长期毒性作用及其试验方法演示文稿

Wistar大鼠 SD大鼠
近亲繁殖鼠？
杂交鼠？
二、实验动物
1.种类及品系 ☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一
种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
一类新药：Beagle犬 二类新药：杂种狗
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
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长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
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蓄积作用 (accumulation action)
当较长时间连续、反复给药时，如果给药的时 间间隔和剂量超过机体消除药物的能力，就会出 现药物进入机体的速度 (或总量) 超过排除的速度 (或总量) 的现象，此时药物就有可能在体内逐渐 增加并贮存起来，即蓄积作用。
大鼠起始周龄要求在 6 ~8周龄； 如果试验周期超过3个月以上，则将起始周龄降至
5 ~6周龄。
狗的起始月龄为 6 月龄，一般不超过 12 月 龄； 如选用杂种狗，起始年龄可稍大些，但也不能 超过 5 年。
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。
二、实验动物
3. 性别及数量 （1）性别
☆在吸入给药时，猴是首先推荐的动物，因为它在 呼吸系统的解剖学和生理学方面比其它动物更接 近人类。
☆如研究计划生育用药，应选择猴或其他大动物。
Beagle犬：原产英国，纯种小猎兔犬 Beagle犬的特点：体型小,毛短,性情温和,亲人,抗病力强
缺点：价格昂贵
二、实验动物
2. 起始月(周)龄 一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
一、一般原则和要求
总体原则
给药途径应与临床拟用途径相同
口服给药大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量为 每天1~2ml/100g，也可将受试药物混在饲料或水 中给予，但要保证每只动物按规定剂量在一定时 间内服入，静脉注射大鼠时可采用腹腔代替，各 剂量组采用等容量不等浓度给药。特殊情况另作 说明。
二、实验动物
长期毒性试验的意义
了解实验动物能耐受的最大剂量，找出完 全无毒的安全界量，这个界量是判断一个待选 新药是否有进一步开发研究的价值以及能否过 渡到临床试用的重要依据，同时，也可为其它 毒性实验和临床初始剂量的选择提供依据。因 此长期毒性试验是临床前安全性评价的主要内 容，它与急性毒性试验、生殖毒性以及致癌性 等毒理学研究有着密切的联系，是新药报批临 床时重点审评项目之一，是药物从药学研究进 入临床试验的重要环节。
蓄积作用的表现形式
作用量积蓄 功能性蓄积
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
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观察的毒效应不同
二、目的与意义
长期毒性试验的目的
1 预测受试物可能引起的临床不良反应 2 判断受试物反复给药的毒性靶器官或组织 3 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围 4 提示临床试验中需重点监测的指标 5 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考
长期毒性作用及其试验方 法演示文稿
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
第一节
基本概念和目的
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应 而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小 时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的 毒性反应。
理想动物的标准：
对受试物的生物转化与人体相近； 对受试物敏感； 已有大量历史对照数据。
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
一、一般原则和要求
总体原则 选用两种实验动物 三个剂量 给药途径应与临床拟用途径相同
一、一般原则和要求
总体原则 选用两种实验动物
至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。
一、一般原则和要求
总体原则
三个剂量
剂量至少分为高、中、低三个档次。 高剂量组应能充分反映药物的毒性， 低剂量组不出现毒性反应。 同时设一溶剂 ( 或赋形剂 ) 对照组或 已知药物毒性对照组。
《非啮指齿导类原每组则4》~6 ：只（一雌般雄大各鼠2~为3只雌）、；雄各30只，
☆ 一般来讲是兼用两种性别的动物，每个剂量组中 雌雄性别的动物数必须一致。
二、实验动物
3. 性别及数量
（1）性别
在特殊情况下如药物对雄性（或雌性）生殖 细胞的毒效应已确知ຫໍສະໝຸດ Baidu或者急性试验已证明药物 对雌雄两性动物的毒性有明显差别时，就应主要 选用敏感性别的动物进行试验。
二、实验动物
3. 性别及数量
（2）数量
90 天以内的试验 啮齿类动物每组至少20只（雌雄各 10 只）； 非啮齿类每组 4~6 只（雌雄各 2~3只）；
超过 90 天的试验 啮齿类动物每组至少 40 只（雌雄各 20 只）； 非啮齿类每组 8~10 只（雌雄各 4~5 只）。
二、实验动物
3. 性别及数量
（2）数量
90 天以内的试验 啮齿类动物每组至少20只（雌雄各 10 只）；
二、实验动物
2. 起始月(周)龄 一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。 原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
处于生长发育阶段的动物对药物 2 的毒性反应较敏感； 3 年龄较大的动物反应性降低, 存 3 在许多发性疾病干扰试验结果。
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药
第二节
试验设计原则及方法
一、一般原则和要求
基本原则 全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复
一、一般原则和要求
基本原则 整体性
长期毒性试验不能与药效学、药代动 力性和其他毒理学研究割裂，试验设 计应充分考虑其他药理毒理研究的试 验设计和研究结果。长期毒性试验的 结果应该力求与其他药理毒理试验结 果互为印证、说明和补充。