长期毒性作用及其试验方法演示文稿
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第15章长期毒性作用及其试验方法课件
七、观察及测定指标
药物的长期毒性试验基本上可通过对实验动物的体 格检查，日常观察，食耗及饮水量，体重和器官重 量，血液学指标，心电图描记，尿液分析，临床生 化检验及病理组织学研究加以确认。
2024/4/9
3
基本概念和目的
长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异：
1. 给药的期限不同。
急性毒性试验为一次性给药或 24 小时内多 次给药；
长期毒性试验为连续多日接触一定剂量给药， 给药期限为临床用药的 3-4 倍时间。 对长期毒性试验各国之间无统一的时间规定。
2024/4/9
4
基本概念和目的
2
4
12 70
注：有些资料记载的动物体型系数（R）为此表中R 值的1000 倍，如小鼠R 为59，大鼠R 为 90，这不影响药物剂量的折算。
2024/4/9
28
对于标准体重的动物：
每只用量（mg/只）DB＝ DA· KB KA
千克体重剂量（mg/kg）dB＝ dB· KB KA
KA，KB，RA，RB 值由上表查找。
2024/4/9
32
试验设计原则及方法
五、限度试验
经济合作与开发组织（OECD）提出如果一种 化合物以1000mg/kg的剂量，按规定期限连续 给药，不产生任何可观察到的毒性反应，而且根 据结构相关药物的已有资料，估计不会产生毒性 的话，就不需要再用三个剂量来进行试验，除非 预期临床需要更高的剂量。
剂量水平选择的方法
➢（1）半数致死量（LD50）法 ➢（2）短期蓄积试验过渡法 ➢（3）药代动力学（MBS）法 ➢（4）最大耐受量法（MTD法） ➢（5）临床拟用剂量法（ACD法） ➢（6）等效剂量法
2024/4/9
27
【学习课件】第十四章-长期毒性作用及其试验方法
第十四章 长期毒性作用及其试验方法
long-term toxicity impact and test method
18.11.2020
.
1
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
18.11.2020
.
2
第一节
基本概念和目的
18.11.2020
.
3
一、定义
长期毒性作用是指药物以一定的等级剂量连续 多日给予受试动物所产生的有害作用。为观察这种 有害作用而设计的毒理学试验称之为长期毒性试验。
一类新药：Beagle犬 二类新药：杂种狗
18.11.2020
.
24
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
☆在吸入给药时，猴是首先推荐的动物，因为它在呼吸系统 的解剖学和生理学方面比其它动物更接近人类。
☆如研究计划生育用药，应选择猴或其他大动物。
.
22
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
Wistar大鼠 SD大鼠
18.11.2020
.
23
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
.
9
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
3
18.11.2020
观察的毒效应不同
.
10
急性毒性试验是以死亡为观察终点的质反应过程
long-term toxicity impact and test method
18.11.2020
.
1
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
18.11.2020
.
2
第一节
基本概念和目的
18.11.2020
.
3
一、定义
长期毒性作用是指药物以一定的等级剂量连续 多日给予受试动物所产生的有害作用。为观察这种 有害作用而设计的毒理学试验称之为长期毒性试验。
一类新药：Beagle犬 二类新药：杂种狗
18.11.2020
.
24
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
☆在吸入给药时，猴是首先推荐的动物，因为它在呼吸系统 的解剖学和生理学方面比其它动物更接近人类。
☆如研究计划生育用药，应选择猴或其他大动物。
.
22
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
Wistar大鼠 SD大鼠
18.11.2020
.
23
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
.
9
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
3
18.11.2020
观察的毒效应不同
.
10
急性毒性试验是以死亡为观察终点的质反应过程
长期毒性作用及其试验方法演示文稿
原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
处于生长发育阶段的动物对药物 2 的毒性反应较敏感； 3 年龄较大的动物反应性降低, 存 3 在许多发性疾病干扰试验结果。
2020/11/26
30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药
大鼠起始周龄要求在 6 ~8周龄； 如果试验周期超过3个月以上，则将起始周龄降至
2020/11/26
19
一、一般原则和要求
总体原则
给药途径应与临床拟用途径相同
口服给药大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量为 每天1~2ml/100g，也可将受试药物混在饲料或水 中给予，但要保证每只动物按规定剂量在一定时 间内服入，静脉注射大鼠时可采用腹腔代替，各 剂量组采用等容量不等浓16
一、一般原则和要求
总体原则 选用两种实验动物 三个剂量 给药途径应与临床拟用途径相同
2020/11/26
17
一、一般原则和要求
总体原则 选用两种实验动物
至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。
2020/11/26
18
一、一般原则和要求
总体原则
三个剂量
剂量至少分为高、中、低三个档次。 高剂量组应能充分反映药物的毒性， 低剂量组不出现毒性反应。 同时设一溶剂 ( 或赋形剂 ) 对照组或 已知药物毒性对照组。
长期毒性作用及其试验方法演示 文稿
优选长期毒性作用及其试验方法
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
2020/11/26
3
第一节
基本概念和目的
2020/11/26
4
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
长期毒性作用及其试验方法
第一节
第二节
基本概念和目的
试验设计原则及方法
2019/4/2
任立群
1
第一节
基 本 概 念 和 目 的
2019/4/2
任立群
2
一、定义
长期毒性作用是指药物以一定的等级剂量连续 多日给予受试动物所产生的有害作用。为观察这种 有害作用而设计的毒理学试验称之为长期毒性试验。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应
2019/4/2 任立群 24
Beagle犬：原产英国，纯种小猎兔犬
Beagle犬的特点：体型小,毛短,性情温和,亲人,抗病力强
缺点：价格昂贵
2019/4/2
任立群
27
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
2019/4/2
任立群
28
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
慢性毒性试验——给药期限超过90天
或超过试验动物平均寿命的10%；
终生毒性试验 数代毒性试验
2019/4/2
任立群
5
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1 2 3
2019/4/2
给 药 的 期 限 不 同
给 药 的 剂 量 范 围 不 同
任立群
6
蓄积作用 (accumulation action)
8
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1 2 3
2019/4/2
给 药 的 期 限 不 同
给 药 的 剂 量 范 围 不 同
观 察 的 毒 效 应 不 同
任立群 9
急性毒性试验是以死亡为观察终点的质反应过程
第二节
基本概念和目的
试验设计原则及方法
2019/4/2
任立群
1
第一节
基 本 概 念 和 目 的
2019/4/2
任立群
2
一、定义
长期毒性作用是指药物以一定的等级剂量连续 多日给予受试动物所产生的有害作用。为观察这种 有害作用而设计的毒理学试验称之为长期毒性试验。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应
2019/4/2 任立群 24
Beagle犬：原产英国，纯种小猎兔犬
Beagle犬的特点：体型小,毛短,性情温和,亲人,抗病力强
缺点：价格昂贵
2019/4/2
任立群
27
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
2019/4/2
任立群
28
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
慢性毒性试验——给药期限超过90天
或超过试验动物平均寿命的10%；
终生毒性试验 数代毒性试验
2019/4/2
任立群
5
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1 2 3
2019/4/2
给 药 的 期 限 不 同
给 药 的 剂 量 范 围 不 同
任立群
6
蓄积作用 (accumulation action)
8
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1 2 3
2019/4/2
给 药 的 期 限 不 同
给 药 的 剂 量 范 围 不 同
观 察 的 毒 效 应 不 同
任立群 9
急性毒性试验是以死亡为观察终点的质反应过程
【教学课件】第十四章-长期毒性作用及其试验方法
一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
2
处于生长发育阶段的动物对药物 的毒性反应较敏感；
年龄较大的动物反应性降低, 存在 3 许多自发性疾病干扰试验结果。
03.12.2020
.
30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄 啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药
.
22
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
Wistar大鼠 SD大鼠
03.12.2020
.
23
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
03.12.2020
.
20
二、实验动物
理想动物的标准：
对受试物的生物转化与人体相近； 对受试物敏感； 已有大量历史对照数据。
03.12.2020
.
21
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
03.12.2020
第十四章 长期毒性作用及其试验方法
long-term toxicity impact and test method
03.12.2020
.
1
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
03.12.2020
.
2
第一节
基本概念和目的
03.12.2020
.
3
一、定义
原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
2
处于生长发育阶段的动物对药物 的毒性反应较敏感；
年龄较大的动物反应性降低, 存在 3 许多自发性疾病干扰试验结果。
03.12.2020
.
30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄 啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药
.
22
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
Wistar大鼠 SD大鼠
03.12.2020
.
23
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
03.12.2020
.
20
二、实验动物
理想动物的标准：
对受试物的生物转化与人体相近； 对受试物敏感； 已有大量历史对照数据。
03.12.2020
.
21
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮 齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。
03.12.2020
第十四章 长期毒性作用及其试验方法
long-term toxicity impact and test method
03.12.2020
.
1
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
03.12.2020
.
2
第一节
基本概念和目的
03.12.2020
.
3
一、定义
长期毒性作用及其试验方法
2020/7/10
38
二、实验动物
4. 饲养管理
环境因素
犬
单笼饲养室，内定温量度喂食。 Beagle 狗湿实验前至度少驯养 1~2 周;
杂种狗应先检疫，驱虫。
光照 通风条件
酮症酸中毒
饮水质量 饲料或饲料配方
2020/期毒性试 验的给药期限一般为临床疗程的3~4倍时间。 创新药品试验周期应不少于90天， 超过180天 的新药可以在试验开始90天后，同时进行I期临 床试验。
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
3
260/20/7/10
6
蓄积作用 (accumulation action)
当较长时间连续、反复给药时，如果给药的时 间间隔和剂量超过机体消除药物的能力，就会出 现药物进入机体的速度 (或总量) 超过排除的速度 (或总量) 的现象，此时药物就有可能在体内逐渐 增加并贮存起来，即蓄积作用。
90天重复给药试验 180天或更长期重复给药试验
可供参考的具体方法
➢（1）半数致死量法（LD50法） ➢（2）短期蓄积试验过渡法 ➢（3）药代动力学法
根据药代动力学最大有效安全浓度（MCD）
大鼠3个月长期毒性试验时，低、中、高三个剂量可分别 采用大鼠的1.0 、3.3~6.6 和10~20 MCD; 狗一般可采用大鼠一半左右的剂量。
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
Wistar大鼠 SD大鼠
近亲繁殖鼠？
杂交鼠？
2020/7/10
22
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
长期毒性作用及其试验方法 ppt课件
第十五章 长期毒性作用及其试验方法
long-term toxicity impact and test method
2020/8/18
1
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
2020/8/18
2
第一节
基本概念和目的
2020/8/18
3
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应 而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小 时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的 毒性反应。
2020/8/18
4
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别3
250/20/8/18
5
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
2020/8/18
12
第二节
试验设计原则及方法
2020/8/18
13
一、一般原则和要求
基本原则 全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复
2020/8/18
14
一、一般原则和要求
基本原则 整体性
长期毒性试验不能与药效学、药代动 力性和其他毒理学研究割裂，试验设 计应充分考虑其他药理毒理研究的试 验设计和研究结果。长期毒性试验的 结果应该力求与其他药理毒理试验结 果互为印证、说明和补充。
原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
处于生长发育阶段的动物对药物 2 的毒性反应较敏感； 3 年龄较大的动物反应性降低, 存 3 在许多发性疾病干扰试验结果。
2020/8/18
29
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
long-term toxicity impact and test method
2020/8/18
1
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
2020/8/18
2
第一节
基本概念和目的
2020/8/18
3
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应 而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小 时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的 毒性反应。
2020/8/18
4
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别3
250/20/8/18
5
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
2020/8/18
12
第二节
试验设计原则及方法
2020/8/18
13
一、一般原则和要求
基本原则 全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复
2020/8/18
14
一、一般原则和要求
基本原则 整体性
长期毒性试验不能与药效学、药代动 力性和其他毒理学研究割裂，试验设 计应充分考虑其他药理毒理研究的试 验设计和研究结果。长期毒性试验的 结果应该力求与其他药理毒理试验结 果互为印证、说明和补充。
原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
处于生长发育阶段的动物对药物 2 的毒性反应较敏感； 3 年龄较大的动物反应性降低, 存 3 在许多发性疾病干扰试验结果。
2020/8/18
29
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
长期毒性作用及其试验方法
5 ~6周龄。
狗的起始月龄为 6 月龄，一般不超过 12 月 龄； 如选用杂种狗，起始年龄可稍大些，但也不能 超过 5 年。
2019/12/3
30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。
2019/12/3
31
二、实验动物
3. 性别及数量 （1）性别
☆ 一般来讲是兼用两种性别的动物，每个剂量组中 雌雄性别的动物数必须一致。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应 而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小 时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的 毒性反应。
2019/12/3
4
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
3
250/1290/12/3
5
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
超过 90 天的试验 啮齿类动物每组至少 40 只（雌雄各 20 只）； 非啮齿类每组 8~10 只（雌雄各 4~5 只）。
2019/12/3
34
二、实验动物
3. 性别及数量
（2）数量
90 天以内的试验 啮齿类动物每组至少20只（雌雄各 10 只）；
《非啮指齿导类原每组则4》~6 ：只（一雌般雄大各鼠2~为3只雌）、；雄各30只，
第十五章 长期毒性作用及其试验方法
long-term toxicity impact and test method
2019/12/3
1
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
2019/12/3
2
第一节
基本概念和目的
2019/12/3
狗的起始月龄为 6 月龄，一般不超过 12 月 龄； 如选用杂种狗，起始年龄可稍大些，但也不能 超过 5 年。
2019/12/3
30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。
2019/12/3
31
二、实验动物
3. 性别及数量 （1）性别
☆ 一般来讲是兼用两种性别的动物，每个剂量组中 雌雄性别的动物数必须一致。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应 而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小 时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的 毒性反应。
2019/12/3
4
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
3
250/1290/12/3
5
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
超过 90 天的试验 啮齿类动物每组至少 40 只（雌雄各 20 只）； 非啮齿类每组 8~10 只（雌雄各 4~5 只）。
2019/12/3
34
二、实验动物
3. 性别及数量
（2）数量
90 天以内的试验 啮齿类动物每组至少20只（雌雄各 10 只）；
《非啮指齿导类原每组则4》~6 ：只（一雌般雄大各鼠2~为3只雌）、；雄各30只，
第十五章 长期毒性作用及其试验方法
long-term toxicity impact and test method
2019/12/3
1
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
2019/12/3
2
第一节
基本概念和目的
2019/12/3
《长期毒性试验》课件
展望
• 长期毒性试验应该更好地结合现代科 技手段进行
• 研究方向要更加多样化，应用对象更 加广泛
• 应该探索和建立其他模式，以更全面， 直观，普遍地评估实验物质对健康的 影响
生理、生化和组织学指标的 检测
长期毒性试验中，需要对实验动物 大量检测并比对其生理、生化和组 织学指标的改变，如肝肾功能，血 液流变学，氧化应激水平等。
长期毒性试验的数据分析
线性剂量-反应模型
该模型可以对人体内长期接 触实验物质后的剂量和反应 之间的关系进行分析，并通 过相关曲线将剂量-反应关系 定量化，以为优化剂量和规 范使用提供依据。
长期毒性试验的应用和意义
1 推动药物研发
长期毒性试验可以有效推动新药研发，对待药物的剂量、安全性和合理用药等方面进行 评估，为临床疗效和治疗效果提供重要依据。
2 建立化学物品安全评价体系
长期毒性试验为有关部门和机构建立起一个完整的化学物品安全评价体系，于化学危害 性的评估和防控提供重要的参考与依据。
生态流行学分析
该类分析方法从人群的角度 去分析，通过对人群中存续 时间较长的疾病与实验物质 暴露的关系进行分析，以发 现相关规律与相应的救治与 预防的策略。
生物信学分析
通过获取实验样本内某些生 物学物质，如基因、蛋白质、 代谢物等的数据信息，进行 计算、处理，以期发现与实 验物质暴露相关的生物标记， 从而对实验物质进行安全评 估。
《长期毒性试验》PPT课件
欢迎大家来到《长期毒性试验》课程，本课程将为您全面解读长期毒性试验 的定义、目的、方法、数据分析、应用和意义。
长期毒性试验的定义
定义
长期毒性试验是评估、研究 某一化学物质、药物或其他 物质对人体或动物体内长期 使用后的影响的一种生物学 检测手段。
长期毒性作用及其试验方法
2018/10/30
7
蓄积作用的表现形式
作用量积蓄 功能性蓄积
2018/10/30
8
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1 2 3
2018/10/30 9/20
给 药 的 期 限 不 同
给 药 的 剂 量 范 围 不 同
观 察 的 毒 效 应 不 同
9
二、目的与意义
2018/10/30
10
长期毒性试验的目的
2018/10/30 12
第二节
试 验 设 计 原 则 及 方 法
2018/10/30
13
一、一般原则和要求
基本原则
全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复
2018/10/30
14
一、一般原则和要求
基本原则
长期毒性试验不能与药效学、药代动 力性和其他毒理学研究割裂，试验设 计应充分考虑其他药理毒理研究的试 验设计和研究结果。长期毒性试验的 结果应该力求与其他药理毒理试验结 果互为印证、说明和补充。
第十五章 长期毒性作用及其试验方法 long-term toxicity impact and test method
2018/10/30
1
第一节
第二节
基本概念和目的
试验设计原则及方法
2018/10/30
2
第一节
基 本 概 念 和 目 的
2018/性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
整体性
2018/10/30
15
一、一般原则和要求
总体原则
选用两种实验动物 三个剂量 给药途径应与临床拟用途径相同
长期毒性作用及其试验方法演示文稿
二、实验动物
4. 饲养管理
环境因素
犬
单笼饲养室，内定温量度喂食。 Beagle 狗湿实验前至度少驯养 1~2 周;
杂种狗应先检疫，驱虫。
光照 通风条件
酮症酸中毒
饮水质量 饲料或饲料配方
三、给药期限
按我国药政管理部门的要求，长期毒性试 验的给药期限一般为临床疗程的3~4倍时间。 创新药品试验周期应不少于90天， 超过180天 的新药可以在试验开始90天后，同时进行I期临 床试验。
长期毒性试验的意义
了解实验动物能耐受的最大剂量，找出完 全无毒的安全界量，这个界量是判断一个待选 新药是否有进一步开发研究的价值以及能否过 渡到临床试用的重要依据，同时，也可为其它 毒性实验和临床初始剂量的选择提供依据。因 此长期毒性试验是临床前安全性评价的主要内 容，它与急性毒性试验、生殖毒性以及致癌性 等毒理学研究有着密切的联系，是新药报批临 床时重点审评项目之一，是药物从药学研究进 入临床试验的重要环节。
☆在吸入给药时，猴是首先推荐的动物，因为它在 呼吸系统的解剖学和生理学方面比其它动物更接 近人类。
☆如研究计划生育用药，应选择猴或其他大动物。
Beagle犬：原产英国，纯种小猎兔犬 Beagle犬的特点：体型小,毛短,性情温和,亲人,抗病力强
缺点：价格昂贵
二、实验动物
2. 起始月(周)龄 一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
可供参考的具体方法
➢（1）半数致死量法（LD50法） ➢（2）短期蓄积试验过渡法 ➢（3）药代动力学法（MBS法） ➢（4）最大耐受量法（MTD法） ➢（5）临床拟用剂量法（ACD法） ➢（6）等效剂量法
五、限度试验
体重 W(标准体重kg)
0.02 0.2 0.4 1.5
长期毒性作用及其试验方法
（1）半数致死量法（LD50法） （2）短期蓄积试验过渡法 （3）药代动力学法（MBS法） （4）最大耐受量法（MTD法） （5）临床拟用剂量法（ACD法）
根据临床拟用剂量（3个月长期毒性试验）
大鼠低、中、高三个剂量可分别采用50~100倍、25~50倍和 10~20倍临床剂量
狗可分别采用30~50倍、15~25倍和5~10倍临床剂量 猴可采用与狗相近的剂量或略低于狗的剂量进行试验
急性毒性试验
蓄积毒性试验 和/或
7天短期重复给药试验
90天重复给药试验 180天或更长期重复给药试验
可供参考的具体方法
（1）半数致死量法（LD50法） （2）短期蓄积试验过渡法 （3）药代动力学法
根据药代动力学最大有效安全浓度（MCD）
大鼠3个月长期毒性试验时，低、中、高三个剂量可分别 采用大鼠的1.0 、3.3~6.6 和10~20 MCD; 狗一般可采用大鼠一半左右的剂量。
根据急性毒性的LD50值决定三个剂量。一般在 大鼠3个月长期毒性试验中，高、中、低三个剂量可 分别采用约LD50的1/10、1/50和1/100剂量，狗各剂 量组可采用大鼠相应各组的一半剂量。
可供参考的具体方法
（1）半数致死量法（LD50法） （2）短期蓄积试验过渡法
根据急性毒性试验所提供的相关信息，如毒 性的量—效关系，毒性出现的剂量范围及敏感动 物等，先过渡到7天至21天的短期蓄积性试验，再 将获得的参数外推于长期毒性试验。
2019/9/9
32
二、实验动物
3. 性别及数量
（1）性别
在特殊情况下如药物对雄性（或雌性）生殖 细胞的毒效应已确知，或者急性试验已证明药物 对雌雄两性动物的毒性有明显差别时，就应主要 选用敏感性别的动物进行试验。
根据临床拟用剂量（3个月长期毒性试验）
大鼠低、中、高三个剂量可分别采用50~100倍、25~50倍和 10~20倍临床剂量
狗可分别采用30~50倍、15~25倍和5~10倍临床剂量 猴可采用与狗相近的剂量或略低于狗的剂量进行试验
急性毒性试验
蓄积毒性试验 和/或
7天短期重复给药试验
90天重复给药试验 180天或更长期重复给药试验
可供参考的具体方法
（1）半数致死量法（LD50法） （2）短期蓄积试验过渡法 （3）药代动力学法
根据药代动力学最大有效安全浓度（MCD）
大鼠3个月长期毒性试验时，低、中、高三个剂量可分别 采用大鼠的1.0 、3.3~6.6 和10~20 MCD; 狗一般可采用大鼠一半左右的剂量。
根据急性毒性的LD50值决定三个剂量。一般在 大鼠3个月长期毒性试验中，高、中、低三个剂量可 分别采用约LD50的1/10、1/50和1/100剂量，狗各剂 量组可采用大鼠相应各组的一半剂量。
可供参考的具体方法
（1）半数致死量法（LD50法） （2）短期蓄积试验过渡法
根据急性毒性试验所提供的相关信息，如毒 性的量—效关系，毒性出现的剂量范围及敏感动 物等，先过渡到7天至21天的短期蓄积性试验，再 将获得的参数外推于长期毒性试验。
2019/9/9
32
二、实验动物
3. 性别及数量
（1）性别
在特殊情况下如药物对雄性（或雌性）生殖 细胞的毒效应已确知，或者急性试验已证明药物 对雌雄两性动物的毒性有明显差别时，就应主要 选用敏感性别的动物进行试验。
长期毒性作用及其试验方法
药物应适当减少其剂量，否则在长期毒性试验结束
时各剂量均有可能出现毒性作用；
②药物是否有可能被特殊的酶所“解毒”或
“活化增毒”，而这些酶又是否易被药物本身所诱
导或抑制。
③药物在消化道中的稳定性。与胃肠道内容
物有亲和性的药物，则应酌情增加剂量。
2019/9/9
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可供参考的具的低剂量(一般为动物 有效剂量或临床治疗量的2~3倍)；
为表明毒性作用的量—效关系，在上述两个剂量 之间插入一个(或多个)中间剂量。
中剂量按 低剂量X高剂量 计算
2019/9/9
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SUCCESS
THANK YOU
2019/9/9
在选择合适的剂量时还应考虑到：
①药物在体内的生物蓄积作用。对于高蓄积性
超过 90 天的试验
Beagle犬或猴各3~6只。
啮齿类动物每组至少 40 只（雌雄各 20 只）；
非啮齿类每组 8-10 只（雌雄各 4~5 只）。
2019/9/9
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二、实验动物
4. 饲养管理
严格控制环境条件，避免不必要的干扰因素 是非常重要的。
2019/9/9
36
二、实验动物
4. 饲养管理
5 ~6周龄。
狗的起始月龄为 6 月龄，一般不超过 12 月 龄； 如选用杂种狗，起始年龄可稍大些，但也不能 超过 5 年。
2019/9/9
30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。
2019/9/9
31
二、实验动物
3. 性别及数量 （1）性别
☆ 一般来讲是兼用两种性别的动物，每个剂量组中 雌雄性别的动物数必须一致。
长期毒性作用及其试验方法
2019/9/9
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
24
Beagle犬：原产英国，纯种小猎兔犬 Beagle犬的特点：体型小,毛短,性情温和,亲人,抗病力强
缺点：价格昂贵
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二、实验动物
2. 起始月(周)龄 一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
2019/9/9
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二、实验动物
2. 起始月(周)龄 一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
2019/9/9
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蓄积作用的表现形式
作用量积蓄 功能性蓄积
2019/9/9
8
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
3
观察的毒效应不同
290/1290/9/9
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二、目的与意义
2019/9/9
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长期毒性试验的目的
1 预测受试物可能引起的临床不良反应
2 判断受试物反复给药的毒性靶器官或组织
2019/9/9
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二、实验动物
4. 饲养管理
环境因素
犬
单笼饲养室，内定温量度喂食。 Beagle 狗实湿验前至度少驯养 1~2 周;
杂种狗应先检疫，驱虫。
光照 通风条件
酮症酸中毒
饮水质量 饲料或饲料配方
2019/9/9
39
三、给药期限
按我国药政管理部门的要求，长期毒性试 验的给药期限一般为临床疗程的3~4倍时间。 创新药品试验周期应不少于90天， 超过180天 的新药可以在试验开始90天后，同时进行I期临 床试验。
根据急性毒性的LD50值决定三个剂量。一般在 大鼠3个月长期毒性试验中，高、中、低三个剂量可 分别采用约LD50的1/10、1/50和1/100剂量，狗各剂 量组可采用大鼠相应各组的一半剂量。
长期毒性作用及其试验方法
5 ~6周龄。
狗的起始月龄为 6 月龄，一般不超过 12 月 龄； 如选用杂种狗，起始年龄可稍大些，但也不能 超过 5 年。
2019/9/9
30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。
2019/9/9
31
二、实验动物
3. 性别及数量 （1）性别
☆ 一般来讲是兼用两种性别的动物，每个剂量组中 雌雄性别的动物数必须一致。
2019/9/9
19
二、实验动物
理想动物的标准：
对受试物的生物转化与人体相近； 对受试物敏感； 已有大量历史对照数据。
2019/9/9
20
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
2019/9/9
21
超过 90 天的试验
Beagle犬或猴各3~6只。
啮齿类动物每组至少 40 只（雌雄各 20 只）；
非啮齿类每组 8-10 只（雌雄各 4~5 只）。
2019/9/9
35
二、实验动物
4. 饲养管理
严格控制环境条件，避免不必要的干扰因素 是非常重要的。
2019/9/9
36
二、实验动物
4. 饲养管理
2019/9/9
12
第二节
试验设计原则及方法
2019/9/9
13
一、一般原则和要求
基本原则 全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复
2019/9/9
14
一、一般原则和要求
基本原则 整体性
长期毒性试验不能与药效学、药代动 力性和其他毒理学研究割裂，试验设 计应充分考虑其他药理毒理研究的试 验设计和研究结果。长期毒性试验的 结果应该力求与其他药理毒理试验结 果互为印证、说明和补充。
狗的起始月龄为 6 月龄，一般不超过 12 月 龄； 如选用杂种狗，起始年龄可稍大些，但也不能 超过 5 年。
2019/9/9
30
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。
2019/9/9
31
二、实验动物
3. 性别及数量 （1）性别
☆ 一般来讲是兼用两种性别的动物，每个剂量组中 雌雄性别的动物数必须一致。
2019/9/9
19
二、实验动物
理想动物的标准：
对受试物的生物转化与人体相近； 对受试物敏感； 已有大量历史对照数据。
2019/9/9
20
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
2019/9/9
21
超过 90 天的试验
Beagle犬或猴各3~6只。
啮齿类动物每组至少 40 只（雌雄各 20 只）；
非啮齿类每组 8-10 只（雌雄各 4~5 只）。
2019/9/9
35
二、实验动物
4. 饲养管理
严格控制环境条件，避免不必要的干扰因素 是非常重要的。
2019/9/9
36
二、实验动物
4. 饲养管理
2019/9/9
12
第二节
试验设计原则及方法
2019/9/9
13
一、一般原则和要求
基本原则 全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复
2019/9/9
14
一、一般原则和要求
基本原则 整体性
长期毒性试验不能与药效学、药代动 力性和其他毒理学研究割裂，试验设 计应充分考虑其他药理毒理研究的试 验设计和研究结果。长期毒性试验的 结果应该力求与其他药理毒理试验结 果互为印证、说明和补充。
第十四章-长期毒性作用及其试验方法
2021/1/10
任立群
51
在选择合适的剂量时还应考虑到：
①药物在体内的生物蓄积作用。对于高蓄积性药 物应适当减少其剂量，否则在长期毒性试验结束时各剂 量均有可能出现毒性作用；
②药物是否有可能被特殊的酶所“解毒”或“活化 增毒”，而这些酶又是否易被药物本身所诱导或抑制。
③药物在消化道中的稳定性。与胃肠道内容物有亲 和性的药物，则应酌情增加剂量。
2021/1/10
任立群
46
我国药政部门关于一般药物重复给药毒性试验期限的规定
临床拟用 给药时间
﹤5天 ﹤2周
毒性试验期限
啮齿类动物
非啮齿类动物
2周
2周
1月
1月
2-4周
3月
3月
1-3月
6月
﹥3月
6月
6月 9月
2021/1/10
任立群
47
我国药政部门关于一般药物重复给药毒性试验期限的规定
临床拟用 给药时间
超过 90 天的试验
啮齿类动物每组至少 40 只（雌雄各 20 只）； 非啮齿类每组 8~10 只（雌雄各 4~5 只）。
2021/1/10
任立群
36
注意
恢复期观察的动物数； 给药期的长短，过长，试验过程中的自然死亡动物数。
2021/1/10
任立群
37
二、实验动物
4. 饲养管理
严格控制环境条件，避免不必要的干扰因素是 非常重要的。
为表明毒性作用的量—效关系，在上述两个剂量之 间插入一个(或多个)中间剂量。
2021/1/10
任立群
49
亚慢性毒性试验基础
最大剂量：选择90天试验中体重增长不到10%的剂量； 中剂量：1/4最大剂量； 低剂量：1/8最大剂量。
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☆在吸入给药时，猴是首先推荐的动物，因为它在 呼吸系统的解剖学和生理学方面比其它动物更接 近人类。
☆如研究计划生育用药，应选择猴或其他大动物。
Beagle犬：原产英国，纯种小猎兔犬 Beagle犬的特点：体型小,毛短,性情温和,亲人,抗病力强
缺点：价格昂贵
二、实验动物
2. 起始月(周)龄 一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
长期毒性作用及其试验方 法演示文稿
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
第一节
基本概念和目的
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应 而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小 时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的 毒性反应。
一、一般原则和要求
总体原则 选用两种实验动物 三个剂量 给药途径应与临床拟用途径相同
一、一般原则和要求
总体原则 选用两种实验动物
至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。
一、一般原则和要求
总体原则
三个剂量
剂量至少分为高、中、低三个档次。 高剂量组应能充分反映药物的毒性， 低剂量组不出现毒性反应。 同时设一溶剂 ( 或赋形剂 ) 对照组或 已知药物毒性对照组。
第二节
试验设计原则及方法
一、一般原则和要求
基本原则 全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复
一、一般原则和要求
基本原则 整体性
长期毒性试验不能与药效学、药代动 力性和其他毒理学研究割裂，试验设 计应充分考虑其他药理毒理研究的试 验设计和研究结果。长期毒性试验的 结果应该力求与其他药理毒理试验结 果互为印证、说明和补充。
☆ 一般来讲是兼用两种性别的动物，每个剂量组中 雌雄性别的动物数必须一致。
二、实验动物
3. 性别及数量
（1）性别
在特殊情况下如药物对雄性（或雌性）生殖 细胞的毒效应已确知，或者急性试验已证明药物 对雌雄两性动物的毒性有明显差别时，就应主要 选用敏感性别的动物进行试验。
二、实验动物
3. 性别及数量
一、一般原则和要求
总体原则
给药途径应与临床拟用途径相同
口服给药大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量为 每天1~2ml/100g，也可将受试药物混在饲料或水 中给予，但要保证每只动物按规定剂量在一定时 间内服入，静脉注射大鼠时可采用腹腔代替，各 剂量组采用等容量不等浓度给药。特殊情况另作 说明。
二、实验动物
长期毒性试验的意义
了解实验动物能耐受的最大剂量，找出完 全无毒的安全界量，这个界量是判断一个待选 新药是否有进一步开发研究的价值以及能否过 渡到临床试用的重要依据，同时，也可为其它 毒性实验和临床初始剂量的选择提供依据。因 此长期毒性试验是临床前安全性评价的主要内 容，它与急性毒性试验、生殖毒性以及致癌性 等毒理学研究有着密切的联系，是新药报批临 床时重点审评项目之一，是药物从药学研究进 入临床试验的重要环节。
蓄积作用的表现形式
作用量积蓄 功能性蓄积
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
3
9/20
观察的毒效应不同
二、目的与意义
长期毒性试验的目的
1 预测受试物可能引起的临床不良反应 2 判断受试物反复给药的毒性靶器官或组织 3 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围 4 提示临床试验中需重点监测的指标 5 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考
理想动物的标准：
对受试物的生物转化与人体相近； 对受试物敏感； 已有大量历史对照数据。
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
（2）数量
90 天以内的试验 啮齿类动物每组至少20只（雌雄各 10 只）； 非啮齿类每组 4~6 只（雌雄各 2~3只）；
超过 90 天的试验 啮齿类动物每组至少 40 只（雌雄各 20 只）； 非啮齿类每组 8~10 只（雌雄各 4~5 只）。
二、实验动物
3. 性别及数量
（2）数量
90 天以内的试验 啮齿类动物每组至少20只（雌雄各 10 只）；
二、实验动物
2. 起始月(周)龄 一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。 原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
处于生长发育阶段的动物对药物 2 的毒性反应较敏感； 3 年龄较大的动物反应性降低, 存 3 在许多发性疾病干扰试验结果。
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
3
5/20
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同2来自给药的剂量范围不同3
6/20
蓄积作用 (accumulation action)
当较长时间连续、反复给药时，如果给药的时 间间隔和剂量超过机体消除药物的能力，就会出 现药物进入机体的速度 (或总量) 超过排除的速度 (或总量) 的现象，此时药物就有可能在体内逐渐 增加并贮存起来，即蓄积作用。
Wistar大鼠 SD大鼠
近亲繁殖鼠？
杂交鼠？
二、实验动物
1.种类及品系 ☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一
种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
一类新药：Beagle犬 二类新药：杂种狗
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
大鼠起始周龄要求在 6 ~8周龄； 如果试验周期超过3个月以上，则将起始周龄降至
5 ~6周龄。
狗的起始月龄为 6 月龄，一般不超过 12 月 龄； 如选用杂种狗，起始年龄可稍大些，但也不能 超过 5 年。
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。
二、实验动物
3. 性别及数量 （1）性别
《非啮指齿导类原每组则4》~6 ：只（一雌般雄大各鼠2~为3只雌）、；雄各30只，
☆如研究计划生育用药，应选择猴或其他大动物。
Beagle犬：原产英国，纯种小猎兔犬 Beagle犬的特点：体型小,毛短,性情温和,亲人,抗病力强
缺点：价格昂贵
二、实验动物
2. 起始月(周)龄 一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。
长期毒性作用及其试验方 法演示文稿
第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法
第一节
基本概念和目的
一、定义
长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。
急性毒性试验
是为观察和评价急性毒性的有害作用或中毒反应 而设计的一种毒理学试验。研究药物一次或24小 时内多次给予受试药物后，一定时间内所产生的 毒性反应。
一、一般原则和要求
总体原则 选用两种实验动物 三个剂量 给药途径应与临床拟用途径相同
一、一般原则和要求
总体原则 选用两种实验动物
至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。
一、一般原则和要求
总体原则
三个剂量
剂量至少分为高、中、低三个档次。 高剂量组应能充分反映药物的毒性， 低剂量组不出现毒性反应。 同时设一溶剂 ( 或赋形剂 ) 对照组或 已知药物毒性对照组。
第二节
试验设计原则及方法
一、一般原则和要求
基本原则 全面、严谨、合理 整体性 随机、对照、重复
一、一般原则和要求
基本原则 整体性
长期毒性试验不能与药效学、药代动 力性和其他毒理学研究割裂，试验设 计应充分考虑其他药理毒理研究的试 验设计和研究结果。长期毒性试验的 结果应该力求与其他药理毒理试验结 果互为印证、说明和补充。
☆ 一般来讲是兼用两种性别的动物，每个剂量组中 雌雄性别的动物数必须一致。
二、实验动物
3. 性别及数量
（1）性别
在特殊情况下如药物对雄性（或雌性）生殖 细胞的毒效应已确知，或者急性试验已证明药物 对雌雄两性动物的毒性有明显差别时，就应主要 选用敏感性别的动物进行试验。
二、实验动物
3. 性别及数量
一、一般原则和要求
总体原则
给药途径应与临床拟用途径相同
口服给药大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量为 每天1~2ml/100g，也可将受试药物混在饲料或水 中给予，但要保证每只动物按规定剂量在一定时 间内服入，静脉注射大鼠时可采用腹腔代替，各 剂量组采用等容量不等浓度给药。特殊情况另作 说明。
二、实验动物
长期毒性试验的意义
了解实验动物能耐受的最大剂量，找出完 全无毒的安全界量，这个界量是判断一个待选 新药是否有进一步开发研究的价值以及能否过 渡到临床试用的重要依据，同时，也可为其它 毒性实验和临床初始剂量的选择提供依据。因 此长期毒性试验是临床前安全性评价的主要内 容，它与急性毒性试验、生殖毒性以及致癌性 等毒理学研究有着密切的联系，是新药报批临 床时重点审评项目之一，是药物从药学研究进 入临床试验的重要环节。
蓄积作用的表现形式
作用量积蓄 功能性蓄积
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
2
给药的剂量范围不同
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观察的毒效应不同
二、目的与意义
长期毒性试验的目的
1 预测受试物可能引起的临床不良反应 2 判断受试物反复给药的毒性靶器官或组织 3 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围 4 提示临床试验中需重点监测的指标 5 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考
理想动物的标准：
对受试物的生物转化与人体相近； 对受试物敏感； 已有大量历史对照数据。
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
（2）数量
90 天以内的试验 啮齿类动物每组至少20只（雌雄各 10 只）； 非啮齿类每组 4~6 只（雌雄各 2~3只）；
超过 90 天的试验 啮齿类动物每组至少 40 只（雌雄各 20 只）； 非啮齿类每组 8~10 只（雌雄各 4~5 只）。
二、实验动物
3. 性别及数量
（2）数量
90 天以内的试验 啮齿类动物每组至少20只（雌雄各 10 只）；
二、实验动物
2. 起始月(周)龄 一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。 原因： 1 长期毒性试验的给药期限较长；
处于生长发育阶段的动物对药物 2 的毒性反应较敏感； 3 年龄较大的动物反应性降低, 存 3 在许多发性疾病干扰试验结果。
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药
长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同
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长期毒性试验与急性毒性试验 的根本差别
1
给药的期限不同2来自给药的剂量范围不同3
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蓄积作用 (accumulation action)
当较长时间连续、反复给药时，如果给药的时 间间隔和剂量超过机体消除药物的能力，就会出 现药物进入机体的速度 (或总量) 超过排除的速度 (或总量) 的现象，此时药物就有可能在体内逐渐 增加并贮存起来，即蓄积作用。
Wistar大鼠 SD大鼠
近亲繁殖鼠？
杂交鼠？
二、实验动物
1.种类及品系 ☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一
种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
一类新药：Beagle犬 二类新药：杂种狗
二、实验动物
1.种类及品系
☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一 种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类， 首选狗。
大鼠起始周龄要求在 6 ~8周龄； 如果试验周期超过3个月以上，则将起始周龄降至
5 ~6周龄。
狗的起始月龄为 6 月龄，一般不超过 12 月 龄； 如选用杂种狗，起始年龄可稍大些，但也不能 超过 5 年。
二、实验动物
2. 起始月(周)龄
起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。
二、实验动物
3. 性别及数量 （1）性别
《非啮指齿导类原每组则4》~6 ：只（一雌般雄大各鼠2~为3只雌）、；雄各30只，