肝星状细胞与肝癌的研究进展_徐向南
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ＨＳＣｓ主要 位 于 肝 脏 Ｄｉｓｓｅ 间 隙 内，形 状 不 规 则 ，其 树 突 状 突 起 附 着 于 窦 内 皮 细 胞 外 表 面 、相 邻 肝 细胞表面或伸入肝细胞之间。常规 ＨＥ 染色难以显 示 ＨＳＣｓ，免 疫 组 织 化 学 等 方 法 可 以 对 其 定 位。
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 （编 号 ：８１１４１０８７）
中 国 临 床 医 学 ２０１２ 年 １２ 月 第 １９ 卷 第 ６ 期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２．Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．６
７０５
肝星状细胞与肝癌的研究进展
源自文库
徐向南 肖永胜 樊嘉 （复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 肝 癌 研 究 所 ，上 海 ２０００３２）
ＨＳＣｓ参 与 体 内 多 种 病 理 生 理 过 程，其 功 能 大 致可以分为 非 免 疫 学 功 能 和 免 疫 调 节 功 能。ＨＳＣｓ 的非 免 疫 学 功 能 包 括：参 与 维 生 素 Ａ 的 储 存 与 代 谢，支撑肝窦内皮 细 胞，调 节 肝 窦 血 流、调 节 细 胞 外 基质蛋白的产生和降解以及基质金属蛋白酶 （ＭＭＰ）及其抑制剂的生成，参与肝脏组织的修复 和 再生等。ＨＳＣｓ的免疫调节 功 能 包 括：抗 原 递 呈，表 达模式识别受体（包 括 调 节 免 疫 应 答 所 需 要 的 Ｔｏｌｌ 样受体）、共 刺 激 分 子、细 胞 因 子、趋 化 因 子，调 节 Ｔ 细 胞 应 答 等 。 ［９－１１］ ２ ＨＳＣｓ通过非免疫学机制促进肝癌的发生与发展
ＨＳＣｓ具 有 静 息 和 激 活 两 种 状 态。 静 止 状 态 下 的 ＨＳＣｓ主要参与维生素 Ａ 的动态平衡的维持，ＨＳＣｓ 胞浆中含有类视黄醛物质的 脂 滴，贮 存 体 内 ８０％ 的 维生素 Ａ；ＨＳＣｓ还 可 合 成 一 定 量 的 细 胞 外 基 质 及 少量的基质金属蛋 白 酶 及 其 抑 制 剂，参 与 肝 脏 的 三 维结构的维持。当肝脏受到病毒感染等病理因素刺 激时，ＨＳＣｓ增殖活化，转 变 为 其 活 化 形 式———肌 成 纤维细胞，表现为 细 胞 增 殖、胞 浆 中 视 黄 醛 减 少、表 达 α－平滑肌 肌 动 蛋 白、收 缩 性 增 加，并 产 生 大 量 以 Ｉ、ＩＩＩ型为主的胶原以及 纤 维 连 接 蛋 白、蛋 白 聚 糖 类 和葡糖氨基聚糖类，大 量 无 序 的 细 胞 外 基 质 堆 积 导 致肝脏 纤 维 化，并 可 进 一 步 引 起 不 可 逆 转 的 肝 硬 化 。 ［４－５，８］
ＨＳＣｓ是 肝 脏 重 要 的 间 质 细 胞，约 占 肝 脏 所 有 细胞 的 ５％ ～８％，占 肝 脏 所 有 非 实 质 细 胞 的 １３％［６］。ＨＳＣｓ曾被 称 为Ｉｔｏ 细 胞、贮 脂 细 胞、窦 周 细胞等，最初 于 １８７６ 年 由 Ｋｕｐｆｆｅｒ首 次 发 现，后 来 Ｉｔｏ和 Ｎｅｍｏｔｏ 观 察 到 肝 窦 状 隙 周 围 细 胞 含 大 量 脂 滴；１９７１年，Ｗａｋｅ观 察 到 了 ＨＳＣｓ的 自 发 荧 光，用 氯化金染色证实 ＨＳＣｓ脂 肪 小 囊 泡 富 含 维 生 素 Ａ； １９９６ 年 美 国 肝 病 会 议 正 式 命 名 其 为 ＨＳＣｓ。２０ 世 纪末，Ｇｅｅｒｔｓ和 Ｆｒｉｅｄｍａｎ等建立 ＨＳＣｓ分离纯化方 法，为随后 ＨＳＣｓ功能的分析提供了前提条件 。 ［７］
近年 来 研 究 发 现，ＨＳＣｓ 的 激 活 与 肝 细 胞 癌 （ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）的 发 生、发 展 有 关，肝癌组织 中 变 形 的 肝 血 窦 与 癌 细 胞 之 间 ＨＳＣｓ 数量明显增多，肝包 膜 下 及 坏 死 灶 周 边 也 可 见 较 多 的 ＨＳＣｓ。癌巢 内 ＨＳＣｓ紧 贴 癌 细 胞 表 面，构 成 癌 的间质成分 。 ［３］ 分化程度 为ＩＩＩ～ＩＶ 级 的 肝 癌 组 织 内活化的 ＨＳＣｓ数量显 著 高 于 分 化 程 度 为Ｉ～ＩＩ级 者，伴 有 门 静 脉 癌 栓 者 肝 癌 组 织 内 活 化 的 ＨＳＣｓ数
中 图 分 类 号 Ｒ７３５．７ 文 献 标 识 码 Ａ
Ｈｅｐａｔｉｃ Ｓｔｅｌｌａｔｅ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ＸＵ Ｘｉａｎｇｎａｎ ＸＩＡＯ Ｙｏｎｇｓｈｅｎｇ ＦＡＮ Ｊｉａ Ｌｉｖｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２，Ｃｈｉｎａ
原 发 性 肝 癌 （以 下 简 称 肝 癌 ）是 我 国 常 见 的 恶 性 肿瘤之一，尽管在 最 近 几 十 年 对 其 的 研 究 取 得 了 可 喜的 进 展，但 肝 癌 的 ５ 年 生 存 率 仍 只 有 ５％ 左 右。 肝癌是在环境序贯作用下由一群正常细胞转化而来 的遗传不均一的细 胞 群，肝 癌 细 胞 和 间 质 成 分 构 成 的微环境在 肝 癌 研 究 中 日 益 被 重 视 。 ［１－２］ 正 确 认 识 肝癌微环 境 并 把 握 肝 癌 细 胞 与 间 质 相 互 作 用 的 机 制 ，对 于 认 识 肝 癌 起 始 、演 进 和 转 移 的 全 过 程 具 有 重 要意义 。 ［３］ 在我国，大 多 数 肝 癌 患 者 合 并 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 ，慢 性 肝 炎 、肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 是 肝 癌 发 生 的 重 要 危 险 因 素 。 在 肝 炎 、肝 纤 维 化 、肝 硬 化 的 进 程 中，肝星状细胞 （ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ，ＨＳＣｓ）的 激 活起着 至 关 重 要 的 作 用 。 ［４－５］ ＨＳＣｓ 也 是 构 成 肝 癌 微 环 境 的 主 要 间 质 细 胞 ，本 文 拟 对 其 在 肝 癌 发 生 、进 展中的作用作一综述。 １ ＨＳＣｓ的 生 理 功 能 与 病 理 作 用
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 （编 号 ：８１１４１０８７）
中 国 临 床 医 学 ２０１２ 年 １２ 月 第 １９ 卷 第 ６ 期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２．Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．６
７０５
肝星状细胞与肝癌的研究进展
源自文库
徐向南 肖永胜 樊嘉 （复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 肝 癌 研 究 所 ，上 海 ２０００３２）
ＨＳＣｓ参 与 体 内 多 种 病 理 生 理 过 程，其 功 能 大 致可以分为 非 免 疫 学 功 能 和 免 疫 调 节 功 能。ＨＳＣｓ 的非 免 疫 学 功 能 包 括：参 与 维 生 素 Ａ 的 储 存 与 代 谢，支撑肝窦内皮 细 胞，调 节 肝 窦 血 流、调 节 细 胞 外 基质蛋白的产生和降解以及基质金属蛋白酶 （ＭＭＰ）及其抑制剂的生成，参与肝脏组织的修复 和 再生等。ＨＳＣｓ的免疫调节 功 能 包 括：抗 原 递 呈，表 达模式识别受体（包 括 调 节 免 疫 应 答 所 需 要 的 Ｔｏｌｌ 样受体）、共 刺 激 分 子、细 胞 因 子、趋 化 因 子，调 节 Ｔ 细 胞 应 答 等 。 ［９－１１］ ２ ＨＳＣｓ通过非免疫学机制促进肝癌的发生与发展
ＨＳＣｓ具 有 静 息 和 激 活 两 种 状 态。 静 止 状 态 下 的 ＨＳＣｓ主要参与维生素 Ａ 的动态平衡的维持，ＨＳＣｓ 胞浆中含有类视黄醛物质的 脂 滴，贮 存 体 内 ８０％ 的 维生素 Ａ；ＨＳＣｓ还 可 合 成 一 定 量 的 细 胞 外 基 质 及 少量的基质金属蛋 白 酶 及 其 抑 制 剂，参 与 肝 脏 的 三 维结构的维持。当肝脏受到病毒感染等病理因素刺 激时，ＨＳＣｓ增殖活化，转 变 为 其 活 化 形 式———肌 成 纤维细胞，表现为 细 胞 增 殖、胞 浆 中 视 黄 醛 减 少、表 达 α－平滑肌 肌 动 蛋 白、收 缩 性 增 加，并 产 生 大 量 以 Ｉ、ＩＩＩ型为主的胶原以及 纤 维 连 接 蛋 白、蛋 白 聚 糖 类 和葡糖氨基聚糖类，大 量 无 序 的 细 胞 外 基 质 堆 积 导 致肝脏 纤 维 化，并 可 进 一 步 引 起 不 可 逆 转 的 肝 硬 化 。 ［４－５，８］
ＨＳＣｓ是 肝 脏 重 要 的 间 质 细 胞，约 占 肝 脏 所 有 细胞 的 ５％ ～８％，占 肝 脏 所 有 非 实 质 细 胞 的 １３％［６］。ＨＳＣｓ曾被 称 为Ｉｔｏ 细 胞、贮 脂 细 胞、窦 周 细胞等，最初 于 １８７６ 年 由 Ｋｕｐｆｆｅｒ首 次 发 现，后 来 Ｉｔｏ和 Ｎｅｍｏｔｏ 观 察 到 肝 窦 状 隙 周 围 细 胞 含 大 量 脂 滴；１９７１年，Ｗａｋｅ观 察 到 了 ＨＳＣｓ的 自 发 荧 光，用 氯化金染色证实 ＨＳＣｓ脂 肪 小 囊 泡 富 含 维 生 素 Ａ； １９９６ 年 美 国 肝 病 会 议 正 式 命 名 其 为 ＨＳＣｓ。２０ 世 纪末，Ｇｅｅｒｔｓ和 Ｆｒｉｅｄｍａｎ等建立 ＨＳＣｓ分离纯化方 法，为随后 ＨＳＣｓ功能的分析提供了前提条件 。 ［７］
近年 来 研 究 发 现，ＨＳＣｓ 的 激 活 与 肝 细 胞 癌 （ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）的 发 生、发 展 有 关，肝癌组织 中 变 形 的 肝 血 窦 与 癌 细 胞 之 间 ＨＳＣｓ 数量明显增多，肝包 膜 下 及 坏 死 灶 周 边 也 可 见 较 多 的 ＨＳＣｓ。癌巢 内 ＨＳＣｓ紧 贴 癌 细 胞 表 面，构 成 癌 的间质成分 。 ［３］ 分化程度 为ＩＩＩ～ＩＶ 级 的 肝 癌 组 织 内活化的 ＨＳＣｓ数量显 著 高 于 分 化 程 度 为Ｉ～ＩＩ级 者，伴 有 门 静 脉 癌 栓 者 肝 癌 组 织 内 活 化 的 ＨＳＣｓ数
中 图 分 类 号 Ｒ７３５．７ 文 献 标 识 码 Ａ
Ｈｅｐａｔｉｃ Ｓｔｅｌｌａｔｅ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ＸＵ Ｘｉａｎｇｎａｎ ＸＩＡＯ Ｙｏｎｇｓｈｅｎｇ ＦＡＮ Ｊｉａ Ｌｉｖｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２，Ｃｈｉｎａ
原 发 性 肝 癌 （以 下 简 称 肝 癌 ）是 我 国 常 见 的 恶 性 肿瘤之一，尽管在 最 近 几 十 年 对 其 的 研 究 取 得 了 可 喜的 进 展，但 肝 癌 的 ５ 年 生 存 率 仍 只 有 ５％ 左 右。 肝癌是在环境序贯作用下由一群正常细胞转化而来 的遗传不均一的细 胞 群，肝 癌 细 胞 和 间 质 成 分 构 成 的微环境在 肝 癌 研 究 中 日 益 被 重 视 。 ［１－２］ 正 确 认 识 肝癌微环 境 并 把 握 肝 癌 细 胞 与 间 质 相 互 作 用 的 机 制 ，对 于 认 识 肝 癌 起 始 、演 进 和 转 移 的 全 过 程 具 有 重 要意义 。 ［３］ 在我国，大 多 数 肝 癌 患 者 合 并 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 ，慢 性 肝 炎 、肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 是 肝 癌 发 生 的 重 要 危 险 因 素 。 在 肝 炎 、肝 纤 维 化 、肝 硬 化 的 进 程 中，肝星状细胞 （ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ，ＨＳＣｓ）的 激 活起着 至 关 重 要 的 作 用 。 ［４－５］ ＨＳＣｓ 也 是 构 成 肝 癌 微 环 境 的 主 要 间 质 细 胞 ，本 文 拟 对 其 在 肝 癌 发 生 、进 展中的作用作一综述。 １ ＨＳＣｓ的 生 理 功 能 与 病 理 作 用