欧洲心绞痛个体化治疗专家共识

欧洲心绞痛个体化治疗专家共识冠心病在血运重建和二级预防方面取得了较大进步，药理学治疗有两个主要目的，一是缓解症状，增加行走时间，提高生活质量；其次是预防心血管事件，主要是心肌梗死和死亡。

不幸的是，以证据为基础的研究表明，这两个目标不能用同一类药物来实现，预防心血管事件的药物治疗(阿司匹林、他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂)并不能缓解症状，同样，对症治疗也不能改善预后。

而在通过药理作用减轻心绞痛症状方面的进展更为有限，既往心绞痛治疗指南中，一线药物包括硝酸酯类（1867年）、β阻滞剂（1965年）和钙拮抗剂（1974年），然而更多是基于传统经验而非证据。

一些更新的抗心绞痛药物仅被列为二线用药，却具有更多更新的循证数据，临床困惑首先是选择困难，其次为如何选择双重或三重疗法。

既往指南没有综合考虑病人生理病理机制和合并症因素，是时候考虑“个体化”联合用药治疗方案和指南，如同高血压个体化治疗一样。

2017年欧洲发布了心绞痛个体化治疗专家共识。

1.药物治疗1.1 硝酸盐硝酸盐通过线粒体醛脱氢酶进行酶解脱氮，产生血管活性一氧化氮，引起血管舒张。

低剂量主要是静脉扩张剂，减少心室体积和心肌壁张力的降低和静脉回流，导致心肌氧需求减少。

高剂量时扩张冠状动脉，防止冠状动脉痉挛，改善缺血区的心内膜血流量，降低心室舒张压，降低血压。

由于反射性交感神经活动，其对前负荷和后负荷的影响常常被心率增加和心肌收缩力部分抵消。

硝酸盐与β－受体阻滞剂结合有助于阻止心动过速。

硝酸盐最重要的副作用是头痛、脸红、心悸和低血压。

这些影响是由颅内和颅外血管的血管扩张引起的，导致反射性心动过速。

肥厚阻塞性心肌病、重度主动脉或二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎、闭角型青光眼患者硝酸盐是禁忌，联合磷酸二酯酶5抑制剂(用于治疗勃起功能障碍或肺动脉高压)极大地增强了硝酸盐的血管舒张效应。

1.2 β－受体阻滞剂副反应是心动过缓、低血压、支气管痉挛，尤其不宜孕妇、低收缩压、雷诺综合征或糖尿病患者。

β－受体阻滞剂无关的副作用是抑郁、嗜睡,便秘和阳痿，勃起功能障碍的发生率已被质疑，其影响的程度仍不清楚。

不应突然中断β－受体阻滞剂治疗。

1.3 钙通道阻滞剂包括双氢吡啶(氨氯地平、非氯地平、硝苯地平、奈西地平)及非双氢吡啶(地尔硫卓和维拉帕米)，所有钙通道阻滞药的抗心绞痛疗效与其他抗心绞痛药物相似，与硝酸盐结合治疗血管痉挛型心绞痛。

钙通道阻滞剂不能提高慢性稳定心绞痛患者的生存率，也不影响心肌梗死或左室功能障碍，当用于心脏衰竭的患者时，可能会对结果产生有害影响。

由于严重的心动过缓的风险，地尔硫卓和维拉帕米不应与伊伐布雷定结合使用。

1.4 尼可地尔（Nicorandil）在随机对照的IONA结果研究中，nicorandil显著降低了心血管死亡、非致命心肌梗死的复合主要终点，尽管有39％的患者因头痛而退出治疗组。

由于不稳定的心绞痛的住院治疗减少，这表明心绞痛的减少，但出乎意料的是，nicorandil在研究中并没有改善慢性稳定的心绞痛。

尼可地尔和阿司匹林的联合使用可能会增加胃肠道溃疡、穿孔和出血的风险。

1.5 伊伐布雷定（Ivabradine ）通过抑制I f电流，Ivabradine降低了窦房结细胞的动作电位缓慢舒张期的斜率，从而有选择性地降低心率。

当初始心率高时，Ivabradine降低心率更明显。

Ivabradine无负性肌力作用，增加冠状动脉血流储备和侧支灌注，维持血管内皮功能。

Ivabradine引起的视觉症状是由于视网膜上的I f通道与窦房结的I f通道非常相似，但影响是轻度和暂时性的。

Ivabradine增加了心房颤动的绝对发生率为0.7％。

1.6 雷诺嗪雷诺嗪对微血管心绞痛患者有效，但不改善慢性稳定心绞痛患者的预后。

MERLIN试验雷诺嗪显著降低了糖化血红蛋白(HbA1c)水平。

因此，糖尿病患者和慢性心绞痛患者可能受益于雷诺嗪治疗。

雷诺嗪是肝损害或肝硬化患者的禁忌；雷诺嗪能增加地高辛浓度，在服用地高辛的患者中应慎用。

1.7 曲美他嗪是一种不产生血液动力学效应的代谢调节剂，不同于其他一线和二线抗心绞痛药物，曲美他嗪不影响氧的需求，但提高了缺血的心肌细胞的代谢效率。

在一项荟萃分析中，曲美他嗪显著提高了运动耐受性，减少每周慢性稳定心绞痛发作和短期硝酸盐的使用，抗心绞痛效果与其他抗心绞痛药物相似。

治疗相关的不良反应是温和且耐受的，主要包括恶心、呕吐和轻微头痛等胃肠道干扰。

曲美他嗪不推荐应用帕金森病、帕金森症和其他相关运动障碍的患者，或严重肾功能损害患者(肌酐清除率＜30ml/min)。

2.基于病理生理状态“钻石型”方案2.1 高心率首选β－受体阻滞剂、非二氢吡啶钙通道阻滞剂(地尔硫卓和维拉帕米)和伊伐布雷定。

应用β－受体阻滞剂、伊伐布雷定心率仍然升高(≥70 bpm)，结合伊伐布雷定和地尔硫卓、维拉帕米，目标心率应降至50－55 bpm。

双氢吡啶钙通道阻滞剂和硝酸盐会提高心率，如果需要，其他的抗心绞痛药物也可以联合使用。

2.2 低心率当心率≤50 －55 bpm，因双氢吡啶钙通道阻滞剂、硝酸盐、尼可地尔可能会引起交感反射，从而提高心率。

可以考虑其他的抗心绞痛药，如雷诺嗪和曲美他嗪。

2.3 高血压β－Blockers和双氢吡啶钙通道阻滞剂在高血压的首选，冠状动脉疾病患者中有明显的j曲线现象，收缩压不应低于130 mmHg和舒张压不应低于80 mmHg。

即使是在糖尿病和其他危险因素的情况下，也没有理由像之前建议的那样采取积极的降压治疗。

一项荟萃分析显示，在糖尿病患者和基线收缩压水平＜140 mmHg，进一步的血压降低会增加心血管死亡的风险。

2.4 低血压钙通道阻滞剂、硝酸盐和β－blockers显著降低血压，它们可能会影响冠状动脉灌注。

在血压较低的患者中，如果伴有心率升高，使用伊伐布雷定。

也可选择雷诺嗪或曲美他嗪。

2.5 左心室功能障碍和心力衰竭当慢性稳定性心绞痛患者存在左心室收缩功能障碍有或没有明显的心脏衰竭,以β－blockers为基础的治疗证据充分,减少慢性稳定心绞痛的同时，有效地降低心血管疾病发病率和死亡率，这些有益的作用心率降低效应直接相关。

如果心率仍＞70 bpm，尽管已用最佳β－受体阻滞剂, 伊伐布雷定也应考虑。

在明显的心脏衰竭和减少射血分数的患者中，循证医学已证实增加伊伐布雷定进一步改善预后。

地尔硫卓、维拉帕米应谨慎使用，会恶化左心室功能障碍。

对左心室功能障碍和/或心力衰竭患者的小型研究的荟萃分析表明，曲美他嗪可能有益。

2.6 心房颤动伊伐布雷定对I f通道的选择性，在房颤患者中是无效的甚至可能增加心律失常的发生率。

meta分析显示，ivabradine的治疗与心房颤动相对风险有关。

使用ivabradine和安慰剂治疗的患者中，39例显示出更多的心房心律失常。

在慢性心绞痛和房颤患者中，ivabradine是禁忌的。

双氢吡啶钙通道拮抗剂和硝酸盐或尼可地尔也应该避免,因为它们可以进一步提高心率。

β－blockers进一步控制慢性稳定性心绞痛的症状。

雷诺嗪已被证明可以抑制心室心律失常和房颤，联合应用会带来特殊效果。

3.基于合并症的“钻石型”方案3.1 糖尿病常与冠状动脉粥样硬化相关，糖尿病有更严重的缺血负担，治疗慢性心绞痛患者需要有积极或中性的代谢作用的药物。

从理论上讲，曲美他嗪在缺血条件下提高葡萄糖的利用率应发挥积极作用，一些积极的数据在糖尿病患者的亚群中得到了有效的治疗。

更适合应用雷诺嗪，对糖化血红蛋白水平影响有利。

在双盲、安慰剂对照试验中，研究了雷诺嗪对2型糖尿病和慢性稳定心绞痛患者的疗效，雷诺嗪显著降低了糖化血红蛋白水平，导致空腹血糖和餐后葡萄糖水平显著降低，缓解了心绞痛的发生，同时提高了运动耐力，因此，雷诺嗪应该是这组患者的首选方法。

传统上,β－blockers被认为促进糖尿病和加重血糖控制，应避免在糖尿病合并慢性稳定性心绞痛患者中使用。

然而新型β－blockers,如卡维地洛和奈比洛尔（nebivolol）,改善胰岛素敏感性,克服了传统β－blockers代谢的限制。

3.2 慢性肾脏疾病CKD是一种与冠心病相关的危险因素，对预后和治疗决策有重要影响。

不幸的是,慢性肾病通常在临床试验中是一种排除标准，因此,证据是缺乏的。

当肾小球滤过率＜30 ml/min/1.73 m2时，雷诺嗪和曲美他嗪不可应用，雷诺嗪经肝脏细胞色素P450广泛代谢，主要由肾脏排出，在中度肝或肾损害患者中，血浆水平提高到50－60％。

3.3 慢性阻塞性肺疾病COPD是导致死亡的第三大原因，观察性研究发现，COPD患者的心脏衰竭风险增加了3倍，冠心病的风险增加了2倍。

因潜在的呼吸不利影响，不推荐β－blockers；但比索洛尔是唯一不禁忌在慢性阻塞性肺疾病应用的β－受体阻滞剂。

治疗慢性稳定的心绞痛需要降低心率，地尔硫卓、维拉帕米、伊伐布雷定是首选。

慢性稳定性心绞痛患者的心室功能保存,选择钙通道阻滞剂或硝酸盐是首选。

伴随肺动脉高压和右心室功能障碍, 非双氢吡啶钙通道阻滞剂和非选择性β－blockers不推荐。

3.4 外周动脉疾病间歇性跛行是周围动脉粥样硬化疾病最常见的症状，常与慢性心绞痛相关，尤其是糖尿病患者。

经常间歇性跛行限制运动时间，掩盖了慢性心绞痛的发生。

周围动脉疾病和慢性心绞痛患者死亡率增加，因此需要积极的治疗。

传统上,β－blockers被认为有心脏保护作用，冠心病伴外周动脉疾病患者也可有效，这一假设受到质疑，因为β－blockers影响血液动力学，包括减少心输出量和减少α－adrenergic抑制导致血管收缩。

3.5 甲状腺机能亢进甲亢症患者房颤和心脏衰竭的风险增加了3倍，甲状腺激素是直接影响决定心肌耗氧量的因素，也会导致冠状动脉痉挛。

这些患者首选的治疗方法是非选择性β－blockers，如果β－blockers是禁忌，应用地尔硫卓、维拉帕米、伊伐布雷定。

3.6 血管痉挛的心绞痛预防和/或治疗冠状动脉痉挛的首选药物无疑是钙通道阻滞剂和长期的硝酸盐。

所有钙通道阻滞剂可以防止90％的患者出现痉挛。

长期的硝酸盐是有效的，为防止硝酸盐的耐受性，间歇性的管理很重要。

β－Blockers禁忌,因为他们可以提高α－受体功效。

在难治性心绞痛患者中，可以尝试高剂量的钙通道阻滞剂。

在罕见的病人中，难以忍受最大限度的耐受性剂量的钙通道阻滞剂，交感神经切除术是治疗选择。

3.7 微血管雷诺嗪已被证明可以改善微血管心绞痛患者的冠状动脉侧支流和冠状动脉血流储备，联合使用雷诺嗪或曲美他嗪也可能有用。

在疼痛感敏感的患者中，腺苷拮抗剂有效，其他治疗方法如慢性疼痛综合症可应用三环抗抑郁药。

图1 抗心绞痛药物联合“钻石型”方案图2基于病理生理状态“钻石型”方案图3基于合并症的“钻石型”方案。