次生代谢—黄铜的合成通路相关

次生代谢—黄铜的合成通路相关
14应用生物科学，1443204000306，王晓云
摘要：黄酮类化合物是是一类植物中分布很广且非常重要的多酚类天然产物，黄酮足一类具有抗炎，抗菌，抗病毒等作用的化合物．本文综述了黄酮类化合物的重要合成方法及其最
新发展。

从黄酮的分子结构，理化性质等方面入手，研究黄酮合成的通路。

同时，也阐述了一些黄酮的其他性质及在生产生活中的作用。

关键字：黄酮合成通路苯环Baker—Venkaetaraman法
引言：黄酮几乎存在于所有绿色植物中，尤其以芸香科，唇形科，石南科，玄参科，豆科，苦苣苔科，杜鹃科和菊科等高等植物中分布较多。

据估计，经植物光合作用所固定的碳2％转变为黄酮类化合物或与其密切相关的其他化合物。

[1] 黄酮类化合物泛指两个苯环（Ａ一与Ｂ一环）通过中央三个碳原子相互连结而成的一系列化合物．黄酮类化合物结构中常连有酚羟基、甲氧基、异戊烯基等官能团。

由于其具有抗炎，抗菌，抗病毒等作用，长期以来受到很多人的关注。

随着取代基及其取代位置的不同，而具有不同的物化性质和药理活性。

天然黄酬中，Ｃ－５和Ｃ－７位有羟基或苯环上有３个羟基的黄酮的活性较高。

而在非天然的黄酮类化合物中，７位羟基被其他基团取代之后仍具有很好的活性旧。

传统的合成方法足采用Baker—Venkaetaraman法重排来合成黄酮类化合物。

[2]
随着科技的发展，黄酮合成的方式趋于多样化。

本文通过了解黄酮的基本结构等特征，来总结一些黄酮的传统合成方法及新的合成方法。

1.黄酮化合物的基本结构及生物合成途径
1.1.基本结构
黄酮（flavonoids）是一类其骨架具有15个碳原子组成的化合物（C6—C3—C6），骨架中含有两个苯环，一个苯环由一个C3部分桥连，C3部分可以是脂肪链，也可以是C6部分形成的六元或五元氧杂环，见图1。

[1]
图1 黄酮的基本骨架
1.2.黄酮的生物合成
1.经过多年的研究,科学家们认为黄酮类化合物是由莽草酸途径和多酮化途径生物合成的产物,黄酮的基本骨架是由3个丙二酰辅酶A(malonylCoA)和1个香豆酰辅酶A(coumaroylCoA)生合而产生的。

经同位素标记实验证明,3个A丙二酰辅酶A来源于多酮化途径并通过环化作用生成黄酮类化合物骨架A环,而B环则来自于香豆酰辅酶A。

其中,香豆酰辅酶A是以苯丙氨酸和酪氨酸(两者均来源于莽草酸途径)为前体合成的;已知参与这一过程的相关酶有苯丙氨酸解氨酶(PAL)、肉桂
酸42羟化酶(C4H)和对-香豆酸辅酶A连接酶(4CL),可能还有酚酶(phenolase)和甲基转移酶(O2methyl2）。

[3]
2.几种黄酮化合物的合成通路
图2 黄酮化合物合成
黄酮类化合物的主要合成途径已经研究得比较清晰,即首先合成二氢黄酮类的柚皮素或松属素,然后进一步通过分支途径合成黄酮、异黄酮、黄酮醇、黄烷醇和花色素等。

黄酮生物合成途径的解析为其合成生物学研究奠定了基础。

利用合成生物学技术已成功在大肠杆菌或酵母中合成了黄酮类化合物,如柚皮素、松属素和非瑟酮等。

2.1.Baker—Venkaetaraman法
2.1.1.Baker—Venkaetaraman法
Baker—Venkaetaraman法是一种广泛采用的合成黄酮化合物的方法，在这个方法中，一般是将2—羧基苯乙酮和芳甲酰氯在碱的作用下形成酶，所有酯再发生分子内克莱森重排，阝—二酮化合物，最后再经酸催化闭环生成黄酮化合物。

2.1.2改进的Baker—Venkaetaraman法
Jeffrey J A 等在合成5—甲氧黄酮时，对传统Baker—Venkaetaraman法进行改进，使脂化和重排反应同步进行，避免了在苯甲酰化和分子内克莱森重排反应中目标产物分离复杂化。

先将2—羧基—6—甲氧基苯乙酮用叔丁醇钾处理成酚的甲盐，然后用苯甲酰脂化后直接向反应混合物中加入叔丁醇钾，得重排产物阝—二酮，最后在催化下闭环得到甲氧基黄酮。

（图3）[1]
图3 改进Baker—Venkaetaraman法合成黄酮过程
2.2.伊普黄酮合成新工艺
为了提高总产率，经分析发现，影响产率的关键反应是合成2,4-二羟基苯基苄基酮的缩合反应和异黄酮的环合反应。

[4]研究了2,4-二羟基苯基苄基酮的缩合和异黄酮的环合2大关键反应的影响因素，设计了1个新工艺，即以间苯二酚和苯乙酸为原料，三氟化硼乙醚作溶剂和催化剂，85℃下反应3h生成2,4-二羟基苯基苄基酮，然后不经分离直接加入二甲基甲酰（DMF）和PCl5的混合物，“一锅煮”生成中间体7-羟基异黄酮，再与2-溴丙烷醚化生成目标产物伊普黄酮。

[5]
17-羟基异黄酮的合成
将苯乙酸（2.72g，20mmol）和间
苯二酚（2.20g，20mmol）溶于新蒸的三氟化硼乙醚（20mL）中，加
热至85℃，磁力搅拌反应3h（TLC显示原料消失），然后冷却至20℃，再逐滴滴加DMF（30mL），得混合物Ⅰ。

将DMF（55mL）冷却至20℃，然后分批加入70%等，也有文献报道用三氟化硼乙醚作溶剂和催化剂，反应的收率则在80%以上。

综合考虑以廉价的苯乙酸与间苯二酚为基本原料，用三氟化硼乙醚作溶剂和催化剂来合成中间体
2,4-二羟基苯基苄基酮，此外，用三氟化硼乙醚体系，可以直接做下一步的反应溶剂。

方法有2种：1种是2,4-二羟基苯基苄基酮先与C1试剂（如HC(OEt)3/DMF）环合得到中间体7-羟基异黄酮，再与2-溴丙烷缩合得成伊普黄酮；另1种方法是2,4-二羟基苯基苄基酮先与2-溴丙烷缩合生成2-羟基-4-异丙氧基苯基苄基酮，然后与C1试反应，得到伊普黄酮。

[4]
2.3.汤立军等:黄酮化合物的合成新方法
β—2—丙二酮型化合物14,最后在酸性条件下闭环得黄酮化合物15(Scheme4).该方法路线短,避免了O2芳酰基化中间体的合成,收率高且无副产物,只是LiHMDS 用量大。

（图4）[6]
图4 新方法合成黄酮
2.4.微波辅助合成法
除了一些研究新的合成通路外，也可以借助外界对通路的影响来研究黄酮的新合成方法。

微波是一种高能电磁波,能够促进许多化学反应的进行,具有加热时间短、受热均匀、产率高、产品易提纯、环境污染小等优点,引起化学工作者的广泛兴趣。

无论是传统的或是改良的Baker-Venkat-araman法,第二和第三步反应速率慢,采用微波辐射可使反应加速,同时7-羟基黄酮产率也略有提高。

[7]
2.5.2c2羟基查尔酮的氧化关环法
2c2羟基查尔酮的氧化关环法是合成黄酮化合物的重要方法。

此方法中常用的氧化体系为I22DMSO,也可使用I2P吡啶、DDQP二氧六环[8][9][10]、NaIO4PDMSO[11]等。

近年来,人们又开发出一些新的高效氧化体系。

在该方法中,在催化量碘的作用下把2c2羟基查尔酮在DMSO中回流,即可环合成黄酮化合物。

但在合成多羟基黄酮化合物时,由于多羟基查尔酮在氧化条件下不稳定,且其合成收率低,限制了该方法的应用。

为此,在合成多羟基黄酮化合物时,常常需保护羟基和脱保护,常用的保护基有苄基、甲氧基甲基、烯丙基等。

Shaw等[12]报道了一种以甲基保护基合成5,6,72三羟基黄酮的方法,他们以3,4,52三甲氧基苯酚为原料,在三氟化硼P乙醚的作用下先和肉桂酰氯发生Fries反应,生成2c2羟基查耳酮化合物,然后在I2PDMSO作用下氧化关环生成5,6,72三甲氧基黄酮,最后在47%HBr的作用下脱甲基,得到5,6,72三羟基黄酮,此路线操作简单,总收率高达69%。

[8]
3.总结和展望
黄酮类化合物传统的提取方法有煎煮法、浸渍法、渗辘法、回流提取法、索氏提取法等，这些方法普遍存在着活性成分提取率不高，杂质清除率低，能耗高周期长等许多缺点。

随着技术的进步，近年来在提取工艺方面引入了一些新技术、新方法，如超临界流体萃取法、超声提取法、酶法提取、微波提取法、荷电提取法、半仿生提取法等。

近年来随着研究方法和技术的不断提高，又发现了黄酮许多新的种类和生理作用，特别是抗自由基等方面的作用，所以，加快对黄酮类物质提取工艺的研究，进一步采用一些高新技术及先进的生产工艺，如热反应技术、生物技术、微胶囊包埋技术、干燥技术、膜分离技术、超临界萃取技术、超微粉碎技术、电磁技术以及多种技术的组合，从而得到黄酮类化合物最优的提取、分离、纯化方法，当然，在这方面要做的工作还很多。

可以预见，通过高新技术提取黄酮类化合物，并应用到医药品、化妆品、食品等领域去，必将有广阔的前景。

[1] 张培成主编.黄酮化学[M].化学工业出版社.2008.[1～3，330～334]
[2] 梁大伟，江银枝.黄酮类化合物合成的研究进展了[J].化学研究.第１９卷第４期.
[3] 方从兵，宛晓春，江昌俊.黄酮类化合物生物合成的研究进展(综述)[J].安徽农业大学学报,2005,32(4):498~504
[4] 刘悍，汤建国.伊普黄酮合成新工艺研究与开发[S].合成化学.
[5] 汪秋安,陈贺,汤建国,等.“一锅煮”合成异黄酮[J].合成化学,2006,14(1):86～87.
[6] 汤立军，张淑芬，杨锦宗等.黄酮化合物的合成新方法[J].有机化学.2004年第24卷第8期，882～889
[7] 孙崇华，黄初升，刘红星等.7-羟基黄酮的五种合成方法[J].广西师范学院学报:自然科学版.第28卷第3期.
[8] 杨博，吴茜，李志裕等.黄酮化合物的合成研究进展[J].学通报.2009年第1期.。