立项选题时要注意的 几个问题
（1）临床需要和用药合理原则
• 在新药研究开发立项时，既要考虑其临 床的必要性和迫切性， 又要必须考虑到 剂型的合理性。
• 浓缩方法，如减压浓缩、薄膜浓缩(离心式、 • 外循环式、强制循环式)等浓缩时的药液温度和 受热时间的长短对药效均有影响，因此在制 • 备工艺中宜规定浓缩的方法和温度。如在浓缩 过程中因升温过高或药液流动小使在锅壁结 • 焦，将影响浓缩液质量，可用测定浓缩液中水 不溶物量占总固体量的高低作为浓缩液质量 • 的评价，浓缩物应有适当的质量控制要求，如 测定相对密度或其总固体量，或某药物指标 • 成分的量等。
• 制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加 工处理，制成剂型并形成最终产品的过 程。一般应根据物料特性，通过试验选 用先进的成型工艺路线，并处理好与制 剂处方设计间的关系，筛选各工序合理 的物料加工方法与方式，应用相应的先 进成型设备，选用适宜的成品内包装材 料，同时提供详细的成型工艺流程、各 式序技术条件试验依据等资料。
• 提取工艺路线的设计： 方法选择要有依据。 要按照科学性、先进性及生产中可行性 的原则进行设计。
中药成分复杂、药效各异，组成复方并非简 单相加，因此对复方中药一般应复方提取(但 不要造成束缚)。在工艺设计前应根据方剂的功 能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中 药的有效成分与药理作用，结合临床要求与新 药类别，根据有效成分或有效部位及其理化性 质、提取的原理，结合剂型制备上的要求，选 择适宜的溶剂和提取方达，设计合理的工艺路 线，简明列出工艺条件与主要技术参数，并要 求提供提取工艺设计的依据。