南开大学药学院药物设计与合成课件vLecture 01章
合集下载
药物设计合成PPT课件
随着基因组学和精准医学的发展， 个性化医疗将成为新药研发的重要 方向，针对不同个体制定个性化的 治疗方案。
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
南开大学药学院药物设计与合成课件Prodrugs_and_Twin_Drugs
21
前药设计的实际应用
6/6/2020 1:13 PM
22
载体前药的应用实例
• 在生物活性化合物和药物中，适用于载体 前药合成的极性官能团的数目通常是有限 的。
• 在这些官能团中，最常见的是醇羟基和酚 羟基、胺基、和羧基官能团。
6/6/2020 1:13 PM
23
载体前药的应用实例
• 改善化合物的生物利用度及对生物膜的通过能力
6/6/2020 1:13 PM
19
I 相反应 (Phase I Reactions)
• Reactions without change in the state of oxidation • Hydrolysis of esters and ethers, hydrolytic cleavage
• 这一过程经常要用到“前药”的概念。
6/6/2020 1:13 PM
3
前药的概念
• 在最初，Albert使用前药这个术语来描述 “在发挥药理学效果之前进行生物转化的 任何化合物”。
• 这种广义上的定义也包括有些历史性药物 (如水杨苷和水杨酸)、活性代谢产物 (imipramine 和 desmethylimipramine) 以及一 些为了改善活性化合物的药代动力学特征 所制备的衍生物等
6/6/2020 1:13 PM
18
I 相反应 (Phase I Reactions)
• Reductive reactions • Reduction of carbonyl groups, reduction of
alcoholic groups and C=C double bonds, reduction of nitrogen-containing functional groups, other reductive reactions.
药物设计合成PPT课件
8
（4）环的闭合和打开
三元环： 1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃和卡宾的反应 四元环： 1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃光二聚的反应 五元环： 1）狄克曼关环反应 2）1,3-偶极环加成反应 3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应 六元环： 1） Diels-Alder 反应 2） 苯环的还原 反应 3） 酯的烷基化反应 更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应 2）酮醇缩合反应 环的打开与切断碳链的手段类似。
7
（3） 碳架的重组
1. Wegner-Meerwein 重排 2. 频哪醇 (Pinacol) 重排 3. 异丙苯氧化重排 4. Bechmann 重排 5. Favosky 重排 6. Baeyer-Villiger 氧化重排 7. Hofmann 重排 8. 联苯胺重排 9. Benzilic acid重排 10. Claisen 重排 11. Fries 重排 12. Cope 重排
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身
太不稳定而不能直接使用
合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子 目标分子：最终要合成的分子；通常用TM表示
凡是什么都知道的肯定是个骗子
药物设计合成
1
1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea
O NH4OCN ammonium cyanate H2N C NH2 urea
（4）环的闭合和打开
三元环： 1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃和卡宾的反应 四元环： 1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃光二聚的反应 五元环： 1）狄克曼关环反应 2）1,3-偶极环加成反应 3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应 六元环： 1） Diels-Alder 反应 2） 苯环的还原 反应 3） 酯的烷基化反应 更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应 2）酮醇缩合反应 环的打开与切断碳链的手段类似。
7
（3） 碳架的重组
1. Wegner-Meerwein 重排 2. 频哪醇 (Pinacol) 重排 3. 异丙苯氧化重排 4. Bechmann 重排 5. Favosky 重排 6. Baeyer-Villiger 氧化重排 7. Hofmann 重排 8. 联苯胺重排 9. Benzilic acid重排 10. Claisen 重排 11. Fries 重排 12. Cope 重排
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身
太不稳定而不能直接使用
合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子 目标分子：最终要合成的分子；通常用TM表示
凡是什么都知道的肯定是个骗子
药物设计合成
1
1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea
O NH4OCN ammonium cyanate H2N C NH2 urea
《药物的分子设计与化学合成》课件1
●新课导入建议
互 动
分
探
析
水杨酸能促进角质代谢，在肌肤表层持续且温和地松脱 究
晦暗枯萎细胞，对清理皮层有很好的效果，可维持肌肤新陈
教 学
代谢过程的正常，帮助细胞再生、活化，加速肌肤细胞的更
当 堂
方
双
案 设
新。与一般果酸不同的是，水杨酸不会增加肌肤的感光度，
基 达
计
标
或造成一定的干燥与不舒适感；另外水杨酸还具有对抗各类
标
动
分
探
析
究
教
当
学
堂
方
双
案
后来，人们又利用功能高分子的合成方法，把乙酰水杨 基
设
达
计 酸接在聚甲基丙烯酸羟乙酯上制成缓释阿司匹林
标
课
前
课
自
时
主
作
导
业
学
菜单
LK ·化学 选修 化学与技术
教
课
学
2．药物结构改造的方法
堂
目
互
标 分
(1)生物电子等排
动 探
探 究
效性、专一性、低毒性的方向发展。因此，生物制品、天然
教 药物备受青睐。
当
学
堂
方 案
2．在制剂方面将向 长效 制剂、 靶向 制剂和 智能化
双 基
设
达
计 制剂方向发展。
标
3．现代药物研究的科技支柱有 分子生物学 、
课
前
课
自 基因组学 、蛋白质组学、组合化学、高通量筛选以及与药 时
主
作
导 学
物研究相关的信息科学与技术。
LK ·化学 选修 化学与技术
药物合成课件
储存条件
试剂应存放在干燥、阴凉、通风的地方，避免阳 光直射和高温。
使用方法
使用试剂时，应按照规定的操作方法进行，避免 直接接触皮肤和吸入气体。
废弃处理
使用过的试剂应按照实验室规定进行处理，避免 对环境和人体造成危害。
04
药物合成工艺流程与操作规 范
工艺流程设计原则与要求
目标明确
明确药物合成的目标，选择合适的合成路线和 反应条件。
常见问题分析与解决方法
反应不进行或进行缓慢
分析原因，如试剂浓度、温度、 pH值等，调整条件或更换试剂
。
产率低或收率不稳定
优化反应条件，如温度、压力、 溶剂等，提高产率和收率。
产品质量问题
检查原料、溶剂、仪器等是否符 合要求，调整工艺参数或更换方
法。
安全问题
注意实验安全，遵守操作规程， 佩戴防护用品，避免事故发生。
05
药物合成质量控制与评估方 法
质量控制指标体系建立
原料与试剂的质量控制
确保原料和试剂的纯度、稳定性等符合质量标准，避免杂质和污 染。
合成方法的优化
通过改进合成步骤、优化反应条件等方式，提高合成效率和产物纯 度。
质量标准制定
根据药物的结构和性质，制定相应的质量标准，包括外观、纯度、 含量等。
评估方法选择与应用范围
06
药物合成安全与环保要求及 应对措施
安全风险识别与评估方法
危险源识别
对药物合成过程中使用的原料、中间体、溶剂等物质进行危险性 评估，识别潜在的危险源。
工艺过程分析
对药物合成工艺流程进行详细分析，找出可能存在的安全隐患和 风险点。
风险评估方法
采用定性和定量评估方法，对识别出的危险源进行风险评估，确 定风险等级。
试剂应存放在干燥、阴凉、通风的地方，避免阳 光直射和高温。
使用方法
使用试剂时，应按照规定的操作方法进行，避免 直接接触皮肤和吸入气体。
废弃处理
使用过的试剂应按照实验室规定进行处理，避免 对环境和人体造成危害。
04
药物合成工艺流程与操作规 范
工艺流程设计原则与要求
目标明确
明确药物合成的目标，选择合适的合成路线和 反应条件。
常见问题分析与解决方法
反应不进行或进行缓慢
分析原因，如试剂浓度、温度、 pH值等，调整条件或更换试剂
。
产率低或收率不稳定
优化反应条件，如温度、压力、 溶剂等，提高产率和收率。
产品质量问题
检查原料、溶剂、仪器等是否符 合要求，调整工艺参数或更换方
法。
安全问题
注意实验安全，遵守操作规程， 佩戴防护用品，避免事故发生。
05
药物合成质量控制与评估方 法
质量控制指标体系建立
原料与试剂的质量控制
确保原料和试剂的纯度、稳定性等符合质量标准，避免杂质和污 染。
合成方法的优化
通过改进合成步骤、优化反应条件等方式，提高合成效率和产物纯 度。
质量标准制定
根据药物的结构和性质，制定相应的质量标准，包括外观、纯度、 含量等。
评估方法选择与应用范围
06
药物合成安全与环保要求及 应对措施
安全风险识别与评估方法
危险源识别
对药物合成过程中使用的原料、中间体、溶剂等物质进行危险性 评估，识别潜在的危险源。
工艺过程分析
对药物合成工艺流程进行详细分析，找出可能存在的安全隐患和 风险点。
风险评估方法
采用定性和定量评估方法，对识别出的危险源进行风险评估，确 定风险等级。
《药物设计合成》PPT课件
逆合成分析过程包括：
1 识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太
CH3
5
重要的缩合反应包括：
1. 醇醛缩合 2. Claisen 缩合反应 3. 酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合） 4. Mannich 反应 5. Knoevenagel 反应 6. Darzens 反应 7. Reformatsky 反应 8. Benzoin 缩合反应 9. Perkin 反应 10. Wittig 反应 11. Michael 加成反应 12. Robinson 缩环反应
6
（2） 碳链缩短的方法
1. 一元羧酸的脱羧反应
2. 二元羧酸的脱羧脱水反应
3. 烯,炔,酮,芳烃侧链,-二醇和-羟基醛,酮的氧化断裂反
应
4. 甲基酮的卤仿反应
5. 酰胺的 Hofmann 降解反应
6. Curtius 重排反应
7. Schmidt 重排反应
8. 环加成的逆反应
9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解
8
（4）环的闭合和打开
三元环：
1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃和卡宾的反应
四元环：
1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃光二聚的反应
五元环：
1）狄克曼关环反应
2）1,3-偶极环加成反应
3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应
1 识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太
CH3
5
重要的缩合反应包括：
1. 醇醛缩合 2. Claisen 缩合反应 3. 酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合） 4. Mannich 反应 5. Knoevenagel 反应 6. Darzens 反应 7. Reformatsky 反应 8. Benzoin 缩合反应 9. Perkin 反应 10. Wittig 反应 11. Michael 加成反应 12. Robinson 缩环反应
6
（2） 碳链缩短的方法
1. 一元羧酸的脱羧反应
2. 二元羧酸的脱羧脱水反应
3. 烯,炔,酮,芳烃侧链,-二醇和-羟基醛,酮的氧化断裂反
应
4. 甲基酮的卤仿反应
5. 酰胺的 Hofmann 降解反应
6. Curtius 重排反应
7. Schmidt 重排反应
8. 环加成的逆反应
9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解
8
（4）环的闭合和打开
三元环：
1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃和卡宾的反应
四元环：
1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃光二聚的反应
五元环：
1）狄克曼关环反应
2）1,3-偶极环加成反应
3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应
药物化学课件1第一章绪论 (1)[可修改版ppt]
![药物化学课件1第一章绪论 (1)[可修改版ppt]](https://img.taocdn.com/s3/m/1f6cab80f01dc281e43af083.png)
• 化学药品 • 包括无机药物、合成药物和半合成药物 • 无机药物： • 氯化铵（NH4Cl）----祛痰药
• 碳酸氢钠(Na2CO3) ----抗酸剂
• 合成药物： • （ 以化工原料）用化学合成方法获得的全合成和半合成
的化学药物。 • 阿司匹林、氧氟沙星、磺胺药物、卡托普利 • 阿莫西林、地塞米松、头孢类抗生素
60
50
40
50
30
51
39 47
39
20
10
47 38
32
36
29 32 22
0
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
近年来世界上每年上市的NCE
• ①、临床前研究
• 新药研究开发需要而形成的由多个分支组成的综合性 科学。药物从发现到供临床应用前必须通过临床前新药研 究，必须做的工作很多，主要有以下内容：
用意义。
• 药物的开发阶段分为三个阶段:
• 临床前(preclinical)研究 • 临床(clinical)研究 • 新药注册(registration)
• 每年，世界上新的化学实体约40-50个左右，大多数都来 自于美国、日本、英国、德国等发达的国家。每一个NCE从 化合物申请专利开始到开发上市需要平均大约10-12年，花费 约3-5亿美元。
• 药物化学研究的对象就是化学药物，也包括从天 然药物中提取出的有效成分或单体或通过发酵方 法得到的抗生素和半合成抗生素。
• 4、药物化学 • 定义： • 药物化学是一门化学学科，也涉及到生物学、
医学和制药科学。它主要研究化学药物的结构组 成、制备方法、理化性质、构效关系、生物效应、 体内代谢以及寻找新药的一门综合性学科。
药物合成与设计PPT课件
药物合成与设计PPT课件
• 药物合成与设计概述 • 药物合成方法 • 药物设计原理 • 药物合成与设计的挑战与前景 • 药物合成与设计的实际应用
01
药物合成与设计概述
药物合成与设计的定义
药物合成
指通过化学反应将简单原料转化为具有特定化学结构、能够发挥药效的药物分 子的过程。
药物设计
指基于对生物大分子三维结构的理解，通过计算机辅助药物设计（CADD）等 方法，预测和优化药物与靶点相互作用，以提高药物的活性、选择性和稳定性 的过程。
药物与靶点的相互作用
01
02
03
药物与靶点的相互作用 是药物发挥治疗作用的 分子基础，包括共价结 合、非共价结合和配体-
受体相互作用等。
药物与靶点的相互作用 方式决定了药物的活性 和选择性，是药物设计
中的重要考虑因素。
了解药物与靶点的相互 作用有助于发现新的药 物作用机制和设计更有
效的药物。
药物设计的基本原则
抗生素药物的合成与设计需 要关注药物的抗菌谱、药代 动力学和安全性等方面，以 确保药物能够有效治疗细菌 感染，同时避免对正常组织 造成损害。
心血管药物的合成与设计
心血管药物的合成与设计是治疗心血管疾病的重要手 段之一。
输标02入题
常见的心血管药物包括降压药、降脂药和抗心律失常 药等，这些药物的合成方法涉及到化学合成、微生物 发酵和基因工程等技术。
利用计算机模型预测药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄情况以及毒性。
03
药物设计原理
药物作用的靶点
靶点是指药物作用的生物分子，如蛋白质、核酸 等，是药物发挥治疗作用的生物分子结构。
靶点选择是药物设计中的关键步骤，针对特定靶 点设计药物，可以提高药物的疗效和特异性。
• 药物合成与设计概述 • 药物合成方法 • 药物设计原理 • 药物合成与设计的挑战与前景 • 药物合成与设计的实际应用
01
药物合成与设计概述
药物合成与设计的定义
药物合成
指通过化学反应将简单原料转化为具有特定化学结构、能够发挥药效的药物分 子的过程。
药物设计
指基于对生物大分子三维结构的理解，通过计算机辅助药物设计（CADD）等 方法，预测和优化药物与靶点相互作用，以提高药物的活性、选择性和稳定性 的过程。
药物与靶点的相互作用
01
02
03
药物与靶点的相互作用 是药物发挥治疗作用的 分子基础，包括共价结 合、非共价结合和配体-
受体相互作用等。
药物与靶点的相互作用 方式决定了药物的活性 和选择性，是药物设计
中的重要考虑因素。
了解药物与靶点的相互 作用有助于发现新的药 物作用机制和设计更有
效的药物。
药物设计的基本原则
抗生素药物的合成与设计需 要关注药物的抗菌谱、药代 动力学和安全性等方面，以 确保药物能够有效治疗细菌 感染，同时避免对正常组织 造成损害。
心血管药物的合成与设计
心血管药物的合成与设计是治疗心血管疾病的重要手 段之一。
输标02入题
常见的心血管药物包括降压药、降脂药和抗心律失常 药等，这些药物的合成方法涉及到化学合成、微生物 发酵和基因工程等技术。
利用计算机模型预测药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄情况以及毒性。
03
药物设计原理
药物作用的靶点
靶点是指药物作用的生物分子，如蛋白质、核酸 等，是药物发挥治疗作用的生物分子结构。
靶点选择是药物设计中的关键步骤，针对特定靶 点设计药物，可以提高药物的疗效和特异性。
药物合成技术ppt课件
国内药物合成研究状况
15
1、ME－TOO 药物的仿制（全合成状态） －－投入少、周期短、风险低、效益高
2、对国外专利已过期，但仍有发展前景的药物的仿制及其 合成工艺的创新和衍生物的设计合成（半合成状态）
3、天然化合物有效成分的结构修饰（半合成状态） 4、现已着手活性对映体的立体选择性合成和不对称合成及
有选择性地进行。 导向基包括活化基、钝化基、阻断基、保护基等。
NO2
NH2
H2SO4 / HNO2
55
Br
Br2/H2O
Fe/HCl
NH2
Br
Br
1. NaNO2/HCl, 0~5
2. H3PO4
Br
Br Br
3.所用原料、试剂种类多
各种试剂结构特殊，选择性强，种类繁多。如卤化试剂、烃 化试剂、酰化试剂、氧化试剂、还原试剂等。
13
3、从现有的含有手性碳原子的未经拆分以外消旋体出售的药物为出 发点，进行消旋拆分，分别对两种对映体的活性进行研究，选择 最具活性的对映体，再进行立体选择性合成或不对称合成或消旋 拆分研究。
4、继续对从动植物或微生物中提取分离的已确知化学结构的新化合 物研究其化学合成。
5、研究开发先进的合成技术，如：声化学合成、微波化学合成、电 化学合成、固相化反应、纳米技术、冲击波化学合成等先进的合 成技术，选择新型催化剂，研究环境友好合成工艺技术以及新型 高效分离技术，用这些新的技术改造现有合成药物的生产工艺。
4、高级仪器的使用加速化学药物合成的速度
带有高级计算机的仪器的发明，使得分离、分析手段不断提高，特别 是分析方法进一步的微量化与“分子生物化”，他们将使化学合成药物 的质量更加提高，开发速度进一步加快。
南开大学药学院药物设计与合成课件vLecture 02(Lipinski五规则)
活性、高毒性。
Azathioprine ： (硝基)
咪唑，6-巯基嘌呤的前
药。免疫抑制剂。用
于器官移植。别嘌呤
醇：抑制黄嘌呤氧化
酶的活性。可用于治
疗痛风。
6/6/2020 1:13:48 PM
19
从旧有药物中发现新的先导化合物 New leads from old drugs
• SOSA：Selective Optimization of Side Activities。
Analogy来源于拉丁和希腊语analogia。主要用来描述结构 和功能的相似性。类似物与原来的化合物具有相同的化学 及疗效上的类似性。
6/6/2020 1:13:48 PM
7
1.1. Me-too 化合物
6/6/2020 1:13:48 PM
8
Me-too 化合物
• Me-too类似物通常可以认为是“完全的”或 “真正的”类似物(模仿化合物) 。
6/6/2020 1:13:48 PM
10
结构类似物药物物
OO
OO
S
F
Me
OH
F
N
Me
N
N
N
Et
Flosequinan，氟司喹南， Norfloxacin，氟诺沙星，抗生素 血管扩张和强心药物。
很多结构类似物，其药理活性很不同。
6/6/2020 1:13:48 PM
11
1.3. 功能类似物药物
Diazepam： 精神抑郁性焦虑、紧 张、不安、失眠等症。 惊厥和顽固癫性痫
• 对一个新的药理学靶点，使用熟知的药物分子进 行筛选。这种筛选的数目一般是1000个左右，这 些化合物的生物利用度，毒性等都已研究，同时 在人体实验时也证实具有疗效。
药物合成原理及第一章
整理课件
现代有机药物合成化学(有
机合成化学)在生命科学中占据极 其重要的地位，它的发展将没有 终点，并将永远不会有终点。
药物合成化学家所面临的任 务是层出不穷的，要承担所面临 的重任，必须：
整理课件
*有深厚的有机合成理论基础;
熟悉并掌握药物合成原理;
*不断汲取新知识、新信息；
*敢于并善于动手作大量实验，
药物合成原理 （有机合成）
药学理科基地班专业基础课
整理课件
主要教学参考书：
1、闻 韧 等编，药物合成反应，化学 工业出版社，2003; 2、Knipe, A. C.; Watts, W. E. Organic Reaction Mechanisms, 1997. John Wiley & Sons, Ltd, 2001(电子版).
整理课件
3、药物合成方法是实验结果规律和理论 的总结，有机药物合成方法发展，即不 断有新方法的诞生，成为有机合成方面 的最活跃的领域，有机合成设计己构成 一门新的分支学科。合成方法的发展受 到以下诸方面的促进与影响：
上述六大技术如果缺少一二个，人 类照样生存，但如没有合成氨和尿素的 技术，世界60亿人口有一半要饿死。没 有合成抗生素和新药物，人类平均寿命 要缩短25年。没有合成纤维、合成橡胶、 合成塑料，人类生活要受到很大影响。 没有合成大量新分子新材料，上述六大 技术根本无法实现。
我们应该理直气壮地大力宣传20世纪 有七大技术，第一是化学合成技术。
整理课件
Me H
Me O OO H O Me
O
青蒿素
整理课件
Me OMe O
OMe
NO
OH H
O
OMe
HO Me
O OTBSO MeO H
现代有机药物合成化学(有
机合成化学)在生命科学中占据极 其重要的地位，它的发展将没有 终点，并将永远不会有终点。
药物合成化学家所面临的任 务是层出不穷的，要承担所面临 的重任，必须：
整理课件
*有深厚的有机合成理论基础;
熟悉并掌握药物合成原理;
*不断汲取新知识、新信息；
*敢于并善于动手作大量实验，
药物合成原理 （有机合成）
药学理科基地班专业基础课
整理课件
主要教学参考书：
1、闻 韧 等编，药物合成反应，化学 工业出版社，2003; 2、Knipe, A. C.; Watts, W. E. Organic Reaction Mechanisms, 1997. John Wiley & Sons, Ltd, 2001(电子版).
整理课件
3、药物合成方法是实验结果规律和理论 的总结，有机药物合成方法发展，即不 断有新方法的诞生，成为有机合成方面 的最活跃的领域，有机合成设计己构成 一门新的分支学科。合成方法的发展受 到以下诸方面的促进与影响：
上述六大技术如果缺少一二个，人 类照样生存，但如没有合成氨和尿素的 技术，世界60亿人口有一半要饿死。没 有合成抗生素和新药物，人类平均寿命 要缩短25年。没有合成纤维、合成橡胶、 合成塑料，人类生活要受到很大影响。 没有合成大量新分子新材料，上述六大 技术根本无法实现。
我们应该理直气壮地大力宣传20世纪 有七大技术，第一是化学合成技术。
整理课件
Me H
Me O OO H O Me
O
青蒿素
整理课件
Me OMe O
OMe
NO
OH H
O
OMe
HO Me
O OTBSO MeO H
南开大学药学院药物设计与合成课件vLecture 02(Lipinski五规则)
• 雷米封的发现
H ON
NH2
6/6/2020 1:13:48 PM
N 最初是磺胺类药物的中间体。
18
对合成中间体的筛选 Screening of
synthesis intermediates
二氢叶酸还原酶抑制
剂如甲氨碟呤
(methotrexate) 可用于
治疗白血病。中间体
Mercaptopurine ： 高
• 大多数药物，除了其主要的病理活性外，还或多 或少有一个或多个副作用。
• 它们和主要的靶标有很强的作用，同时也和其他 非主要靶标有或多或少的作用。
• 绝大多数的非主要靶标都和药物的主要疗效都没 有直接关系。
• 消除化合物对原有靶标的亲和性，而原来药物所 表现出的副作用成为了主要作用。
6/6/2020 1:13:48 PM
泻等。 • 抗血管新生(Anti-angiogenesis Activity)的作用, 可
用于solid tumor及其它疾病的治疗。
O
N
O
NH
6/6/2020 1:13:48 PM
OO
29
工业产品中 化合物活性的偶然发现
• 硝化甘油。引起血管舒张等毒副作用。以及后来很多脂肪 醇的亚硝酸酯被用作治疗心绞痛，以及用作脑血管舒张剂。
27
旧药的新用途 New uses for old drugs
• Thalidomide ： 1956 年 西 德 一 家 公 司 Chemie Grunenthal 首 先 将 Thalidomide 以 商 品 名 Contergan 在西德生产上市。在当时Thalidomide 被认为是最安全的镇定剂。作用快、不成瘾、也 无毒性，同时也发现它对抑制怀孕造成的呕吐非 常有效，因此使它在欧洲广为使用。
药物合成设计教程-修1PPT课件
1.1 合成设计的意义
➢ 合成设计(有机合成的方法论)：在有机合成的具体工 作中对拟采用的种种方法和步骤进行分析、评价和比 较，从而确定一条最经济有效的合成路线；
➢ 合成路线是合成工作者为待合成的目标化合物所拟定 的合成方案。
1.1 合成设计的意义
➢ 在进行有机合成实验之前制定一个合理的规划： 逻辑思维---对已知方法归纳、演绎、分析和综合； 创造性思维---新化合物、新路线、新方法；
➢ 1964年E.J. Corey首次提出“合成子法”，之后于1967 年提出反合成分析和设计的概念以及一些相关原则；
➢ Turner、Warren等相继从不同角度对合成设计方法作 了进一步阐述；
➢ 发展电子计算机辅助合成分析和路线设计，并逐步形 成为有机合成的一种重要方法学。
1.3 本课程涉及内容
N M e2
N
Na C2H5O H
Br2
+
(1) N aO H
N M e2 B r (2) C l
130 oC
Br
HBr
H2S O4
N M e2
CrO3
OH
N M e2 O
N M e2 N M e2
1.2 合成设计概念的提出和发展
➢ 20世纪60~70年代，合成化学家们开始总结合成的规律 和合成设计等问题；
1.1 合成设计的意义
NaNO2
Zn
CH3COCH3
H3C
CH3COCH2CO2C2H5 HOAc
CH3COCHCO2C2H5 NO
CH3COCHCO2C2H5 NH2
HOAc
H5C2O2C
N H
CH3
H3C
D
Br
N
药物设计学药物设计原理和方法最全PPT
NH2SO2
CH3
O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的 活性。建立的模型可有不内的层次，但均 应反映出是针对所选定的靶标的作用。
新药设计 与研究
靶标的确定
除了建立药效学模型外，还应建
模型的建立
立评价药代动力学性质的模型。
先导化合物的发现
O
O N
哌替啶（杜冷丁）
O
O NH
镇痛作用为哌替啶的2倍
苯丙醇胺的结构修饰：
苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎 尼丁样、降压和局麻等多种作用。
构象限制体，提高选择性
柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
O
OH H3C N
CH3 CH3
OH
O
OH 水解
将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内： ①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减 小各自相应的毒副作用； ②使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成 治疗作用。 一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。
二、拼合原理的应用 1、 阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：
刺激胃黏膜
C O 2 H
1、对映体活性相似但强度不同 例：氧氟沙星 S-（-）-异构体对各种细菌的抑菌活性强于R-（+）异构体 8-128倍。
手性中心的甲基在母核平 面的取向不同，导致与酶
O
F
CO2H
活性中心结合能力的不同，
决定了它们的抗菌效力的
N
N
差异。
N H3C
O CH3
抗菌药氧氟沙星 （Ofloxacin）
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 药物的结构决定药物的药代动力学特性。
6/6/2020 1:13:19 PM
20
药物在体内的三个时相
• 药效相 (pharmacodynamic phase) ：药代动 力相的续发，代表药物对机体的作用；
• 药物在体内的作用：药理学和毒理学；
• 药物的不良反应；
• 理想的药物：良好的物理、化学特性；良 好的化学稳定性；适宜的药代动力学特定、 特异性的药效；以及较弱的毒副作用 (不良 反应)。
38
药物与靶标之间的作用方式
氢键作用 (hydrogen bonds)
• 氢键的键能在42 KJ/mol 以下，它比化学键 弱得多，但比 van der Waals力强；
• 共价键的键长在1.0-1.5Å，而氢键的键长则 在1.5-2.2Å；
6/6/2020 1:13:19 PM
37
药物与靶标之间的作用方式
van der Waals力 －色散力 • 任何分子都有不断运动的电子和不停振动
的原子核； • 分子不断产生瞬间偶极； • 色散力存在于各种分子之间，并且在van
der Waals力中占有相当大的比重。
6/6/2020 1:13:19 PM
6/6/2020 1:13:19 PM
13
稳定性
药物的基本属性
• 药物的安全性和有效性的保证
• 化学稳定性
• 代谢稳定性
6/6/2020 1:13:19 PM
14
药物的基本属性
可控性
• 可以控制的质量和含量
• 通过对药物的物理、化学以及生物学性质 进行监控，有效地控制药物的质量和含量。
• 药物的安全性和有效性的保证。
• 对物质的物理性质如沸点、溶解度、表面 张力等有重要影响；
• 按照作用力产生的原因和特性，分为取向 力、诱导力和色散力三种。
6/6/2020 1:13:19 PM
34
药物与靶标之间的作用方式
van der Waals力 － 取向力
• 两个永久偶极之间的作用力，也称van der Waals-Keesom 力：同极相斥，异极相吸， 分子将发生相对转动 (取向，orientation)， 力图使分子间按异极相邻的状态排列。
36
药物与靶标之间的作用方式
van der Waals力 －色散力
• 非极性分子之间的相互作用。
• 两个诱导偶极之间的作用力，也称London 色散力，或van der Waals-London力。
• 分子内部的电子在不断地运动，原子核在 不断地振动，使分子的正、负电荷重心不 断发生瞬间相对位移，从而产生瞬间偶极。
26
药物与靶标之间的作用方式
共价键结合
• 共价键结合是最强的结合方式 • 共价键结合是不可逆结合 • 共价键结合的优缺点
6/6/2020 1:13:19 PM
27
药物与靶标之间的作用方式
非键结合
• 药物与结合部位的作用：可逆结合，动态 过程
• 非键结合是药物与靶标的主要结合方式
• 非键结合的强弱决定了药物的药效
8
药物发展简史
6/6/2020 1:13:19 PM
9
药物的基本属性
• 药物与其靶标作用，对靶标的功能进行调 控，最后表现出生物学响应，或者说产生 生物活性。
• 安全性、有效性、稳定性和可控性
• 药物的基本属性由药物分子的化学结构决 定。
6/6/2020 1:13:19 PM
10
药物的基本属性
6/6/2020 1:13:19 PM
22
药物在体内的三个时相
给药
剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物 药物利用度
吸收、分布、代谢、排泄 可产生作用的药物 生物利用度
药物与靶标相互作用
药剂相 药代动力相 药效相
6/6/2020 1:13:19 PM
效应
23
药物的分类
• 作用于中枢神经系统药物：精神科药物和 神经科药物等；
6/6/2020 1:13:19 PM
35
药物与靶标之间的作用方式
van der Waals力 －诱导力
• 一个永久偶极和一个诱导偶极之间的作用 力，也称van der Waals-Debye 力：极性分子 与非极性分子接近时，极性分子的永久偶 极使非极性分子极化，诱导偶极与永久偶 极相吸引。
6/6/2020 1:13:19 PM
• 对有机合成化学的中间体、产物等进行药 理活性研究。
• 有机合成技术的发展，使合成药物成为可 能。
• 氯仿和乙醚作为全身麻醉药，水合20 1:13:19 PM
6
药物发展简史
• 20世纪初到20世纪50年代 ：有机化学和生 理学飞速发展的时期 ；
• 有机合成技术和生物学方法的成就； • 药物发展的黄金时代；
水溶性高但活性和毒性都较低的衍生物，或将药物变成活 性或毒性更高的化合物。 • 在血液循环时与肠道、肾脏和肺部的交换过程中，药物或 其代谢物可能很快从组织器官中移除； • 在实际使用中，只有水溶性药物才可以通过静脉注射给药， 这时给药速度必须非常慢，以避免药物在心脏组织中的高 度聚集 (有时浓度甚至是最终血药浓度的400倍)。
• 药物的靶标一般是生物大分子：蛋白质(酶、 受体、转运蛋白等)、核酸 (RNA、DNA)；
• 药物的结合位点：在靶标上，与药物发生 结合的特定部位。
6/6/2020 1:13:19 PM
25
药物与靶标之间的作用方式
分子之间的作用
• 共价键 • 疏水作用 • 静电作用 • 氢键 • 范德华作用
6/6/2020 1:13:19 PM
• 1895年，拜耳公司生产 二乙酰基吗啡，并为其 申请注册商标。
6/6/2020 1:13:19 PM
4
药物发展简史
阿司匹林
OH
• 1839年，意大利化学家Raffaele Piria 分离到水杨苷；
HO HO
O O OH OH
• 1853年Charles Frederic Gerhardt用水
• 如磺胺类药物，青霉素类药物等是这一时 期的代表性药物。
6/6/2020 1:13:19 PM
7
药物发展简史
• 20世纪后半叶到现在：药物分子设计时期。
• 构效关系研究； • 新药创制的合理性和科学性。 • 主要目的：减少药物研究的盲目性，提高
新药研究的成功率。
6/6/2020 1:13:19 PM
6/6/2020 1:13:19 PM
15
药物基本属性的物质基础
• 优良的药物：特异性的药效学效应、合理 的药代动力学行为、没有或尽可能低的不 良反应、良好的化学和代谢稳定性、可控 制的物理、化学或生物学性质。
• 药物基本属性的物质基础是药物分子的化 学结构。
6/6/2020 1:13:19 PM
除包围药物的水分子和包围靶标活性部位 的水分子。
6/6/2020 1:13:19 PM
30
药物与靶标之间的作用方式
6/6/2020 1:13:19 PM
31
药物与靶标之间的作用方式
静电吸引或离子键 (electrostatic interaction)
• 最强的非键作用 • 通常在含有相反电荷的官能团之间发生。
杨酸与醋酸酐合成了乙酰水杨酸 ；
COOH
• 1898年德国化学家Felix Hoffmann又
OH
进行了合成，并用该化合物为他父亲
治疗风湿关节炎;
• 1899年由Heinrich Dreser 介绍到临床 。
COOH
OCOCH3
6/6/2020 1:13:19 PM
5
药物发展简史
• 19世纪中后期，化学工业 (染料化工、煤化 工) 为人们提供了更多的化学物质和原料;
• 药物化学家的任务之一：实现药物分子与 靶标之间的特异性作用，并使之最大化。
6/6/2020 1:13:19 PM
28
药物与靶标之间的作用方式
水的作用
• 溶解的本质：两种以上物质混合而成为一 个分子状态的均匀相的过程称为溶解。
• 有机物溶于水：溶质被溶剂所包围。
• 极性官能团与水作用，具有亲水性，相应 的化合物易溶于水。
药物设计与合成
南开大学药学院 2020年6月6日
药物发展简史
• 19世纪前：天然药物原始发现时期 ；
• 19世纪(药物学, material medica)：天然活性 物质发现时期；
• 20世纪初到20世纪中叶：化学合成药物发 现时期；
• 20世纪中叶到现在：药物设计时期。
6/6/2020 1:13:19 PM
如细菌、真菌、原虫和病毒所导致的感染 性疾病； • 药效药物 (pharmacodynamics)：纠正失衡的 组织器官使其成为正常的状态。
6/6/2020 1:13:19 PM
12
药物的基本属性
有效性 • 合理的药代动力学性质是产生药效的前提；
• 药物的吸收、分布、代谢和排泄，直接影 响作用部位的药物量和相应的药物的存留 时间。
安全性
• 药物的最终目的是为了防治疾病；
• 不同种类的疾病，对药物的安全性的要求 也不同；
• 癌症或者艾滋病，在目前的情况下可以允 许药物有些不良反应；
• 药物所表现的毒副作用必须以治愈或缓解 病情为前提。
6/6/2020 1:13:19 PM
11
药物的基本属性
有效性 • 药物的有效性是用药之目的所在。 • 化学治疗药物 (chemotherapeutics) ：病原体
• 药效药物：对机体的功能尤其是心血管功 能产生影响；
• 化疗药物：化学治疗药物；
• 代谢疾病及内分泌功能药物：炎药物、抗 关节炎药物、抗糖尿病药物、降脂肪药物、 减少食欲药物、大多数肽类及甾族激素类 化合物等。