抗菌药物PKPD参数与临床合理用药
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抗菌药物的PK_PD参数及其合理用药_李彦
所以要提高临床疗效可以通过提高此类药物的抗菌药物类别pkpd参数相关药物时间依赖性gtmicmic多数内酰胺类林可霉素类等时间依赖性且paemic阿奇霉素等大环内醋类糖肽类碳青霉烯类等抗真菌药物浓度依mic24氟喹诺酮类氨基糖苷类两性霉素硝唑酮内脂类等3不同类抗菌药物的pkpd参数与合理用药药浓度而且治疗效果也不会降低
这类药物疗效的评价参数为 T > MIC。时间依赖性抗菌 药物的合理、科学的运用，必须要考虑的关键是：血药浓度高 于 MIC 的时间的临界值。在一般情况下，在临床上，当 40% ～ 60% 时间体内血药浓度超过了 MIC 时，药物的疗效达到最 佳［2］。如果由于 方 法 不 当，导 致 了 药 物 浓 度 维 持 在 亚 致 死 量，这种情况下，可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长，并 逐渐占据主导地位。要防止耐药性的产生，取得理想的治疗 效果，就必须要降低药物的亚致死量时间。 2. 2 时间依赖性且 PAE 较长的抗菌药物 这类抗菌药物主 要包括：阿奇霉素等大环内醋类、糖肽类、碳青霉烯类等，其 特点是对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定 的 PAE（ 抗生素后效应） 。在临床上用药的主要依据指标为 AUC /MIC。该类药物由于 PAE 较长，因此在给药时，通过增 加药 剂 量 或 者 适 当 延 长 给 药 间 隔 时 间，以 此 来 提 高 AUC / MIC。
3 不同类抗菌药物的 PK / PD 参数与合理用药 3. 1 氨基苷类抗生素 氨基苷类抗生素对于治疗严重感染 效果较佳，这类抗生素属于浓度依赖性抗菌药物，其抗菌谱 广，杀菌活性强，但是也有其缺陷：对于服药者耳朵、肾脏的 毒性较大，这一缺陷对其在临床的广泛应用造成了障碍。
在临床疗效中，对这类药物评价的主要的 PK / PD 参数 为 Cmax / MIC，在临床中的试验表明，当 Cmax / MIC 比值达到 8 ～ 11 倍时，该抗生素可以达到最大杀菌率，治疗有效率可以 高达 90% 。传统临床治疗中，该类药物的日剂量是分作 2 ～ 3 次给药的，在对此进行 PK / PD 参数分析的基础上，把日剂 量分次给药改为单次给药，获得了更大的 Cmax，从而增大了 Cmax / MIC 比值，但要注意不能超过最低毒性剂量。这样在 日剂量保持不变的情况下，把分次给药改为单次给药，可以 明显提高抗菌活性，从而提高了临床疗效，而且还可以降低
这类药物疗效的评价参数为 T > MIC。时间依赖性抗菌 药物的合理、科学的运用，必须要考虑的关键是：血药浓度高 于 MIC 的时间的临界值。在一般情况下，在临床上，当 40% ～ 60% 时间体内血药浓度超过了 MIC 时，药物的疗效达到最 佳［2］。如果由于 方 法 不 当，导 致 了 药 物 浓 度 维 持 在 亚 致 死 量，这种情况下，可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长，并 逐渐占据主导地位。要防止耐药性的产生，取得理想的治疗 效果，就必须要降低药物的亚致死量时间。 2. 2 时间依赖性且 PAE 较长的抗菌药物 这类抗菌药物主 要包括：阿奇霉素等大环内醋类、糖肽类、碳青霉烯类等，其 特点是对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定 的 PAE（ 抗生素后效应） 。在临床上用药的主要依据指标为 AUC /MIC。该类药物由于 PAE 较长，因此在给药时，通过增 加药 剂 量 或 者 适 当 延 长 给 药 间 隔 时 间，以 此 来 提 高 AUC / MIC。
3 不同类抗菌药物的 PK / PD 参数与合理用药 3. 1 氨基苷类抗生素 氨基苷类抗生素对于治疗严重感染 效果较佳，这类抗生素属于浓度依赖性抗菌药物，其抗菌谱 广，杀菌活性强，但是也有其缺陷：对于服药者耳朵、肾脏的 毒性较大，这一缺陷对其在临床的广泛应用造成了障碍。
在临床疗效中，对这类药物评价的主要的 PK / PD 参数 为 Cmax / MIC，在临床中的试验表明，当 Cmax / MIC 比值达到 8 ～ 11 倍时，该抗生素可以达到最大杀菌率，治疗有效率可以 高达 90% 。传统临床治疗中，该类药物的日剂量是分作 2 ～ 3 次给药的，在对此进行 PK / PD 参数分析的基础上，把日剂 量分次给药改为单次给药，获得了更大的 Cmax，从而增大了 Cmax / MIC 比值，但要注意不能超过最低毒性剂量。这样在 日剂量保持不变的情况下，把分次给药改为单次给药，可以 明显提高抗菌活性，从而提高了临床疗效，而且还可以降低
抗菌药物PKPD参数与临床合理用药
(2)氟喹诺酮类抗菌药
诺酮与氨基糖苷类同属浓度 依赖性抗菌药物，且有较长的后 效应,评价疗效的主要参数为 Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧 氟沙星对革兰阴性菌的24小时 AUC/MIC比值应在100以上，对肺 炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应 达25~30,Cmax/MIC达8-10较合适. 给药间隔可参考Cmax/ MIC , AUC/MIC T1/2β和PAE ，多为每日 1-2次
Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98
•② 降低耐药性发生
体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触 后，在药物消除数小时再接触时出现适应性 耐药效应（adaptive resistsnce）是抗生 素后效应期（PA phase）药物持续作用的 结果 日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度 避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应 最佳 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接 触时间．降低产生钝化酶的可能性
60
40
20 0
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青霉素 头孢菌素
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对 化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较 成 人/ 青 少 年 Cefedin Cefedin ir ir 600mg 300mg QD Bid 91% 92% 化脓性链球 菌消除率 95% 96% 临床治愈率 75% 85% T＞MIC
(2)β-内酰胺类
• β-内酰胺类包括青霉素、头 孢菌素、氨曲南等，为时间 依赖性抗菌药物
• T>MIC是评定该类药物疗效的 重要参数 • 要达到最大抗菌作用，应使 T>MIC为给药间隔40%~50%以上
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
PKPD相关参数对于合理用药的意义 ppt课件
PPT课件
12
根据抗菌药物PK，PD特点，抗 菌药物大致可分为两大类 浓度依赖性抗菌药物
concentration dependent antimicrobial agents
时间依赖性抗菌药物
time dependent antimicrobial agents
PPT课件
13
时间依赖性抗菌药物
平 均 血 药 浓 度
AUC
有效浓度维持时间
有效浓度 (MIC90值)
达峰时间tmax
PPT课件
时间（h)
图1. 药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系
11
8、首次接触效应（FEE）：是抗菌药物在初次接触细菌时有 强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地 增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小 时）以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接 触效应。
PPT课件 18
「时间依赖型」抗生素要求考虑其「持效时
（二）特点
（1）无首次接触效应（FEE），当浓度低于 MIC 时，不能抑 制细菌生长，浓度达到 MIC 时，可有效地杀灭细菌； （2）抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗茵 药物浓度维持在细菌 MIC 之上有关；
（3）当 4×MIC 时，MIC 和 PAE 已达最大值，即杀菌效应便 达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度， 其杀菌效应不会 再增加；
PK/PD相关参数在评价与合理 使用抗菌药物 中的意义
PPT课件
1
抗菌药物的时间、浓度依赖性及抗菌药 物的后效应在近年来抗菌药物治疗过程 中越来越受到重视，也使临床合理选择 抗菌药有了更加充分的理论依据。
6.抗菌药物PKPD与临床应用研究
指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。
Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8
图 浓度-累积抑菌率曲线
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10
20
30
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50
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-1
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5
6
7
抗菌药物浓度（logC）菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
氨基糖苷类日剂量单次给药
1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8
图 浓度-累积抑菌率曲线
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抗菌药物浓度（logC）菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
氨基糖苷类日剂量单次给药
1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
抗菌药物PK-PD理论与抗菌药物合理使用
青岛市第八人民医院
在治疗细菌性感染时，根据体内杀菌活性 合理用药
• 时间依赖性抗菌药：半衰期短者，需多 次给药，使给药间隔时间（T）>MIC的 时间延长，达到最佳疗效；
• 浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量 ，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水 平，易达到最大杀菌作用。
青岛市第八人民医院
• Cmax（mg/L） ：最高血药浓度（maximum plasma concentration）
• tmax （h）：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时 间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）
抗菌药物PK-PD理论与抗菌药物合 理使用
姜山 2018. 3.20
青岛市第八人民医院
内容
• 前言 • PK/PD基本原理 • 基于 PK/PD理论的抗菌药物合理应用 • 小结 • 总结
青岛市第八人民医院
前言
青岛市第八人民医院
合理用药目标
safety 安全 efficacy 有效 economic 经济 Convenience 方便
美平0.5g q8h, iv 60min, 药时曲线
青4岛0 市第八人民医院
美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌 的Time>MIC(%)
铜绿假单胞菌(268) 不动杆菌属(211) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244) 阴沟肠杆菌(96)
MIC90 (mg/L) Time above MIC (h) Time>MIC (%)
青2岛0 市第八人民医院
PK/PD模型中各部分的关系
PK 剂量→浓度-时间
药代动力学参数及PKPD理论与抗菌药物临床合理用药
环丙沙星 加替沙星 吉米沙星 格帕沙星
左氧氟沙星
500mg bid 400mg qd 400mg (320mg) qd 600mg qd
14 24 6 10
2.00 0.50 0.03 0.25
7.0 48.0 58.0 40.0
16.00 8.00 0.25 4.00
8.0 35.0 40.0 15.0
指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下 或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看 作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。
13
6、抗生素后促白细胞效应(PLAE)
指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易 被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀 菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。
4小时
6小时
头孢氨苄在体外的抗菌实验
22
β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程 PG敏感菌
MIC90 阿莫西林 头孢氨苄 头孢克肟 头孢丙烯 头孢呋辛 头孢曲松 500mg tid 500mg tid 200mg bid 500mg bid 500mg bid 1g.qd.im 0.03 0.10 0.20 0.25 0.25 0.06 T>MIC 45 52 68 82 64 100
2、累积抑菌清除率
以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为 纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度 。
9
10
3、杀菌曲线
以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记 的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。
4、联合药敏指数
11
12
5、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE )
抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义
• 可以反映药物在患者血清中的真实杀菌水平 • 可用健康受试者的SBA来评价新药及联合用
药的疗效； • 有助于判断给药剂量与间隔是否合理；
20
AUIC
指给药24h内的AUC与MIC比值 氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌 的AUIC应至少125 SIT -1 h ，对G+球菌则 为30 SIT-1h。
18
SBA或FBA
指给药后在18~24h内可以杀灭99.9%细菌的最 大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与 MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。
研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒 细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床 治疗方有效。
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液 、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方 案的参考依据。
23
时间依赖性抗菌药物
• 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为T>MIC
时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时间的50%， 临床疗效较好。
超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的 百分率（% of dose interval）用% T>MIC表示 ， % T>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果 % T>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意
主要参数
T>MIC,, PAE T1/2，AUC/MIC
1、浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA（血清杀菌活性） FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等
药的疗效； • 有助于判断给药剂量与间隔是否合理；
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AUIC
指给药24h内的AUC与MIC比值 氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌 的AUIC应至少125 SIT -1 h ，对G+球菌则 为30 SIT-1h。
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SBA或FBA
指给药后在18~24h内可以杀灭99.9%细菌的最 大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与 MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。
研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒 细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床 治疗方有效。
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液 、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方 案的参考依据。
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时间依赖性抗菌药物
• 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为T>MIC
时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时间的50%， 临床疗效较好。
超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的 百分率（% of dose interval）用% T>MIC表示 ， % T>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果 % T>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意
主要参数
T>MIC,, PAE T1/2，AUC/MIC
1、浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA（血清杀菌活性） FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等
抗菌药物的PKPD及临床应用.
浆膜腔和关节腔
抗菌药物全身用药后可 分布至因各此体除腔有和包关裹节性腔积中液，或 局脓部腔药壁物厚浓者度外可，达一血般药不浓需度要 的腔5内0%局~部1注00入%药。物。
胎儿循环
抗菌药物可穿过血-胎 屏障，自母体进入胎儿体 内。
抗菌药物血-胎盘屏障穿透性
婴儿/母体血药浓度比值 *100（%）
>50~100 30~50
抗菌药物的PK/PD &
临床应用
2016.8.4
陈萍萍
抗生素
RESISTANCE
PHARMACOKINETICS
细
菌
PHARMACODYNAMICS
AD INFECTION R
IMMUNITY
人体
抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌 是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要 依据。
有利于组织或感染病灶内细菌的清除
骨组织
克林霉素 林可霉素 磷霉素 利奈唑胺 氟喹诺酮类的大 多数品种
前列腺
氟喹诺酮类、红霉素、 SMZ、甲氧苄啶、四环素
脑脊液
脑脊液中药物浓度达到10倍MIC时 脑膜炎： 氯霉素、磺胺嘧啶、
异烟肼、氟胞嘧啶、 甲硝唑等。
笨唑西林、红霉素、 克林霉素、酮康唑、 两性霉素B等。
分布 药物从给药部位吸收入血，再由血液
循环运送到机体各组织、间质液或细胞液 中称为分布。
进入血液循环的药物迅速分布至组织和
除血以外的体液中，并到达感染部位。一般 而言，血供丰富药的物组的织Vd，>如1L肝/k、g 肾、肺组织 中的药物浓度较高，↓而在血供差的部位，如 脑、骨该、药前的列组腺织等浓组度↓织高中于浓血度药较浓低度。某些部 位存在生理屏在障体，内如分血布脑广屏泛障的存在使大多 数药物的脑脊液浓度↓偏低。
抗菌药物PKPD特点与临床合理应用
案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。
氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较
Concentration (mg/L)
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· 12
10
Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen)
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2
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Time (hours)
浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类 – 减少给
药次数或单次给药 → AUC24h/MIC和Cmax/MIC值达较高水
平 → 达到最大杀菌作用
Thanks for your attention
PK/PD
但在这类药物中对于治疗窗比较狭 窄的抗生素如氨基糖苷类的药物， 应注意在治疗中不能使药物浓度超 过最低毒性剂量。
Effect
这类可以通过提高血药峰浓度来提 高临床疗效。
time
氨基糖苷类药物PK/PD研究
氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好 的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒 性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来PK/PD研究 与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创 了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，只要合理设计给药方
16
20
24
氨基糖苷类给药方案优化 一 日 一 次 给 药
Cmax/MIC: 8-10 AUC/MIC：125
有效率>90%
耐药突株
减少肾、耳毒性（谷浓度）
肠球菌心内膜炎不适宜
根据PK/PD参数制定给药方案
时间依赖性抗菌药物如β内酰胺类等半衰期短者 – 多次给
抗菌药PKPD研究与临床合理用药-精品医学课件
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯 类、甲硝唑、两性霉素B
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14
PK/PD研究 与给药方案的制定与优化
优良方案： • 最有效地清除细菌 • 最大程度地减少不良反应 • 避免细菌发生耐药性 • 方便用药
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抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
16
MPC新概念
➢现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消 除感染”，为防止突变株出现和进而被选 择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以 及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研 究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概 念
培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）
给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定
*早期仅以常规每天3次 缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来
确定。 5
PK/PD—药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2
抗菌药PK/PD研究 与临床合理用药
1
抗菌药、细菌、人体相关示意图
抗菌药
耐药性
药效学
体内处置 不良反应
细菌
感染 抗感染（免疫）
人体
2
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄 （给药方案）
对细菌MIC
感染部位浓度 药效学
结果
•临床效果 •细菌清除 •患者依从性 •耐受性 •耐药产生
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Serum or tissue drug concentration
＞ MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变
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PK/PD研究 与给药方案的制定与优化
优良方案： • 最有效地清除细菌 • 最大程度地减少不良反应 • 避免细菌发生耐药性 • 方便用药
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抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
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MPC新概念
➢现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消 除感染”，为防止突变株出现和进而被选 择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以 及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研 究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概 念
培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）
给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定
*早期仅以常规每天3次 缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来
确定。 5
PK/PD—药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2
抗菌药PK/PD研究 与临床合理用药
1
抗菌药、细菌、人体相关示意图
抗菌药
耐药性
药效学
体内处置 不良反应
细菌
感染 抗感染（免疫）
人体
2
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄 （给药方案）
对细菌MIC
感染部位浓度 药效学
结果
•临床效果 •细菌清除 •患者依从性 •耐受性 •耐药产生
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Serum or tissue drug concentration
＞ MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变
抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介
给药方案优化：
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆 菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
精选ppt
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
精选ppt
6
9
9 12 12
增加给药次数
精选ppt
ห้องสมุดไป่ตู้
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆 菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
精选ppt
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
精选ppt
6
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9 12 12
增加给药次数
精选ppt
ห้องสมุดไป่ตู้
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
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图
200
三种喹诺酮药物AUIC比较
150
100
192 64
50
0
47.5
左氧
莫西沙星
加替沙星
5. PK/PD对给药方 案的指导意义
(1)氨基糖苷类日剂量单次给药
• ①提高抗菌活性
• 氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其 Cmax/MIC与临床疗效呈正相关 • 在日剂量不变情况下，单次给药可 获得比多次给药更高的Cmax，使 Cmax/MIC值增大，明显提高抗菌活 性和临床疗效 • 但注意Cmax不得超过最低毒性剂量
(2)β-内酰胺类
• β-内酰胺类包括青霉素、头 孢菌素、氨曲南等，为时间 依赖性抗菌药物
• T>MIC是评定该类药物疗效的 重要参数 • 要达到最大抗菌作用，应使 T>MIC为给药间隔40%~50%以上
T1/2大于2的β-内酰胺类1~2g，T>MIC达12 小时如头孢替坦,头孢尼西到24小时如头 孢曲松 T1/2 为1~2β-内酰胺类氨曲南,头孢唑啉, 头孢他啶,头孢噻肟，每日2~3次可使大部 分给药间隔时间内药物浓度高于MIC T1/2为30~60min头孢类和青霉素类需每日 多次给药 碳青霉素烯：亚胺培南,美洛培南对繁殖 期和静止期细菌有强大杀菌活性，又有较 长PAE，因此可适当延长给药间隔时间， 采取每日1-2次方案
Pharmacokinetics Dose→Conc.vs.time
PK/PD Dose→Effect.vs.time
Pharmacodynamics Conc. →Effect
conc
effect
effect
time
time
conc
PK/PD的研究示意图
（2）基本参数
① PK参数
与吸收相关的PK参数
• （1）概念
• PK研究机体对药物的作用ADME
• PK （ Pharmacokinetics ）
• PD（Pharmacodynamics）药理 学两个组成部分 PD研究药物对机体的作用，剂量 对药效的影响，药物对临床疾 病的效果
PK/PD
•将剂量——时间— —浓度——效应的 关系联系在一起研 究
Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98
•② 降低耐药性发生
体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触 后，在药物消除数小时再接触时出现适应性 耐药效应（adaptive resistsnce）是抗生 素后效应期（PA phase）药物持续作用的 结果 日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度 避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应 最佳 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接 触时间．降低产生钝化酶的可能性
1、背景资料
63届FIP大会 03.8.31~9.8Pharmacy Information Section 资料 • 抗生素耐药和院内感染已成重大 隐患 超过10%医院承认发生过院内感 染 一些发达国家中，超过60%院内 感染由抗生素耐药病原体引起
1、背景资料
多药耐药在不断增加 志贺菌属：10~90%对氨苄耐药 淋球菌：5~95%对青霉素耐药 肺炎球菌：12~70%对青霉素耐药 结核杆菌：2~40%为MDR 金葡菌：5~84%对院内感染产生MDR 绿脓：60%对炭青霉烯耐药,庆大, 阿米卡星、环丙耐药达90%以上
AUC(T) AUC(R)
=
• 此处生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表 示速度，更未考虑药效的问题
MIC
②PD参数
抗生素药效学指标
体 外： 1.MIC/MBC 2.杀菌曲线
3.联合药敏试验
4.抗生素后效应
体
内：
1.ED50（动物）
2.人体有效（率）
体内外综合：血清杀菌滴度
③PK/PD综合参数
药代动力学与药效学关系图
• • • • • •
AUC 0~24/MIC(AUIC) C max/MIC SBA FBA T＞MIC PAE
4 PK/PD参数与临床疗效关系
第一大类：时间依赖杀菌剂
（1）抗菌药物－按杀菌活性分类
持续后效应-无或轻、中度 β -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素 、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红 、克)、四环、链、万古
青霉素：T>MIC%>40% 头孢菌素： T>MIC%>50%
60 40
青霉素 头孢菌素
20
0 0 20 40 60 80 100
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
药效学及药代动力学重要参数
——时间依赖型的抗生素
100 80
有效的细菌清除：
青霉素：T>MIC%>40% 头孢： T>MIC%>50%
度血 浓
Cmax
Cmax
MIC
A C
D
B 时间(t)
• 某些药由普通片制成缓释片后为了使Cmax尽快 达到最大，AUC保持最大，采用疗贯治疗方法 较为理想
• 喹诺酮类为典型浓度依赖性 抗菌药，浓度越高 ，病原 菌清除越快，细菌产生耐药 的可能性越小，最好的评估 参数为AUIC与Cmax/MIC，良 好的AUIC和较高的Cmax/MIC 可以预测临床疗效
药效学 PDC Tmax
分布组（α） 消除 有效浓度 （Ke）
时间（t）
口服给药的二室模型曲线图
effect
药物效应与浓度曲线图
conc
Cmax, Tmax, Vd, AUC, T1/2, CL
concentrations
3 PK/PD的概念与基本参数
（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑
药效学及药代动力学重要参数 ——时间依赖型的抗生素 • T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间 • T>MIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药 间隔时间的比值
浓度
T>MIC% =
T>MIC
给药间隔
MIC90
时间
T>MIC
给药间隔
（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑
(2)氟喹诺酮类抗菌药
诺酮与氨基糖苷类同属浓度 依赖性抗菌药物，且有较长的后 效应,评价疗效的主要参数为 Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧 氟沙星对革兰阴性菌的24小时 AUC/MIC比值应在100以上，对肺 炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应 达25~30,Cmax/MIC达8-10较合适. 给药间隔可参考Cmax/ MIC , AUC/MIC T1/2β和PAE ，多为每日 1-2次
60
40
20 0
0 20 40 60 80 100
青霉素 头孢菌素
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对 化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较 成 人/ 青 少 年 Cefedin Cefedin ir ir 600mg 300mg QD Bid 91% 92% 化脓性链球 菌消除率 95% 96% 临床治愈率 75% 85% T＞MIC
药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型抗生素
-内酰胺类
血药浓度高于MIC时间最主要参数 给药间期并不需要都超过MIC T>MIC>30~40%起效 T>MIC> 40~50%保证有效细菌清除
（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑
药效学及药代动力学重要参数 ——时间依赖型的抗生素
100 80
有效的细菌清除：
• • • • • •
1、背景资料
导致滥用的因素
• 医生、患者、食品 全球每年生产的抗菌药 物约1/3未用于人类？ 国内权威人士及问卷调 查显示，滥用抗生素的 主要是医生89%
2
药物体内过程的复习
用药剂量 吸收（Ka） 转运常数 K12 体循环中药物浓度 K21 消除(Ke) 代谢 作用位点的药物浓度 药理效应 临床反应 性毒 疗效 分布于组织 中的药物 Cl=Ke/C 排泄 药动学 PK
•③ 降低肾毒性
肾皮质对氨基糖苷的摄取具 有饱和性,血浓度高与近曲小管 的吸收无线性关系，高血药浓度 也只能保持一定坪值因而相同日 剂量单次给药Cmax相对较高，但 肾皮质对药物摄取并无明显增加 一日多次或持续静点时，尽管血 药峰浓度较低，但维持时间长， 因而有较高比例的药物被肾皮质 所摄取，造成蓄积中毒
效相关的主要参数
（1）抗菌药物－按杀菌活性分类
• 第三大类：与时间有关 但t 1/2 or PAE 长
• 头孢曲松t 1/2 8h，因此 在临床设计给药方案时 是非常重要的依据
（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑 药动学/药效学参数与抗菌效力的关糸
参 数 药 物
高于 M IC 时 (T>M IC ) 青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林 24hr A U C /M IC 峰值/M IC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮
在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和
杀菌范围主要依赖于接触时间
血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临 床疗效相关的主要参数
（1）抗菌药物－按杀菌活性分类
第二大类：浓度依赖杀菌药物
持续后效应 氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑
投药目标达到最大药物接触，药物
浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大
24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗
临床常见头孢菌素的半衰期
头孢曲松是半 衰期最长的头 孢菌素： •6~10小时 •平均 8小时
头孢曲松 头孢替坦 拉他头孢 头孢派酮 头孢他啶 头孢唑啉 头孢唑肟 头孢磺啶