《抗肿瘤抗生素》PPT课件
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抗肿瘤抗生素ppt课件
A
B
C
• A：正常的DNA结构
• B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起 DNA的形状和长度改变
• C：Dactinomycin D嵌入DNA中的情况，AC为 母核嵌入DNA的碱基对-之间，α、β分别为二个9环 肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内
多肽类抗生素——放线菌素D
6、临床应用
• 治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤 、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等
• 临床应用
– 对各种腺癌有效，治疗胃 腺癌症
– 毒性大
H2N
O
O H2N
H3C N
O
O
H OCH3 H NH
H
三、金属金顺属铂抗肿配瘤合药物物抗肿瘤药
1969年发现，具有抗肿瘤活性。 1971年，临床证实顺铂具有强烈的抗
肿瘤活性，并合成系列化合物。
金属抗肿瘤顺药物铂——顺铂
• 公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 • 对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。 • 副作用严重
4、作用机制
Dactinomycin D与DNA结合能力较强，结 合的方式可逆
–抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制 RNA的合成
结合的方式可能是
–通过其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，
和碱基对形成氢键
–肽链侧位于DNA双螺旋的-小沟内
8
多肽类抗生素——放线菌素D
5、嵌入DNA中的作用机制
0.34nm增至0.68nm，
–因而引起DNA的裂解
-
15
蒽醌类抗4、生素临—床—应阿霉用素
广谱的抗肿瘤药物 主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺
癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤
蒽醌类抗生素——阿霉素
抗肿瘤抗生素
简介
抗肿瘤抗生素是由微生物产生的 具有抗肿瘤活性的化学物质
现已发现多种抗肿瘤抗生素 大多是直接作用于DNA或嵌入
DNA干扰模板 细胞周期非特异性药物
分类
一、多肽类抗生素 –放线菌素D –博莱霉素 二、蒽醌类抗生素 –盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） –米托蒽醌
放线菌素D
Dactinomycin D
作用机制
N-O-O三角形
结构改造
以蒽醌为母核，用有氨基（或烃 胺基）的侧链代替氨基糖，有可 能保持活性而减小心脏毒性
氨基或烃胺基侧链起稳定作用， 使化合物易于嵌入DNA的平面 结构Βιβλιοθήκη N-O-O 三角形盐酸米托蒽醌
Mitoxantrone Hydrochloride
作用
Mitoxatrone是细胞周期非特异性 药物，能抑制DNA和RNA合成
抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍， 心脏毒性较小
用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金 氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细 胞白血病复发
第四节 抗肿瘤的植物药 有效成分及其衍生物
简介
从植物中寻找抗肿瘤药物，在国 内外已成为抗癌药物研究的重要 组成部分 –属于天然药物化学的内容
简介
在天然药有效成分上进行结构修 饰
a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内
盐酸多柔比星
Doxorubicin Hydrochloride
作用机制
主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用
–结构中的蒽醌嵌合到DNA中 –每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 –蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈
垂直取向 –氨基糖位于DNA的小沟处 – D环插到大沟部位
Dactinomycin D与DNA结合能力 较强，结合的方式可逆
抗肿瘤抗生素是由微生物产生的 具有抗肿瘤活性的化学物质
现已发现多种抗肿瘤抗生素 大多是直接作用于DNA或嵌入
DNA干扰模板 细胞周期非特异性药物
分类
一、多肽类抗生素 –放线菌素D –博莱霉素 二、蒽醌类抗生素 –盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） –米托蒽醌
放线菌素D
Dactinomycin D
作用机制
N-O-O三角形
结构改造
以蒽醌为母核，用有氨基（或烃 胺基）的侧链代替氨基糖，有可 能保持活性而减小心脏毒性
氨基或烃胺基侧链起稳定作用， 使化合物易于嵌入DNA的平面 结构Βιβλιοθήκη N-O-O 三角形盐酸米托蒽醌
Mitoxantrone Hydrochloride
作用
Mitoxatrone是细胞周期非特异性 药物，能抑制DNA和RNA合成
抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍， 心脏毒性较小
用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金 氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细 胞白血病复发
第四节 抗肿瘤的植物药 有效成分及其衍生物
简介
从植物中寻找抗肿瘤药物，在国 内外已成为抗癌药物研究的重要 组成部分 –属于天然药物化学的内容
简介
在天然药有效成分上进行结构修 饰
a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内
盐酸多柔比星
Doxorubicin Hydrochloride
作用机制
主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用
–结构中的蒽醌嵌合到DNA中 –每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 –蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈
垂直取向 –氨基糖位于DNA的小沟处 – D环插到大沟部位
Dactinomycin D与DNA结合能力 较强，结合的方式可逆
抗肿瘤药ppt课件
3
•抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤药物， 又称抗癌药
•按作用靶点分类： •破坏DNA结构功能，如烷化剂； •干扰DNA和核酸合成，如抗代谢药物； •破坏有丝分裂，如天然抗肿瘤药物。
4
抗肿瘤药的应用
•
•
•
始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势： 单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
17
氮芥的结构改造
• •
先导化合物——氮芥 目的：降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮 芥的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
18
环磷酰胺--增加选择性的前药
• •
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 研究设想： – 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 – 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒 性 – 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
7
毒副反应
•
属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
•
产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
•
易产生耐药性而失去治疗作用
8
烷化剂分类
塞 替 派
芥氮 酸 盐
·氮芥类
卡莫司汀
按 结 构 不 同
·乙撑亚胺类
白消安
·亚硝基脲类
·磺酸酯类
盐酸氧氮芥 毒性、烷基化、抗肿 瘤活性均降低
15
芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
• •
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较 好
•抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤药物， 又称抗癌药
•按作用靶点分类： •破坏DNA结构功能，如烷化剂； •干扰DNA和核酸合成，如抗代谢药物； •破坏有丝分裂，如天然抗肿瘤药物。
4
抗肿瘤药的应用
•
•
•
始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势： 单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
17
氮芥的结构改造
• •
先导化合物——氮芥 目的：降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮 芥的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
18
环磷酰胺--增加选择性的前药
• •
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 研究设想： – 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 – 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒 性 – 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
7
毒副反应
•
属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
•
产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
•
易产生耐药性而失去治疗作用
8
烷化剂分类
塞 替 派
芥氮 酸 盐
·氮芥类
卡莫司汀
按 结 构 不 同
·乙撑亚胺类
白消安
·亚硝基脲类
·磺酸酯类
盐酸氧氮芥 毒性、烷基化、抗肿 瘤活性均降低
15
芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
• •
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较 好
07第七章.抗肿瘤药ppt
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三阶 抗肿瘤抗生素 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍 生物 第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物
•肿瘤（Tumor） 是机体在各种致癌因素 作用下，局部组织的某一个细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控，导致其克 隆性异常增生而形成的新生物。 •一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。 。 ·良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵 入周围组织，即不转移，对人体健康影 响较小； ·恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织， 潜在的危险性大。
四 磺酸酯类
• 白消安 属于非氮芥类烷化剂
• 甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与 DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病。 • 双功能烷化剂。 • 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射 治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
五 金属铂配合物
抗代谢药物
抗代谢药物
• 抗代谢药物 抑制DNA合成，致 肿瘤细胞死亡。 • 烷化剂： 与生物大分子中的 富电子的基团发生 共价结合（烷基 化），使其丧失活 性的药物。
vs
烷化剂
药物设计原理
• 代谢拮抗----采用电子等排的原理，改 变基本代谢物的结构，使其与基本代 谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑 制酶的催化作用；或干扰基本代谢物 的被利用，形成伪生物大分子，导致 致死合成。 • 肿瘤是异常增殖的细胞;抑制DNA合成 中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及核苷的 利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制.
第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三阶 抗肿瘤抗生素 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍 生物 第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物
•肿瘤（Tumor） 是机体在各种致癌因素 作用下，局部组织的某一个细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控，导致其克 隆性异常增生而形成的新生物。 •一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。 。 ·良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵 入周围组织，即不转移，对人体健康影 响较小； ·恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织， 潜在的危险性大。
四 磺酸酯类
• 白消安 属于非氮芥类烷化剂
• 甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与 DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病。 • 双功能烷化剂。 • 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射 治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
五 金属铂配合物
抗代谢药物
抗代谢药物
• 抗代谢药物 抑制DNA合成，致 肿瘤细胞死亡。 • 烷化剂： 与生物大分子中的 富电子的基团发生 共价结合（烷基 化），使其丧失活 性的药物。
vs
烷化剂
药物设计原理
• 代谢拮抗----采用电子等排的原理，改 变基本代谢物的结构，使其与基本代 谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑 制酶的催化作用；或干扰基本代谢物 的被利用，形成伪生物大分子，导致 致死合成。 • 肿瘤是异常增殖的细胞;抑制DNA合成 中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及核苷的 利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制.
第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents
抗生素类抗肿瘤药的应用ppt课件
❖ 药物对老人影响：老年患者用药应谨慎，使用时 应减量。
❖ 用药前后及用药时应当检查或监测：查血象、肝
肾功能，监测心电图
-
9
❖ 【不良反应】 ❖ 1.心血管系统：可出现心电图异常、心动过速、心
率紊乱和心力衰竭，常与使用剂量有关。 ❖ 2.血液系统：骨髓抑制是本药主要毒性反应。主要
为白细胞减少，最低值出现在用药后12日左右，3 周常可恢复。血小板下降程度较轻。 ❖ 3.消化系统：可有厌食、恶心、呕吐、口腔炎和腹 泻，也可有肝功能损害。 ❖ 4.泌尿系统：有肾功能损害，膀胱灌注可出现尿频、 尿痛、血尿等。 ❖ 5.其它：可有乏力、发热、脱发、偶见皮疹和出血。 静脉用药可引起静脉炎、药液外渗可引起局部炎症 和坏死。
❖ 2.皮肤毛发70%-80%的患者可有脱发。
❖ 3.心血管系统：常见心动过速等心律失常，多为一过性且很 快恢复；迟发的严重心力衰竭大多在用药半年以后或总剂量 超过700-800㎎/㎡时发生，应注意这种严重心肌损害有时可 无任何先兆而突发.常见心电图不能监测到。
❖ 4.肝：可出现肝功能损害
❖ 5.胃肠道：可有食欲减退 恶心 呕吐。
-
2
❖ 【药理作用】
❖ 本药为细胞周期非特异性抗生素类抗癌药。 可直接嵌入DNA碱基对之间。干扰转录过程， 阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的 合成。
❖ 本药与柔红霉素和多柔比星有交叉耐药性
-
3
❖ 【注意事项】 ❖ 1.交叉过敏：对其它蒽环类药物过敏者也可能对本
药过敏. ❖ 2.禁忌症：①对本药及其它蒽环霉素类过敏者
❖ 4.腹腔内注射：每次60㎎联合应用DDP 5-FU或丝 裂霉素
-
7
吡柔比星
❖ 【其他名称】 ❖ 阿克拉霉素B、吡喃阿霉素 ❖ 【临床应用】
——抗肿瘤抗生素PPT学习教案
第5页/共100页
柔红霉素和阿霉素的作用机制
对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与 DNA的嵌入形成2：1的DNR-CGTACG复合物，并确 定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分：
1）嵌入（环B-D）； 2）A环的锚链（如C9-OH）； 3）氨基糖; 每一部分对生物学功能起着重要的作用。
由于丝裂霉素C对实体瘤具有广谱的抗肿瘤活性， 已于上世纪60年代被用于临床癌症化疗。
MC是乳房、肺，前列腺癌症联合化疗的一种重要 药物，也是少数几种有效的抗结肠癌药物之一， 并且是治疗表皮膀胱癌所选择的药物之一和单一 治疗非小细胞型肺第癌24的页/共最10具0页 活性的药物。
丝裂霉素类的化学结构
H3C
O
OH H2N
OH
O
N
R
S
O
NH2
H
H
N
N
Tallysomycin A
R=
N H
NH2
NH2 O
Tallysomycin B R =
N H
NH2 N
第39页H /共100页
一、博莱霉素类抗生素的作用机制
有些抗肿瘤药物具有断裂DNA 的功能，其中许多是通过氧 化还原系统来活化这些药物 分子，形成具有自由基状态 的药物。
第2页/共100页
DNA的立体模型（A），以及一些药物 对DNA小沟处碱基的作用模式（B）
从广义的角度看，DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体，而大 多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。
第3页/共100页
第一节 蒽环类抗肿瘤抗生素---一、柔红霉素和阿霉素
第4页/共100页
阿克拉霉素A和B的化学结构
第11页/共100页
丙霉素A和刺霉素的化学结构
柔红霉素和阿霉素的作用机制
对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与 DNA的嵌入形成2：1的DNR-CGTACG复合物，并确 定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分：
1）嵌入（环B-D）； 2）A环的锚链（如C9-OH）； 3）氨基糖; 每一部分对生物学功能起着重要的作用。
由于丝裂霉素C对实体瘤具有广谱的抗肿瘤活性， 已于上世纪60年代被用于临床癌症化疗。
MC是乳房、肺，前列腺癌症联合化疗的一种重要 药物，也是少数几种有效的抗结肠癌药物之一， 并且是治疗表皮膀胱癌所选择的药物之一和单一 治疗非小细胞型肺第癌24的页/共最10具0页 活性的药物。
丝裂霉素类的化学结构
H3C
O
OH H2N
OH
O
N
R
S
O
NH2
H
H
N
N
Tallysomycin A
R=
N H
NH2
NH2 O
Tallysomycin B R =
N H
NH2 N
第39页H /共100页
一、博莱霉素类抗生素的作用机制
有些抗肿瘤药物具有断裂DNA 的功能，其中许多是通过氧 化还原系统来活化这些药物 分子，形成具有自由基状态 的药物。
第2页/共100页
DNA的立体模型（A），以及一些药物 对DNA小沟处碱基的作用模式（B）
从广义的角度看，DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体，而大 多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。
第3页/共100页
第一节 蒽环类抗肿瘤抗生素---一、柔红霉素和阿霉素
第4页/共100页
阿克拉霉素A和B的化学结构
第11页/共100页
丙霉素A和刺霉素的化学结构
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作用
Mitoxatrone是细胞周期非特异性 药物，能抑制DNA和RNA合成
抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍， 心脏毒性较小
用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金 氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细 胞白血病复发
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第四节 抗肿瘤的植物药 有效成分及其衍生物
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N-O-O三角形
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结构改造
以蒽醌为母核，用有氨基（或烃 胺基）的侧链代替氨基糖，有可 能保持活性而减小心脏毒性
氨基或烃胺基侧链起稳定作用， 使化合物易于嵌入DNA的平面 结构
N-O-O 三角形
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盐酸米托蒽醌
Mitoxantrone Hydrochloride
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放线菌素D
Dactinomycin D
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作用机制
Dactinomycin D与DNA结合能力 较强，结合的方式可逆
–抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从 而抑制RNA的合成
结合的方式可能是
–通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱 基对之间，和碱基对形成氢键
–肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内
Doxorubicin Hydrochloride
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作用机制
主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用
–结构中的蒽醌嵌合到DNA中
–每6个碱基对嵌入2个蒽醌环
–蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈 垂直取向
–氨基糖位于DNA的小沟处
– D环插到大沟部位
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作用机制
–嵌入作用使碱基对之间的距离由原 来的0.34nm增至0.68nm –因而引起DNA的裂解
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嵌入DNA中的作用机制
A：正常的DNA结构 B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长 度改变 C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱 基对之间，
a、b分别为二个环肽结构，整理伸ppt入DNA双螺旋的小沟内 6
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7
盐酸多柔比星
喜树
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25
长春碱和长春新碱
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26
长春花
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27
紫杉醇
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28
杉红 豆
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简介
从植物中寻找抗肿瘤药物，在国 内外已成为抗癌药物研究的重要 组成部分 –属于天然药物化学的内容
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简介
在天然药有效成分上进行结构修 饰
–半合成一些衍生物 寻找疗效更好的药物
–近年来发展较快 –已成为抗肿瘤药物研究的一个重 要组成部分
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23
喜树碱和羟喜树碱
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24
抗肿瘤抗生素
Anticancer Antibiotics
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1
简介
抗肿瘤抗生素是由微生物产生的 具有抗肿瘤活性的化学物质
现已发现多种抗肿瘤抗生素
大多是直接作用于DNA或嵌入 DNA干扰模板
细胞周期非特异性药物
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分类
一、多肽类抗生素 –放线菌素D –博莱霉素 二、蒽醌类抗生素 –盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） –米托蒽醌
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应用
广谱的抗肿瘤药物 主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、
肺药物的构效关系
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药效基团
Cheng氏提出N-O-O三角形环状 结构为药效基团的假说
–具有孤对电子
与生物大分子的有关受体结合 抑制某些酶的活性中心 改变某些生物膜的通透性 共享一个共同的转运体系