奥美拉唑中间体的合成
奥美拉唑原料药的生产工艺
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奥美拉唑原料药的生产工艺
奥美拉唑(Omeprazole)是一种用于治疗胃酸相关疾病的药物,如胃溃疡、胃食管反流症和消化性溃疡。
以下是奥美拉唑原料药的一般生产工艺:
1. 首先,通过化学合成方法合成奥美拉唑的前体物质,如丙酮咪唑
(2,3-dimethyl-5-methoxy pyridine)和乙醇胺。
2. 接下来,将丙酮咪唑和乙醇胺进行缩合反应,生成硫脲化合物。
3. 将硫脲与酒石酸进行反应,生成奥美拉唑。
4. 对原料药进行精馏、结晶、洗涤等步骤,以提高纯度。
5. 最后,通过干燥和粉碎等工艺,将奥美拉唑原料药制备成粉末或颗粒状的成品。
需要注意的是,这只是一般的奥美拉唑原料药生产工艺,实际的生产工艺可能会有一些细微的差异。
同时,为了确保原料药的质量和纯度,生产中还会使用一系列的工艺控制和质量检测方法。
奥美拉唑中间体的合成
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17 1 ) 5 0 1
【 摘要】目的: 改进奥美拉唑 中间体 2 硝基一 一 一 4 甲氧基一 氨基苯的合成方法 。方法 : 以扑热息痛 为原料 , 经甲基化 、 硝 化 、 原等 反应 路线 合 成 。结果 : 还 合成 得 到 2 硝 基一 一 - 4 甲氧基一 基 苯 , 氨 收率 在 7%左 右 。 论 : 合成 路线 具 有原 料 0 结 该 易得 , 应 条件 温 和等优 点 , 优 化 了原反 应 条件 , 反 并 提高 了产 率 , 适合 工业 化 生产 。 【 关键词】 奥美拉唑 中间体 ;一 2 硝基一 一 4 甲氧基一 氨基苯 ; 合成 【 中图分类号】R 1 . 9 45 【 文献标识码】A 【 文章编号】1 7 — 2 0 2 0 )8 a 一 3 - 2 6 3 7 1 (0 7 0 ( )1 8 0
7 c
期 。 cH
炎 , 可 消除 难治性 溃疡 危象 。2 硝 基一 一 并 一 4 甲氧 基一 氨基 苯是 合 成 奥美 拉 唑 的重 要 中 间体 ,其 合 成 路 线 国 内外 有 多种 方 法 。 中以廉 价 的扑热 息 痛合 成 方法 较 成功 。本实 验 以扑 热 其 息 痛为 原料 。 进 原有 的 反应 条件 , 过反 复 实验 , 改 经 以混 酸为 第 二步 反 应 的 硝化 剂 。 经过 不 同 的混 酸 配 比浓度 对 比 , 到 得 较好 的 实验 效果 。 文论 述奥 美拉 唑 中 间体 2 硝基 一 一 本 一 4 甲氧 基一 氨基 苯 的合成 及 混酸 硝化 时 的配 比研 究 。 照文 献 , 计 参 设 如下 路线 ( 1 制备 。 图 1 来
Th y t e i ft e i t r e i t fo e r z l e s n h ssO n e m d a eO m p a o e h
奥美拉唑中间体的合成
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奥美拉唑中间体的合成摘要:奥美拉唑又名洛塞克,是第一个应用于临床的质子泵抑制剂。
有抑酸作用强,持续时间长,有高度选择性,副作用小等特点。
用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓一艾氏综合症等。
2-硝基-4-甲氧基-氨基苯为奥镁拉唑重要的中间体,本文改变原有反应条件改进,以廉价的扑热息痛为原料,经甲基化、硝化、还原等反应,最终得到2-硝基-4-甲氧基-氨基苯。
通过反复实验,得到橙红色结晶的2-硝基-4-甲氧基-氨基苯,收率70%。
该工艺简单,条件温和,原料为工业常见产品,且价格便宜,设备简单,操作方便,收率较高,适合工业化生产关键词:奥美拉唑,抗溃疡药,2-硝基-4-甲氧基-氨基苯1. 前言奥美拉唑是优良的胃酸分泌抑制剂。
是瑞典ASq'RA公司研究开发的一种质子泵抑制剂类抗溃疡药。
该药能高度选择性抑制胃部H+ K+- ATP 酶(质子泵) ,从阻止胃酸分泌形成至最后的过程,无论对人体的基础胃酸,还是其它形式的应激胃酸分泌均可产生强有效的抑制作用。
同时具有疗效显著,复发率低,副作用少且发生率低,服用方便等特点,临床应用日趋广泛,可治疗十二指肠溃疡,胃溃疡和反流性食管炎,并可消除难治性溃疡危象,因此也得到临床上的重视。
奥美拉唑于1988年上市,到1992年已有65个国家批准使用。
国内用于临床依靠进口,国家“九五”计划把该药列为二类新药进行开发。
奥美拉唑(omeprazole),化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑,分子式C17H19N3O3S ,分子质量为345.41,化学结构式如图1所示。
纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150 ℃。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值为7~9 的条件下化学稳定性好。
其合合成方法较多,常用2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、碱性水解、氯化亚砜氯化,与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚,最后氧化制得。
奥美拉唑中间体的制备
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奥美拉唑中间体的制备
张贵民;王海昕
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2004(023)009
【摘要】目的制备奥美拉唑中间体2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑.方法以对乙酰氨基酚为起始原料经甲基化、硝化、水解、还原、环合,最终合成2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑.结果及结论本合成工艺简单,原料易得,适于工业化生产.
【总页数】2页(P45-46)
【作者】张贵民;王海昕
【作者单位】鲁南制药股份有限公司,临沂,276005;鲁南制药股份有限公司,临沂,276005
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.31
【相关文献】
1.5-羟基奥美拉唑中间体的合成研究 [J], 李健;陈礼勤;陈昌云
2.奥美拉唑关键中间体杂质[5-甲氧基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮]的分离及结构确证[J], 王川;周鸣强;黄文才
3.HPLC法测定奥美拉唑中间体(2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑)的纯度 [J], 王华
4.奥美拉唑中间体2-硝基-4-甲氧基苯胺的制备 [J], 刘德龙;窦艳;高云;赵森志;庄程翰;戴桂元
5.HPLC法测定奥美拉唑中间体(2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑)的纯度 [J], 王华;
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奥美拉唑的合成工艺路线
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H 3C O
1.Zn/H C l/C H 3O H
N H 2
2.C S2
N S H
N H
• 合成路线三
• 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺与异硫氰酸丙脂反应,然后加热回流环合,生成5甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇,两步反应总收率可达65%。但由于异硫氰酸丙 脂来源困难,大量制备受到限制。
H3CO
NH2 O
奥美拉唑 (Omeprazole),又名洛赛克(Losec)或亚枫咪唑 (Moprial);
化学名称:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚 磺酰基}-1H-苯并咪唑 化学式:
H3CO
O H3C
O CH3
N
HS
N
CH3
H
N
•
奥美拉唑具有独特的胃酸抑制作用,对基础胃酸分泌、夜间酸分泌
H 3C O H3CO
氧化
N N H
H3CO
H 3C
SH +
OCH3 CH3
N H
Cl
CH2Cl
N
H 3C
OCH3
S
N H
N
N
O
H 3C
CH3 OCH3
S
CH3
N
H
N
奥美拉唑由 5-甲氧基-1H-苯咪唑-2-硫醇的合成
•
Hale Waihona Puke 以对氨基苯甲醚为原料,经氨基保护和硝化反应生成4-甲
氧基-2-硝基乙酰苯胺,脱保护得到 4-甲氧基-2-硝基苯胺,在用 SnCl2 / HCl、Fe/HCl 法或催化氢化等方法还原硝基,生成4-甲氧基 邻苯二胺。形成咪唑环的有3种方法如下:
H3CO
RNCS
第九章 02奥美拉唑的生产工艺原理
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第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%,副产物较多,目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑 的制备(7-8)
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠:7-6:7-7 = 1.1:1:1. ② 甲醇和水为混合溶剂。 ③ 粗产品7-8可不经提纯,直接参加下一步反应。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度? ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下,将7-19的氯仿溶液降温至-5℃,滴加二氯亚砜,温度控制在0℃以 下,滴毕,室温搅拌2h。减压浓缩至干,将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯,得7-7白色结晶,mp:126-128,收率63.1%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例: 氢氧化钾:水:乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比: 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺:碱液:水=1:1.86:1.56. ② 操作方法: 将7-10加到已经配制好的碱液中,回流15min后,加水,再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤,冰水洗涤三次,得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11),mp122-123℃ ,收率88%。
奥美拉唑的合成及拆分
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奥美拉唑的合成及拆分一、本文概述奥美拉唑,作为一种重要的药物分子,广泛应用于治疗各种与胃酸过多相关的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎等。
其独特的药理作用使其成为医药领域的研究热点。
本文旨在全面阐述奥美拉唑的合成方法以及后续的拆分技术,旨在为药物研发和生产人员提供有益的参考,同时推动相关技术的进步与发展。
文章将首先介绍奥美拉唑的基本性质和药理作用,为后续合成和拆分技术的研究奠定基础。
随后,将详细解析奥美拉唑的合成路线,包括原料选择、反应条件优化、产物纯化等关键环节,并对不同合成方法的优缺点进行比较分析。
在此基础上,文章还将探讨奥美拉唑拆分技术的原理和应用,包括拆分剂的选择、拆分条件的优化以及拆分产物的分离与纯化等方面。
本文力求内容丰富、条理清晰、逻辑严谨,旨在为相关领域的研究人员和从业人员提供有价值的参考信息。
通过深入研究和应用奥美拉唑的合成及拆分技术,有望为药物研发和生产带来更多的突破和创新,为人类的健康事业做出更大的贡献。
二、奥美拉唑的合成奥美拉唑(Omeprazole)是一种重要的质子泵抑制剂,主要用于治疗消化性溃疡、胃食管反流病等。
其合成过程主要包括以下几个步骤:起始原料的制备:需要准备适当的起始原料,通常是某种易于反应的化合物,如甲基磺酸乙酯等。
缩合反应:在合适的反应条件下,起始原料与另一种化合物进行缩合反应,形成奥美拉唑的初步结构。
这一步骤通常需要催化剂的存在,如金属盐等。
环化反应:初步结构经过环化反应,形成奥美拉唑的核心结构。
这一步骤通常在高温和高压下进行,以确保反应的顺利进行。
取代反应:在核心结构上,通过取代反应引入必要的官能团,如磺酰基等。
这一步骤对于形成奥美拉唑的最终结构至关重要。
后处理与纯化:完成上述反应后,需要对产物进行后处理和纯化,以去除杂质,得到高纯度的奥美拉唑。
这一步骤通常包括结晶、过滤、干燥等操作。
在整个合成过程中,需要严格控制反应条件,如温度、压力、pH 值等,以确保反应的顺利进行和产物的稳定性。
奥美拉唑的合成新工艺研究
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奥美拉唑的合成新工艺研究对奥美拉唑合成的新工艺进行研究和讨论,2,3,5-三甲基吡啶在磷钨酸的催化下,并利用30%质量分数的双氧水进行氧化,其中间体的粗品无需进行再次分离,直接对其进行硝化反应;将甲氧基化的中间产物用甲磺酸酐进行重排,得到的酯化物甲磺酸酯直接与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑进行缩合,得到硫醚,之后再将其过酸氧化,得到奥美拉唑。
此种合成新工艺的方法简便,缩短了药物合成的反应步骤,节省了氯化水解两步,收率较高,其最佳的反应温度、摩尔收率和反应时间依据条件不同分N-氧化的条件:90℃、97.8%、16h;硝化的条件:90℃、94.1%、6.5h;甲氧基化的条件:66℃、71.8%、3h;缩合的条件:66℃、78%、2h;重排的条件:75℃、71.8%、5h;氧化的条件:-20℃、83.2%、1h。
标签:奥美拉唑工艺研究药物合成奥美拉唑是胃酸质子泵的抑制剂,临床上主要用于治疗反食性胃炎和消化性胃溃疡。
其主要是以氯甲基物(2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶)和苯并咪唑物(5-甲氧基-2巯基-1H-苯并咪唑)为原料合成硫醚,硫醚再氧化值得的奥美拉唑。
1 合成路线1.1 主要的试剂和规格磷钨酸、甲醇钠、,3,5-三甲基吡啶、2-巯基-5甲氧基苯并咪唑、双氧水、甲磺酸酐、间氯过氧苯甲酸、溶剂乙酸乙酯、丙酮、二氧甲烷、氯仿等[1]。
2 典型实验通过缩合反应来制备硫醚圆底烧瓶(500ml规格)1个,并安装搅拌轮,将温度计和加液管置于恒温的水槽中。
在烧瓶内加入0.15ml的苯并咪唑物、0.15ml氢氧化钠、0.15ml乙醇和30ml去离子水,搅拌加速其溶解,待溶解后再加入0.15ml的氯甲基物,并搅拌。
加热、回流维持3h。
待反应结束且冷却后,对其进行过滤,用36%的乙酸将滤液的PH调至7,再加入适量的去离子水,并用乙酸乙酯进行萃取4次;将有机层合并后进行水洗,再用无水NaSO4进行干燥。
再将其进行过滤,将溶重吸收后,将固体提炼出,即为硫醚的粗制品。
奥美拉唑中间体2_巯基_5_甲氧基_1H_苯并咪唑的工艺改进_邬春雷
![奥美拉唑中间体2_巯基_5_甲氧基_1H_苯并咪唑的工艺改进_邬春雷](https://img.taocdn.com/s3/m/9f9d5f9bcc22bcd126ff0c8e.png)
Feb.2015精细与专用化学品第23卷第2期Fine and Specialty Chemicals 2015年2月 收稿日期:2015-01-04 作者简介:邬春雷(1981-),男,主要从事精细化学品的合成研究。
技术进展奥美拉唑中间体2-巯基-5-甲氧基-1 H-苯并咪唑的工艺改进邬春雷1,刘克垒1,马东来2(1.雷翁化工科技(上海)有限公司,上海201906;2.河北中医学院药学院,河北石家庄050200)摘 要:介绍了经改进的奥美拉唑中间体2-巯基-5-甲氧基-1 H-苯并咪唑的合成工艺。
以对甲氧基苯胺为原料,经胺基保护、硝化、水解得到4-甲氧基-2-硝基苯胺,再经Pd/C催化下还原后,直接与CS2缩合成环反应制得奥美拉唑重要中间体2-巯基-5-甲氧基-1 H-苯并咪唑。
对实验过程中的硝化反应和催化还原反应的条件进行了探讨。
该方法具有反应条件温和、操作简便、环境污染小的特点,适合工业化生产。
关键词:奥美拉唑;2-巯基-5-甲氧基-1 H-苯并咪唑;催化加氢;合成Improvement on synthetic technology of 2-mercapto-5-methoxy-1 H-benzimidazoleWU Chun-lei1,LIU Ke-lei1,MA Dong-lai2(1.Raven Chem Science(Shanghai)Co.,Ltd.,Shanghai 201906,China;2.College of Pharmacy,Hebei College of Chinese Medicine,Shijiazhuang 050200,China)Abstract:The synthetic process of 2-mercapto-5-methoxy-1 H-benzimidazole which is the intermediate of Ome-prazole was introduced.4-methoxy-2-nitrophenyl amine was obtained using p-anisidine as the raw material by pro-tecting of amino-group,nitrifying,hydrolysizing acylamide,and than with catalytic hydrogenation and cyclizating,to synthesize 2-mercapto-5-methoxy-1 H-benzimidazole in the end.The synthesis method is improved,has a morehigh yield and can be used for industry.Key words:omeprazole;2-mercapto-5-methoxy-1 H-benzimidazole;catalytic hydrogenation;synthesis 奥美拉唑(Omeprazole),化学名为5-甲氧基-2-{〔(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亚磺酰基}-1 H-苯并咪唑,是第一个上市的质子泵抑制剂。
奥美拉唑的合成
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9、知识产权保护:对于涉及到的专有技术或专利技术,需要在生产过程中 注意知识产权保护。采取适当的保密措施和技术转让协议可以保护企业的商业机 密和合法权益。
10、产品质量标准:为了保证奥美拉唑的质量和安全性,需要遵循相关的国 际和国内质量标准进行生产和检验。例如,中国药典对奥美拉唑的质量标准有明 确规定,包括性状、鉴别、检查、含量测定等方面的要求。同时还需要进行稳定 性测试和有效期验证等程序来确定产品的质量和安全性符合规定要求。
针对以上不足和挑战,我们提出以下建议和展望:
1、加强新工艺的工业化研究:对于仍处于实验室阶段的新合成工艺,需要 进一步研究和优化,提高其适应工业化生产的能力。可以探索新的反应条件、改 进设备等方面的研究,以降低生产成本和提高生产效率。
2、探索绿色合成方法:为了降低对环境的影响,需要研究和开发更加环保 的合成方法。可以探索生物催化、光催化、电化学等绿色化学技术在水溶性苯并 咪唑类化合物的合成中的应用。
参考内容
引言
奥美拉唑是一种常见的质子泵抑制剂,广泛应用于消化系统疾病的治疗。作 为一种关键的有机合成药物,奥美拉唑的合成工艺研究历来受到重视。本次演示 将围绕奥美拉唑的合成工艺研究展开讨论,探讨相关的实验设计、反应机理、工 艺优化等内容,以期为未来的研究提供参考和启示。
关键词
奥美拉唑、合成工艺、研究、反应机理、工艺优化、质子泵抑制剂
催化氢化法是以苯并咪唑为原料,在催化剂的作用下进行氢化反应得到醇, 再经过成盐得到奥美拉唑。该方法的优点是反应条件温和、收率高、成本低,但 需要使用催化剂,且对于某些特殊杂质的处理较为困难。
除了以上两种方法外,还有一些新的合成工艺正在研究阶段,如光催化法、 电化学法等。这些新工艺的研究为奥美拉唑的合成提供了更多的选择,有望在未 来实现工业化生产。
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
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碱金属盐7-25要求在低温下制备,丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解 反应条件苛刻。
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
本节以国内采用的合成路线为例,介绍奥美拉唑的生产 工艺原理及其过程!
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑 的制备(7-8)
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠:7-6:7-7 = 1.1:1:1.
② 甲醇和水为混合溶剂。
③ 粗产品7-8可不经提纯,直接参加下一步反应。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度?
② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下,将7-19的氯仿溶液降温至-5℃,滴加二氯亚砜,温度控制在0℃以下, 滴毕,室温搅拌2h。减压浓缩至干,将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶 剂提纯,得7-7白色结晶,mp:126-128,收率63.1%。
其它PPI抗溃疡药物
学习内容
1
概述
203
2
合成路线与及其选择
204-208
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
209-218
4
原辅材料的制备和污染治理
219-220
第二节 合成路线及其选择
奥美拉唑合成线路分析:
5-羟基奥美拉唑中间体的合成研究
![5-羟基奥美拉唑中间体的合成研究](https://img.taocdn.com/s3/m/8affa465f7ec4afe04a1df61.png)
5-羟基奥美拉唑中间体的合成研究作者:李健陈礼勤陈昌云来源:《中国教育技术装备》2009年第33期摘要以化合物1(2,3-二甲基-5-氯甲基吡啶-N-氧化物)为原料,经化合物1与硝酸在90 ℃下经硝化得到化合物2,化合物2与无水乙酸钠在95 ℃下发生亲核取代反应得到化合物3,化合物3在75 ℃下发生水解同时与甲醇钠反应得到化合物5(2,3-二甲基-5-羟甲基-4-甲氧基吡啶)共4步反应,最终成功合成目标化合物并进行表征确认。
关键词 5-羟基奥美拉唑;2,3-二甲基-5-羟甲基-4-甲氧基吡啶;药物中间体;合成中图分类号:R975+.6 文献标识码:B 文章编号:1671-489X(2009)33-0088-02Synthesis of Intermedium of 5-Hydroxy Omeprazole//Li Jian, Chen Liqin, Chen ChangyunAbstract In this thesis, the total synthesis of 2,3-Dimethyl-5-hydroxymethyl-4-methoxy pyridine was investigated. It was synthesized in total four steps. Compound 1 was nitrated by HNO3 at 90 ℃to give compound 2. Compound 2 was reacted with CH3COONa at 95 ℃ to give compound 3. Compound 3 was hydrolyzed and simultaneously reacted with CH3ONa at 75 ℃ to give compound 5 and it was characterized by NMR.Key words 5-hydroxy omeprazole;2,3-Dimethyl-5-hydroxymethyl-4-methoxypyridine;intermediate;synthesisAuthor’s address1 College of Bio & Chemical and Environmental Engineering, Nanjing Xiaozhuang University, Nanjing,211171, China2 Dept. of Chemistry and Chemical Engineering, Nanjing University of Technology, Nanjing, 210009, China奥美拉唑是瑞典阿斯利康(AstraZeneca)公司推出的治疗胃溃疡的特效药,是近年来研究的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新的抗消化性溃疡药。
奥美拉唑的合成
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奥美拉唑的合成
万欢;方峰;段梅莉;许煦;冀亚飞
【期刊名称】《应用化学》
【年(卷),期】2009(26)2
【摘要】由2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化一锅煮方法制得2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物. 该产物与三氯异氰尿酸直接进行氯化反应得到关键中间体2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物,在过量的甲醇钠存在下与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑同时进行缩合和甲氧基化反应制得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-N-氧化物)-甲硫基]-1H-苯并咪唑. 产物再经三氯化磷还原和高硼酸钠氧化最终制得奥美拉唑,总收率为48.7%. 中间体和奥美拉唑的结构经1H NMR、MS测试技术确证.
【总页数】4页(P178-181)
【作者】万欢;方峰;段梅莉;许煦;冀亚飞
【作者单位】华东理工大学,药学院,上海,200237;华东理工大学,药学院,上
海,200237;华东理工大学,药学院,上海,200237;华东理工大学,化工学院,上
海,200237;华东理工大学,药学院,上海,200237
【正文语种】中文
【中图分类】O626.2
【相关文献】
1.奥美拉唑杂质的合成 [J], 王易;伏世建;刘文杰;张伟
2.有机合成新理念及前沿方法在化学制药工艺学教学中的体现r——以奥美拉唑的合成为例 [J], 高鹏;白梓静
3.奥美拉唑的绿色合成研究 [J], 左慧;马良秀
4.奥美拉唑的合成及拆分 [J], 司玉惠;孙纲春;李志成;李亚萍
5.双氧水催化氧化法合成奥美拉唑的研究 [J], 王宁宁;陈邦
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第七章奥美拉唑的生产工艺原理最终
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学习内容
1
Hale Waihona Puke 概述2合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
本节以国内采用的合成路线为例,介绍奥美拉唑的生产 工艺原理及其过程!
第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的生产工艺及其过程
第七章 奥美拉唑的生产工艺原理
学习内容
1
概述
2
合成路线与及其选择
3
奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程
4
原辅材料的制备和污染治理
第一节 概 述
一、奥美拉唑简介
奥美拉唑是一类抗溃疡 质子泵抑制剂(PPI), 主要用于治疗十二指肠 溃疡、良性胃溃疡、术 后溃疡、返流性食管炎 等。 自1997年,世界抗溃疡 药物市场销售额居首位。 一般作成肠溶胶囊。
2. 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 (1)工艺原理
(乙氧基黄原酸钾)
(2)反应条件与影响因素
① 原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺:二硫化碳: 氢氧化钾:乙醇= 1:1.10:1.50:11.26。为什么? ② 产品7-6如何分离纯化? ③ 尾气如何处理?
(3)工艺过程
搅拌下,将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的 混合液中,加热回流3h。加入活性碳,回流10min,趁热过 滤。滤液与70℃热水混合,搅拌下滴加乙酸至pH为4-5,结 晶析出,冷却至5-10 ℃结晶析出完全。抽滤,水洗至中性, 干燥,得土黄色结晶7-6,mp 254-256,收率为78%。
两种原料来源困难,合成难度大,文献 资料少,实用价值不大。
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奥美拉唑中间体的合成摘要:奥美拉唑又名洛塞克,是第一个应用于临床的质子泵抑制剂。
有抑酸作用强,持续时间长,有高度选择性,副作用小等特点。
用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓一艾氏综合症等。
2-硝基-4-甲氧基-氨基苯为奥镁拉唑重要的中间体,本文改变原有反应条件改进,以廉价的扑热息痛为原料,经甲基化、硝化、还原等反应,最终得到2-硝基-4-甲氧基-氨基苯。
通过反复实验,得到橙红色结晶的2-硝基-4-甲氧基-氨基苯,收率70%。
该工艺简单,条件温和,原料为工业常见产品,且价格便宜,设备简单,操作方便,收率较高,适合工业化生产关键词:奥美拉唑,抗溃疡药,2-硝基-4-甲氧基-氨基苯1. 前言奥美拉唑是优良的胃酸分泌抑制剂。
是瑞典ASq'RA公司研究开发的一种质子泵抑制剂类抗溃疡药。
该药能高度选择性抑制胃部H+ K+- ATP 酶(质子泵) ,从阻止胃酸分泌形成至最后的过程,无论对人体的基础胃酸,还是其它形式的应激胃酸分泌均可产生强有效的抑制作用。
同时具有疗效显著,复发率低,副作用少且发生率低,服用方便等特点,临床应用日趋广泛,可治疗十二指肠溃疡,胃溃疡和反流性食管炎,并可消除难治性溃疡危象,因此也得到临床上的重视。
奥美拉唑于1988年上市,到1992年已有65个国家批准使用。
国内用于临床依靠进口,国家“九五”计划把该药列为二类新药进行开发。
奥美拉唑(omeprazole),化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑,分子式C17H19N3O3S ,分子质量为345.41,化学结构式如图1所示。
纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150 ℃。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值为7~9 的条件下化学稳定性好。
其合合成方法较多,常用2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、碱性水解、氯化亚砜氯化,与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚,最后氧化制得。
其合成方法在文献[1-3]中有详细解说。
图 1 奥美拉唑结构式2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是合成奥美拉唑的重要中间体,其合成方法国内外有很多种,其中以廉价的扑热息痛为原料,改进原有的反应条件,经过反复实验,以混酸为第二步反应的硝化剂,经过不同的混酸比浓度,得到较好的实验效果,使2-硝基-4-甲氧基-氨基苯收率提高,从而使奥美拉唑的收率提高。
参照文献[1]设计如下所示的路线来制备。
具体的合成路线如下:OCH 3NHCOCH 33(CH )SO NaOHHNO 3H 2SO4OH32222NHSH2. 奥美拉唑的合成路线及其评价2.1 奥美拉唑的合成路线路线① 由5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇[1]和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶[2]的盐酸盐制备硫醚(Ⅱ),再将硫醚氧化制备成I 。
反应不用质子受体,依靠反应原料起始加入的盐酸盐,反应温度一般在0~150℃之问,温度决定于所用溶剂的沸点,反应时间在0.5~12h 之间。
路线② 由2-氯-5-甲氧基苯并咪唑[3]和4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇[4]醚化得(Ⅱ),反应条件和路线①相似。
路线③ 甲氧基邻苯二胺[5]和[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸制备(Ⅱ),反应条件和路线①相似。
路线④ 由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基毗啶铺盐缩合直接制备(I) 反应温度一般在0—120℃之间,取决于所用碱金属离子M +和组分X -,溶剂的沸点是最佳操作温度。
2.2 对合成路线的评价路线①②③ 都是先制备(Ⅱ),再经氧化剂氧化制备得目标产物(I),而路线④是缩合直接制备。
路线④化合物[7]的制备要求在低温下进行,因使用丁基锂作原料,该物质非常昂贵,且遇到水或氧就分解,操作条件苛刻,反应收率低。
路线③化合物[6]制备困难,工艺路线较路线① 、② 长,后处理麻烦,收率也低。
路线①所用的一个中间体[1]可由5一甲氧基邻苯二胺和乙基黄酸。
钾或二硫化碳制备,且条件温和,另一中间体]制备工艺成熟,因此,路线① 具有和成路线短,收率高的优点。
路线② 与路线① 相似,但文献资料较少。
综上所述,合成奥美拉唑的四种路线中以路线① 为最佳。
3. 实验部分3.1 化学试剂对乙酰氨基酚 (自制)硫酸 (哈尔滨化工化学制剂厂) 硫酸二甲酯 (天津大茂化学仪器供应站) 硝酸 (哈尔滨化工化学制剂厂) 无水碳酸钠 (天津大茂化学仪器供应站) 95%乙醇 (齐齐哈尔轻工学院) 氢氧化钠 (天津大茂化学仪器供应站) 二氯甲烷 (天津大茂化学仪器供应站) 无水硫酸钠 (天津大茂化学仪器供应站) 二硫化碳 (成都科龙化工试剂厂) 氢氧化钾 (沈阳试剂五厂)乙酸乙酯 (哈尔滨市化工化学试剂厂) 盐酸 (哈尔滨化工化学试剂厂) 氯化亚锡 (哈尔滨化工化学试剂厂)3.2 主要仪器及其型号熔点测定仪 (北京泰克仪器有限公司) 旋转蒸发仪 (上海申胜生物技术有限公司) 红外分光光度仪 (Varian 800 FT-IR )4. 合成过程4.1 对甲氧基乙酰氨基苯(Ⅰ)的制备反应式:OCH 3NHCOCH 3NHCOCH 3(CH )SO OH反应类型:硝化反应将1.65g (0.01mol )对甲氧基乙酰氨基苯溶于10ml 二氯甲烷;滴加浓硝酸,浓硫酸,混酸约1.5ml 左右,常温下搅拌约2小时,然后依次用水和饱和碳酸钠溶液水洗,用无水硫酸钠干燥约5分钟,常压、45℃回收二氯甲烷后析出黄色固体,以95%乙醇重结晶趁热过滤得黄色针状晶体(Ⅱ),mp :110℃-112℃(文献:117℃)。
产率:51.4%4.2 研究混酸配比浓度,进行均匀设计实验由于是一硝基取代反应,按一般实验DVS 值最好控制在1.5-2.0之间,其混酸配比设计见表一。
表一 水平和因素根据大量的实验,选择优化的因素和水平,最终结果见表二表二 水平和因素根据表二的配比浓度配比进行实验,得到中间体Ⅱ,用不同的混酸比,不同的反应时间和温度,的到不同的产量和产率。
经过大量的反复多次实验,得出最佳方案为:0.82ml 硝酸、0.62ml 硫酸在20℃下搅拌时间是160min 时,产率最高为71.4%。
4.3 2-硝基-4-甲氧基氨基苯(Ⅲ)制备反应式:32NaOHOCH 3NH 2NO 2反应类型:水解反应取2-硝基-4-甲氧基乙酰氨基苯1.05g ,加入4mol/L 氢氧化钠10ml 中,于60℃搅拌反应2小时,出现大量橙红色固体,过滤,滤饼水洗至中性,以95%乙醇重结晶得(Ⅲ),经烘干得0.6g ,mp :120℃-122℃(文献:129℃)。
收率为54.4%。
4.4 4-甲氧基邻苯二胺的制备反应式:水 平 因 素浓硝酸(ml) 浓硫酸(ml) 时间(min) 温度(℃) DVS 值 1 2 3 40.88 0.85 0.82 0.780.62 0.65 0.68 0.72100 120 140 16015 20 25 301.96 1.83 1.70 1.58水 平 因 素浓硝酸(mL )浓硫酸(mL )时间(min )温度(℃)1 0.88 0.65 140 302 0.85 0.72 100 25 30.820.6216020反应类型:还原反应重量配比为4-甲氧基-2-硝基苯胺:二氯亚锡:浓盐酸=1:4.57:7.45。
将二氯亚锡和浓盐酸混合,搅拌溶解后,20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺,搅拌3小时,滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为14,温度不超过40℃。
用乙酸乙酯萃取二次,合并有机相,水洗,无水硫酸钠干燥。
减压蒸除有机溶剂,得黄色油状物,冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺,干燥称中0.5g,收率61%。
4.5 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备反应式:反应类型:环合反应重量配料比为4-甲氧基邻苯二胺:二硫化碳:氢氧化钾:95%乙醇=1:0.68:0.74:4.00。
搅拌下,将二硫化碳和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和氢氧化钾的混合溶液中,加热回流3小时,加入活性炭,回流10分钟,趁热过滤。
滤液与70℃热水混合,搅拌下滴加乙酸至pH值为4-5,结晶析出,冷却至5-10℃结晶析出完全。
抽滤,水洗至中性,干燥,得土黄色结晶5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇,mp:254-256℃,收率70%。
5. 结果5.1 对甲氧基乙酰氨基苯的定性鉴别取本品粉末及对甲氧基乙酰氨基苯对照品各10mg,照红外分光光度法试验,供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同波谱。
本法经三批样品实验观察,重现性好,故列入正文,样品和对照品图谱分别见图1和图2。
图1 甲氧基乙酰氨基苯红外色谱图图2甲氧基乙酰氨基苯对照品红外色谱图5.2 2-硝基-4-甲氧基乙酰氨基苯的定性鉴别取本品粉末及2-硝基-4-甲氧基乙酰氨基苯对照品各10mg,照红外分光光度法试验,供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同波谱。
本法经三批样品实验观察,重现性好,故列入正文,样品和对照品图谱分别见图3和图4。
图3 2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯红外色谱图图4 2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯对照品红外色谱图5.3 2-硝基-4-甲氧基氨基苯的定性鉴别取本品粉末及2-硝基-4-甲氧基氨基苯对照品各10mg,照红外分光光度法试验,供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同波谱。
本法经三批样品实验观察,重现性好,故列入正文,样品和对照品图谱分别见图5和图6。
图5 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯红外色谱图图6 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯对照品红外色谱图6. 讨论6.1 对本合成路线的评价2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是奥美拉唑的重要中间体,其合成方法有很多。
此合成方法具有原料简单,易得,价格便宜的特点,此外,该反应的反应条件温和,设备简单,操作方便,工艺合成路线也非常的简单,因此适合工业生产。
6.2 硝化剂的影响本实验以扑热息痛为原料,改进原有的反应条件,以混酸为第二步的硝化剂,但混酸的浓度配比不同,和反应时间、反应温度都会对收率产生影响。
本文通过大量反复实验选择优化因素,得出产率最好的工艺条件。
7. 结论本文通过对质子泵抑制剂奥美拉唑的合成研究,得出了如下结论:通过采用均匀设计实验,得出合成奥美拉唑中间体2-硝基-4-甲氧基-氨基苯的最佳工艺条件:即0.82ml硝酸、0.62ml硫酸在20℃下搅拌时间是160min时,产率最高为70%。
,使合成的中间体2-硝基-4-甲氧基-氨基苯的产率有所提高。
优化的反应条件,提高的产率,适合工业化生产。
参考文献:[1] 颜国和,王飞武. 奥美拉唑合成路线图解[J].中国医药工杂志,1991,22(6):283.[2] 傅建渭,陶兴法. 奥美拉唑的合成. [J].中国医药杂志2007,38(2):78-80.[3] 梁亮,崔英德等. 抗溃疡新药奥美拉唑的合成研究进展[J]. 中国医药工业杂志,1999 27(2):10-13.[4] 肖国民,吴平东.2,3,5-三甲基吡啶合成路线的述评[J]. 浙江华工,1996,27 (2):10-12.[5] 李洪运.奥美拉唑合成工艺的优化.安徽医药[J]. 2005 (12):45.致谢本论文是在导师韩瑞亭老师的悉心指导下完成的。