阿尔兹海默病

B
混合型
混合病理的临床和生物学标志物 证据 心血管疾病(条件均需满足) 1.卒中或局灶神经学特征的病史 记录; 2.下述一个或多个MRI证据：相 应的血管病变、小血管病、腔隙 性梗死、脑出血
04
临床前阶段
A
无症状高危
缺少特异临床表型的存在（均要 满足） 1.无海马型遗忘综合症； 2.无任何非典型AD的临床表型
02 03
抗抑郁药 AD病人中约20%～50%有抑郁症状。抑郁症状较轻且历时短暂者，应先予劝导、心理治疗、 社会支持、环境改善即可缓解。必要时可加用抗抑郁药。去甲替林和地昔帕明副作用较轻，也可选用 多塞平（多虑平）和马普替林。近年来我国引进了一些新型抗抑郁药，如5-羟色胺再摄取抑制剂 （SSRI）帕罗西汀（赛乐特）、氟西汀（优克，百优解），口服；舍曲林（左洛复），口服。这类药 的抗胆碱能和心血管副作用一般都比三环类轻。但氟西汀半衰期长，老年人宜慎用。
第三阶段（8～12年）：重度痴呆期。患者已经完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆； 日常生活不能自理，大小便失禁，呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性，有强握、摸索和吸 吮等原始反射。最终昏迷，一般死于感染等并发症。
0 3 诊断标准
2014年推荐诊断标准——IWG-2标准
01
典型
A:特异临床表型：存在早期及显 著情景记忆障碍（孤立或与暗示 痴呆综合症或轻度认知障碍相关 的其他认知、行为改变），包括 下述特征： 1.患者或知情者诉有超过6个月 的，逐步进展的记忆能力下降； 2.海马类型遗忘综合症的客观证 据，基于AD特异检测方法---通 过线索回忆测试等发现情景记忆 能力显著下降。（在疾病中度及 重度痴呆阶段海马遗忘综合症可 能难于鉴定，体内AD病理证据中 足以存在痴呆综合症的相关特 点）。
02 03
第二阶段（2～10年）：中度痴呆期。表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、 地点定向障碍；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动， 在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现各种神经症状，可见失语、失用 和失认；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁。
2016
阿尔兹海默病
CONTENTS
ONE
1
TWO
2
THREE
3
FOUR
4
疾病概述
临床表现
诊断标准
治疗策略
0 1 疾病概述
世界上最遥远的距离，不是生与死的距离，而是彼此相持相依， 却不再认识对方。
01
有史以来
时间、地点
01
1901年，德国，法兰克福
一位名叫奥古斯特· 登特（Auguste Deter）的女性，她无缘由地猜
典型排除标准
（补充检查：如血检、 脑MRI以排除其它导 致认知紊乱或痴呆的 疾病，或伴发病症）
临床特征：a.局灶性神经特征 b.早期锥体外系体征 c.早期幻觉 d.认知波动
其它足以出现记忆及相关症状的严重疾病 1.非AD性痴呆； 2.重度抑郁；3.脑血管疾病；4.中毒、炎症、代谢紊乱，这些均需要特异的检查；5.同感染或血管损伤一致的， 内侧颞叶MRI-FLAIR或T2信号改变
02 胆碱酯酶抑制剂
01
多奈哌齐（donepezil，安理申）; 乙酰胆碱酯酶抑制剂，起始剂量2.5-5mg/d，每天一次，睡前口服； 4-8周增至10mg/d，此为最大推荐剂量。服药后出现严重失眠的患者可改为晨服。
02 03
重酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine，艾斯能）；具有乙酰胆碱酯酶与丁酰胆碱酯酶双重抑制作用，起始 剂量1.5mg，每天2次。如果能耐受，在至少2周后可以将剂量加至3mg，每天2次；同样，可以逐渐加 量至4.5mg，每天2次；最大剂量6mg，每天2次。如果漏服或多服，可能会出现不良反应。当出现不 良反应时，可考虑减量至前一能耐受的剂量。
B
体内AD病理改变证据（下述之一） 1.脑脊液中Aβ1–42水平的下降 以及T-tau或P-tau蛋白水平的上 升； 2.纤维状淀粉样PET滞留增加
04
临床前阶段
A
症状前
缺少特异临床表型的存在（均要 满足） 1.无海马型遗忘综合症； 2.无任何非典型AD的临床表型
B
证实的AD常染色体突变的存在 （PSEN1、PSEN2 、APP或其它 基因）
02
治疗
€
$
胆碱酯酶抑制剂
AD有关的最早
的病理发现之 一是基底神经 节神经元的缺 失和相应的胆 碱能缺陷。
唯一得到验证的能够改善AD 患者症状的药物
应用胆碱酯酶(acetylcholine esterase，ChE)抑
制剂能阻止突触间隙内ACh神经递质的降解速 度，从而相应提高ACh递质的水平与作用时间。
0 2 临床表现
阿尔茨海默氏症(AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病， 临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退， 并有各种神经精神症状和行为障碍。
02
分期
01
第一阶段（1～3年）：轻度痴呆期。表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对 事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题；工作或家务劳动漫不经心，不能独立进行购物、 经济事务等，社交困难；尽管仍能做些已熟悉的日常工作，但对新的事物却表现出茫然难解，情感淡 漠，偶尔激惹，常有多疑；出现时间定向障碍，对所处的场所和人物能做出定向，对所处地理位置定 向困难，复杂结构的视空间能力差；言语词汇少，命名困难。
典型 AD
B：体内AD病理改变的证据（下 述之一） 1.脑脊液中Aβ1–42水平的下降 以及T-tau或P-tau蛋白水平的上 升； 2.淀粉样PET成像，示踪剂滞留 增加； 3.AD常染色体显性突变的存在 （常携有PSEN1、PSEN2、APP 突变）
01
排除
病史： a.突然发病 b.早期出现下述 症状：步态障碍、癫痫、 行为改变
加兰他敏（galantamine）；具有抑制胆碱酯酶活性和调节烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)活性的双重作用； 口服，一日2次，建议与早餐及晚餐同服。起始剂量: 推荐剂量为一次4mg，一日2次，服用4周。治疗 过程中保证足够液体摄入。医师在对患者临床疗效及耐受性进行综合评价后，可以将剂量逐渐提高到 临床最高推荐剂量，一次12mg，一日2次。
0 4 治疗策略
阿尔茨海默氏症(AD)一直是新药研发的重灾区，该领域研发失败 率高达99.6%
01
治疗目标
改善认知功能
1
2
延缓或阻止痴呆的进展
抑制和逆转痴呆早期 部分关键性病理过程
ຫໍສະໝຸດ Baidu
3
5
治疗 目标
6
4
提高患者的日常生活能力 和改善生活质量
减少并发症，延长生存期
减少看护者的照料负担
02
治疗
治疗细则
1982年诺贝尔文学奖的作家加西亚· 马尔克斯， 2009年诺贝尔物理
学奖“光纤之父”——华裔物理学家高锟。
目前，全球阿尔兹海默病人数高达3500万人。尽管这一疾病的药物市场庞大，但是目前仍没有有效的药物予以应对。
03 目前看来
£
我国流行病学方面
最近一项国际共识研究提示，中国及西太区发 展中国家60岁及以上人群中痴呆共识患病率为 4.0%，并推测至2040年年发病率将为0.8%。
事件
02
忌自己的丈夫，慢慢地开始出现记忆障碍，分不清方向，记不住 回家的路，并胡言乱语起来，被送去了精神病院。
在那里遇见了她的主治医生爱洛斯· 阿尔兹海默
结果
03
（Alois Alzheimer）。阿尔兹海默详细地记录了对 她的第一次问诊。
男主角
女主角
02 真人真事
€
$
美国前总统里根，英国前首相撒切尔夫人，凭仗《百年孤独》
有突触形态和数量的长时程改变，是学习、记
忆形成的关键。
机
$
理
02 谷氨酸受体拮抗剂
临床前研究显示，由于具有特殊的电压依赖性， 美金刚作用于NMDA受体，对谷氨酸基线水平 升高引起的信号诱导进行非竞争性阻滞，阻断 静息状态下的钙离子内流，可恢复信噪比，重 建LTP，继而有效改善AD患者的认知功能，并 防止钙超载引起的脑细胞凋亡。 盐酸美金刚（memantine，易倍申）：每日最 大剂量20mg。为了减少副作用的发生，在治疗 的前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到 维持剂量，具体如下：治疗第一周的剂量为每 日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每 次半片，每日两次），第三周每天15mg（早上 服一片，下午服半片），第4周开始以后服用推 荐的维持剂量每天20mg（每次一片，每日两 次）。 副作用及注意事项：常见有头晕、头痛、疲劳、 幻觉、妄想。发生率低的不良反应有焦虑、肌 张力增加、呕吐、膀胱炎、性欲增加。
阿尔兹海默病多见于60岁以上的老人，但50岁之前也 可能患病。
€
阿尔兹海默病有家族遗传倾向，直系亲属有阿尔兹海 默的人患老年性痴呆症的几率要比无家族史者高出4倍。
$
¢ ฿
低教育者。接受过正规教育的人其发病年龄比未受过 教育者可推迟7-10年。 离群丧偶者。长期情绪抑郁、离群独居、丧偶且不再 婚、不参加社交活动、缺乏体力和脑力活动等社会心 理因素也易致阿尔兹海默病。 重金属摄入者。随饮食或呼吸进入体内的有害元素比 如铜、汞和铝也是阿尔兹海默病的诱因。
由于发病因素涉及很多方面， 绝不能单纯的药物治疗。临 床细致科学的护理对患者行 为矫正、记忆恢复有着至关 重要的作用。
01 02 03
规范化药物治疗
非药物干预
照料者的心理干预
02
治疗
药物分类
通过FDA批准
1 2
胆碱酯酶抑制剂
谷氨酸受体拮抗剂
日本药企卫材(Eisai)和合作伙伴百健(Biogen)宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准其BACE抑制剂E2609进入III期临床开发， 调查治疗早期阿尔茨海默氏症(Alzheimer's disease，AD)的疗效和安全性。
02
非典型
A：特异临床表型（下述之一） 1.AD后皮质异常，包括： a.枕颞叶异常：早期、主要及进 展性视理解功能或（目标、符号、 单词、脸）的视觉辨认能力异常 b.双顶叶异常：早期、主要及进 展性视觉空间能力障碍， Gerstmann综合征、巴林特氏综 合征、肢体失用症或忽视的特点 2. AD的进行性失语：早期、主 要及进展性的单词检索或句子重 复能力受损。 3.额叶异常：早期、主要及进展 性行为改变,包括相关的初级冷漠 或行为失控,或认知测试时主要执 行能力受损。 4.AD唐氏综合症改变：唐氏综 合症患者中发生的以痴呆为特征 的，早期行为改变及执行能力障 碍。
最常见的不良反应有：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲不振、疲乏、头晕、头痛、嗜睡、体重下降。
02 谷氨酸受体拮抗剂
€
长时程增强（LTP）表现为突触传递强度持续性 增加，是突触可塑性的重要表现形式。同时伴
在AD患者脑内，静息状态下突触间隙谷氨酸水平升高，导致钙离子通过
NMDA受体持续内流，一方面，会使背景噪音增大，降低信噪比，影响记忆 生成；另一方面，长时间的钙超载还会导致脑细胞的逐渐凋亡。
抗精神病药 有助控制病人的行为紊乱、激越、攻击性和幻觉与妄想。但应使用小剂量，并及时停药， 以防发生毒副反应。可考虑小剂量奋乃静口服。硫利达嗪的体位低血压和锥体外系副作用较氯丙嗪轻， 对老年病人常见的焦虑、激越有帮助，是老年人常用的抗精神病药之一，但易引起心电图改变，宜监 测ECG。氟哌啶醇对镇静和直立性低血压作用较轻，缺点是容易引起锥体外系反应。
病史： b.早期或普遍 的情景记忆障碍
其它足以出现记忆及相关症状的严重疾病 1.重度抑郁； 2.脑血管疾病;3 中毒、炎症、代谢紊乱
03
混合型
A
临床及生物标志物的AD证据（两 者均要满足） 1.海马型遗忘综合症或非典型 AD的临床表型之一 2.脑脊液中Aβ1–42水平的下降 以及T-tau或P-tau蛋白水平的上 升；或淀粉样PET成像中示踪剂 滞留增加
非典 型AD
B：体内AD病理改变的证据（下 述之一） 1.脑脊液中Aβ1–42水平的下降 以及T-tau或P-tau蛋白水平的上 升; 2.淀粉样PET成像，示踪剂滞留 增加; 3.AD常染色体显型突变的存在 （常携有PSEN1、PSEN2、APP 突变）
02
排除
病史： a.突然发病
非典型排除
（补充检查：如血检、 脑MRI以排除其它导 致认知紊乱或痴呆的 疾病，或伴发病症）
02 精神类药物
01
抗焦虑药 如有焦虑、激越、失眠症状，可考虑用短效苯二氮卓类药，如阿普唑仑、奥沙西泮（去甲羟 安定）、劳拉西泮（罗拉）和三唑仑（海乐神）。剂量应小且不宜长期应用。警惕过度镇静、嗜睡、 言语不清、共济失调和步态不稳等副作用。增加白天活动有时比服安眠药更有效。同时应及时处理其 他可诱发或加剧病人焦虑和失眠的躯体病，如感染、外伤、尿潴留、便秘等。