痛风发病机制研究进展 已读
痛风研究进展
痛风研究进展时代的进步和经济的发展，人们的生活水平也在不断地提高。
随着人们的饮食结构在日益地改变，痛风的发病率也在逐渐地上升。
痛风的出现和人们的种族、饮食习惯、职业性质以及生活环境等等息息相关。
近年来，伴随着医疗卫生事业的进步，对痛风的研究也在逐步增多。
因此，笔者现将有关痛风的研究进展综述如下。
1.痛风及其发病机制1.1痛风的相关理论痛风主要是由于单钠尿酸盐在体内所沉积从而引起晶体相关类的关节性病。
如果人体内的尿酸排泄不正常，就极易导致高尿酸症状的出现。
根据相关数据调查显示，2012年，我国的痛风发病率呈现上升的趋势，普通人群的患病率约为1.18%[1]。
由于我国的地区人口分布具有地域性差异，台湾地区和北方的青岛地区痛风的发病机率远远高于其它地区。
痛风主要包括了急性发作性关节炎、痛风石性关节炎以及尿酸性尿路结石，病症严重的患者还有可能出现部分关节残疾和肾功能受到影响。
同时，痛风还会出现一系列的并发症，例如高血压、腹型肥胖以及心血管疾病等等。
痛风的发生不仅和患者的年龄有关，而且还和患者的性别、身体状况有关。
患者一般为中老年人居多，男性患者患痛风疾病的概率远远大于女性。
根据不同的发病原因，痛风可以分成两种：（1）原发性，指的是在排除其他疾病影响的基础上，因为先天性的尿酸排泄不通畅所引起的。
因此，原发性痛风主要和先天性因素有关。
（2）继发性，指的是由于肾脏的原因或者其他药物所引起的尿酸排泄减少以及骨髓增生性等疾病。
1.2痛风疾病的发病机制在人体血液中大部分的尿酸主要是以钠盐的形式[2]。
急性痛风性关节炎主要是因为尿酸的浓度超过了标准值，呈现一种过于饱和的状态。
如果尿酸钠微结晶沉淀在关节组织中，就会出现一系列的炎症反应，从而造成关节损伤。
尤其是血尿酸一直处于超饱和状态，就很容易形成结晶状态。
有些患者虽然没有发生急性痛风性关节炎，但是有些痛风石患者也没有急性痛风性关节炎的发病记录。
急性痛风性关节炎的发生还和患者的饮食情况以及过度劳累有关。
急性痛风性关节炎的发病机制及研究进展
作者单位：230022合肥安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科通信作者：徐建华，xujianhua86@yahoo．cn［9］Staykov D，Huttner HB，Lunkenheimer J，et al．Single ver-susbilateral external ventricular drainage for intraventricularfibrinolysis in severe ventricular haemorrhage［J］．NeurolNeurosurg Psychiatry，2010，81（1）：105－108．［10］成秋生，潘小平．脑室外引流术29例并发症原因分析［J］．广东医学，2003，24（6）：617．［11］程谦，方好，丁斌，等．持续脑室外引流并发脑室感染因素分析［J］．中华神经医学杂志，2006，5（2）：199－200．［12］Torres A，Plans G，Martino J，et al．Fibrinolytic therapy in spontaneous intraventricular haemorrhage：efficacy and safetyof the treatment［J］．Br J Neurosurg，2008，22（2）：269－274．［13］Nieuwkamp DJ，de Gans K，Rinkel GJ，et al．Treatment and outcome of severe intraventricular extension in patients withsubarachnoid or intracerebral hemorrhage：a systematic re-view of the literature［J］．J Neurol，2000，247（2）：117－121．［14］Huttner HB，Tognoni E，Bardutzky J，et al．Influence of intra －ventricular fibrinolytic therapy with rt－PA on the long－term outcome of treated patients with spontaneous basal gan-glia hemorrhage：a case－control study［J］．Eur J Neurol，2008，15（4）：342－349．［15］Shen PH，Matsuoka Y，Kawajiji K，et al．Treatment of intra-ventricular hemorrhage using urokinase［J］．Neurol MedChir，1990，30（5）：329－333．［16］Mayfrank L，Lippiz B，Groth M，et al．Effect of recombinant tissue plasminogen activator on clot lysis and ventricular dila-tation in the treatment of severe intraventricular hemorrhage［J］．Acta Neurochir，1993，122（1－2）：32－38．［17］Schwarz S，Schwab S，Steiner HH，et al．Secondary hemor-rhage after intraventricular fibrinolysis a cautionary note：areport of two cases［J］．Neurosurgery，1998，42（3）：659－663．［18］Morgan T，Awad I，Keyl P，et al．Preliminary report of the clot lysis evaluating accelerated resolution of intraventricularhemorrhage（CLEAR－IVH）clinical trial［J］．Acta Neuro-chir Suppl，2008，105（1）：217－220．［19］杨帆，申明峰，姚宏伟，等．脑室内积血患者脑室灌注尿激酶剂量和时间的探讨［J］．中华临床医师杂志（电子版），2011，5（22）：6618－6621．（2012-08-20收稿2012-11-15修回）急性痛风性关节炎的发病机制及研究进展李迎春徐建华［关键词］急性痛风性关节炎；炎症细胞；细胞因子；炎性体doi：10．3969/j．issn．1000－0399．2013．01．039痛风性关节炎是一个以具有自限性和剧烈疼痛为特点的的无菌性炎症。
痛风的发病机制与治疗研究进展
合物 、热量 ，过 度控 制不利于患者健康恢复 。
２ ． １ ． ２ 多运动 保 持进 行适 度的运 动 ，有 氧运动 更佳 ， 比如 快
重吸收等环节 。由尿酸生成 的盐是极性分子 ，穿越肾小管需通 过 走 、慢 跑等 。运 动量要 适 中，不宜过 于剧烈 ，最好 心率 不要 高
于 １ ７ ０ 一年龄 。运 动量要适 当，慢 慢进 行增加 ，首 次为 １ ５ ｍｉ ｎ ；
之后在 软骨 、关 节腔 、肾脏 及软组 织等 处沉积并 形成结 晶。 自 从 在患有 痛风 的患者体 内发现 异常尿 酸钠盐结 晶后 ，便 认为 尿
２ ． １ ． ４ 多饮水
患者应 至少保持 每 日饮水 量约 为 ２ ０ ０ ０ ｍ ｌ 以上 ，
增 加排尿量 、尿酸排泄量 。饮水 应以碱性矿 泉水 、果汁等最 好 ，
２ ． １ ． １ 控制饮食
人体 内约 ２ ０ ％ 的血 尿酸的来 源为食物的摄入 ，
有重 视高尿 酸血症对 人体 的重大危 害 ，未将 降血尿 酸治疗 作为 临床 主要治疗 中的重 要环 节 ，且患者 本身缺 乏痛风 的相关 临床
知识 ，导致治疗不 规范 Ｊ 。因此 ，对痛 风患者实施规 范化治疗 ，
２ 周 时增长至 ３ ０ ａｉ ｒ ｎ ； ４ 周 时增长到 ４ ５ ｍｉ ｎ ，而后继续保 持。
２ ． １ ． ３ 控制体重 对患者体重进 行适 当控 制 ，来达到一个 标准 ， 能够有效预防痛风 的急性发作 。
尿酸 在人体里 的存在 形式 大多为钠 盐 ，而钠 盐在经 过循 环
方面呈 现出独 有的优势 ，南此认为 中医和西 医结合 治疗 痛风极具发展价值 。
【 关键 词 】 痛 风 ； 尿酸 ； 关节炎 ； 高尿酸血症
痛风发病机制研究进展
３ 高 尿 酸 血 症 和 痛 风 的 遗 传 以 及 相 关 基 因 研 究 痛 风 和 高 尿 酸血 症属 于复 杂 的 多基 因遗 传病 。 ３ １ 与 尿 酸 合 成 增 多 相关 的 基 因 嘌 呤 代谢 过 程 中， 键 ． 关 酶 的缺 陷所 导 致 的嘌 呤 利 用 障 碍 和 （ ） 呤 氧 化 酶 的 活 性 或 嘌 增 强 是 尿 酸 生 成 增 加 的主 要 原 因 ， Ｐ Ｔ 和 Ｐ Ｓ基 因 一 直 ＨＲ Ｒ 是 研 究 的 热 点 。 Ｈ Ｒ 是 嘌 呤 补 救 合 成 中 的关 键 酶 ， 因 ＰＴ 基 点突变 、 插入 ／ 失 多 态 性 等 均 可 导 致 该 酶 的 活 性 下 降 ， 缺 使 尿 酸 合 成 增 加 。 Ｈ Ｒ 基 因 缺 陷 致 ＨＧ Ｒ 活 性 降 低 ， Ｐ Ｔ ＰＴ 使
终 产 物 。 而 与 嘌 吟 代 谢 有 关 的 酶 活 性 的 改 变 、 编 码 转 运 尿 酸 相 关 蛋 白 基 因 的 突 变 以 及 尿 酸 盐 结 晶 诱 导 的 炎 症 与
反 应 ， 致 了 痛 风 的 形 成 及 与 痛 风 相 关 的 各 种 症 状 的 出 现 ， 而 使 人 们 已 开 始 从 基 因 、 子 水 平 来 研 究 、 识 此 导 从 分 认
病。
［ 键 词 ］ 痛风 ； 关 高尿 酸血 症 ； 因 ； 子 基 础 ； 酸 转 运 基 分 尿 近年 来 ， 风 和 高 尿 酸血 症 的发 病 率 呈上 升 趋 势 ， 病 痛 发 年 龄 呈现 低 龄化 ， 社 会 带来 巨大 的 负 担 ， 给 并且 与 高 血 压 、 高 细胞 吞 噬 后 ， 破 坏 细 胞 的 溶 酶 体 等 细 胞 器 ， 放 出 蛋 白水 可 释 解酶 、 肽 、 胺 、 化因子等物质， 激 组 趋 引起 局 部 血 管 扩 张 和 通 透 性 增 加 、 浆 渗 出 、 细 胞 聚 集 等 炎 症 反应 ； 症 细 胞 释 血 白 炎 放 白介 素 （Ｌ １ Ｉ一 ） 肿 瘤 坏 死 因子 （ ＮＦ 等 细 胞 因 子 ， Ｉ一、Ｌ６ 、 Ｔ ）
痛风的病因探究及治疗新进展
痛风的病因探究及治疗新进展引言痛风是一种由于尿酸代谢紊乱而导致的慢性代谢性疾病。
尽管这个问题已经存在了很长时间，但是关于痛风的研究依然在不断深入。
本文将讨论最新的关于痛风的病因和治疗进展。
一、痛风的病因探究1. 遗传因素最新的研究证实，遗传因素在痛风发生中起着重要作用。
有些人携带特定基因变异，使得他们更容易受到高尿酸水平的影响，并增加罹患痛风的风险。
目前已经确认多个与尿酸代谢有关的基因突变，如ABCG2、SLC2A9等基因。
此外，环境和生活方式也会与遗传背景相互作用，导致更高患者发生率。
2. 高尿酸血症高尿酸血症是导致尿酸盐沉积在关节和软组织中最常见的原因。
尿酸是嘌呤代谢的产物，当尿酸在体内生成过多或排泄不畅时，血液中的尿酸水平就会上升。
这可能是由于肾脏处理尿酸能力降低、摄入太多含嘌呤食物或者某些药物的副作用导致。
3. 饮食与生活方式现代生活方式和饮食结构也对痛风发病起到重要作用。
高嘌呤饮食、过量摄入含糖饮料、高脂肪和高酒精摄取都可以导致尿酸水平升高，进一步加重了痛风症状和频率。
此外，肥胖、缺乏运动以及慢性痛风治疗不规范等也会增加发生痛风的风险。
二、针对痛风的治疗新进展1. 药物治疗策略传统治疗以阻断尿酸生成或促进尿酸排泄为主。
目前广泛应用的药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、可溶性尿酸合成酶抑制剂（如丙磺舒）、乌司他丁、阿罗洛新等。
然而，这些药物在某些患者中可能存在不良反应或疗效不佳。
2. 组织学调节治疗策略最新的治疗策略是通过调节尿酸的产生和排泄来预防和治疗痛风。
在尿酸生成方面，选择性嘌呤氧化酶抑制剂（XOIs）被广泛使用, 如别嘌呤醇，它可直接作用于肾脏和肝脏中的嘌呤氧化酶，降低尿酸合成。
而在尿酸排泄方面，可以使用载体双功能抑制剂（ULTs），如洛匹那特或全反式拜占庭，并能促进尿酸的排泄。
三、生活方式干预与预防除了药物治疗外，改变生活方式也对痛风管理至关重要。
1. 饮食控制限制高嘌呤食物的摄入可以帮助降低血液中的尿酸水平。
痛风的发病机制与治疗研究进展
痛风的发病机制与治疗研究进展阐述痛风的发病机制和治疗研究的进展，从中、西方医学两个方面对近几年有关痛风的治疗研究进展进行总结，中医药在痛风的治疗方面呈现出独有的优势，由此认为中医和西医结合治疗痛风极具发展价值。
标签：痛风；尿酸；关节炎；高尿酸血症痛风是由于人体嘌呤代谢过程失调或尿酸的排泄异常而引起的一种晶体性关节炎，临床表现主要包括急性痛风性关节炎等，严重者甚至会导致肾功能残缺、主要关节残疾[1]。
目前对痛风的临床治疗秉持一个新观点：痛风虽然临床治疗极其困难，但是仍可以治愈[2]。
痛风虽可以治愈，但是绝大多数患病者仍病情反复发作且久治不愈。
其原因主要包括：部分临床医生没有重视高尿酸血症对人体的重大危害，未将降血尿酸治疗作为临床主要治疗中的重要环节，且患者本身缺乏痛风的相关临床知识，导致治疗不规范[3]。
因此，对痛风患者实施规范化治疗，及早治愈病症来避免更多严重并发症在临床上极其重要。
1 痛风的发病机制1.1 高尿酸血症形成原因高尿酸血症可能由两种原因导致：（1）尿酸产生异常增加：人身体里的尿酸产生的途径有两种，外源性和内源性，内源性部分的尿酸大部分来自于核苷酸的大量分解，大概占体内总含量的80%，外源性的则来自于食物居多，占20%[4]；（2）尿酸排出异常减小：尿酸主要经过肾脏的排出过程包括肾小球过滤、重吸收等环节。
由尿酸生成的盐是极性分子，穿越肾小管需通过离子通道，迄今发现的离子通道里，阴离子交换器至关重要，能够推进肾小管的重吸收作用，对尿酸排泄量的大小也有影响[5]。
1.2 尿酸钠盐结晶积聚导致的急性痛风性关节炎尿酸在人体里的存在形式大多为钠盐，而钠盐在经过循环之后在软骨、关节腔、肾脏及软组织等处沉积并形成结晶。
自从在患有痛风的患者体内发现异常尿酸钠盐结晶后，便认为尿酸钠盐结晶和痛风的临床发展有关系。
也有学者发现患有痛风的患者体内关节腔的滑液能调节尿酸至更小，且尿酸变小会使被吞噬细胞吞噬的可能性增加，表现为高度致炎性[6]。
原发性痛风的发病机制和治疗进展_李文根 已读 好文
・专论・原发性痛风的发病机制和治疗进展李文根庄俊汉叶志中痛风是一组异质性疾病，其临床特点是高尿酸血症及尿酸盐结晶沉积所致的痛风性关节炎、痛风石及肾脏损害。
在排除其他疾病的基础上，由先天遗传因素所致尿酸生成增加和（或）尿酸排泄减少所致的痛风，称为原发性痛风。
国内外大量流行病学资料表明，随着经济发展和人们生活水平的提高，原发性痛风的患病率逐年上升，发病年龄呈现低龄化，已逐渐成为常见病和多发病。
原发性痛风还与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖和胰岛素抵抗等疾病密切相关，已成为严重危害人类健康的重要疾病。
因此，原发性痛风的发病机制和药物治疗的研究已越来越引起人们的重视。
目前有关原发性痛风发病机制中的基因多态性研究进展国外报道比较多，在药物治疗方面，最新研制的Ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ是新型嘌呤氧化酶的非嘌呤选择性抑制剂，将带来新的治疗前景。
本文就原发性痛风发病机制中的基因多态性和治疗的最新进展作一综述。
１原发性痛风的发病机制尿酸是人体内嘌呤代谢的最终产物，各种原因导致的尿酸生成增加和（或）尿酸排泄减少，都可引起血尿酸浓度过高，导致痛风的发生。
已有研究表明原发性痛风约１０％是由于尿酸生成增加引起，约９０％则是因尿酸排泄减少所致。
１．１尿酸生成过多嘌呤代谢受一些酶的调节，研究表明原发性痛风与遗传缺陷导致这些酶的缺乏或活性改变有关。
次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（ＨＰＲＴ）基因和磷酸核糖焦磷酸合成酶（ＰＲＰＳ）基因是此领域中近期研究的热点。
ＨＰＲＴ基因位于人染色体Ｘｑ２６－２７上，有９个外显子。
有关ＨＰＲＴ缺陷的遗传性突变谱研究发现，突变可以分布在整个ＨＰＲＴ基因，外显子３、８上可突变的位点较多，突变类型包括单碱基突变、碱基缺失及移码突变等。
基因点突变、插入或缺失等均可导致ＨＰＲＴ的活性下降，使尿酸生成增加。
ＰＲＰＳ活性过高引起次黄嘌呤核苷酸合成增加，导致尿酸合成增多。
Ｇａｒｃｉａ－Ｐａｖｉａ等［１］研究ＰＲＰＳ基因发现，在第５７８位核苷酸发生Ａｒｇ－Ｔｈｒ的替换，使ＰＲＰＳ的功能异常，导致血尿酸增多。
痛风的发病机制及其诊断治疗 已读
及小分子化合物合成尿酸增多和核酸分解代谢产生尿酸加速。
高尿酸血症分为原发性和继发性两种。
原发性高尿酸血症产生的主要原因是体内嘌呤代谢受一些酶的调节，而遗传缺陷可导致酶的缺乏或酶活性的改变。
酶缺陷的部位可能有：（１）ＰＲＰＰ合成酶活性增高，ＰＲＰＰ的量增多；（２）磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶的浓度或活性增高，对ＰＲＰＰ的亲和力增强，降低对嘌呤核苷酸负反馈作用的敏感性；（３）次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（ＨＧＰＲＴ）部分缺乏，以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱；（４）黄嘌呤氧化酶活性增加，加速尿酸的生成。
上述酶缺陷的前３项已证实可引起临床痛风，经家系调查表明为性连锁遗传。
继发性高尿酸血症主要见于某些疾病，如血液病、恶性肿瘤化疗和放疗后、银屑病等疾病导致的核酸代谢亢进致尿酸生成增多。
此外，细胞毒性药物短时间内大量破坏细胞导致细胞核裂解，核酸分解加速，尿酸生成增多。
Ⅰ型糖原贮积症和Ｌｅｓｃｈ－Ｎｙｈａｎ综合征患者因缺乏次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，而使尿酸合成增多。
１．１．２ 尿酸的排泄减少此因素是高尿酸血症和痛风发病的主要机制，约占８０％～８５％。
放射性核素示踪研究显示正常人体内尿酸池平均为１２００ｍｇ，每天产生约７５０ｍｇ，排出５００～１０００ｍｇ，其中２／３～３／４从肾脏排出，其余１／３从肠道排出或经分解后以其他代谢产物形式排出，因此肾脏在排泄体内的尿酸、维持体内尿酸代谢动态平衡中起着重要作用。
肾脏在排泄尿酸的过程中，涉及肾小球的滤过、肾小管的重吸收、肾小管的分泌以及肾小管分泌后的重吸收等一系列复杂的过程。
其中任何一个环节出现错误，都可以影响肾脏对尿酸的排泄。
此外，年龄、ＰＨ值、细胞外液量、酸中毒、激素、药物等因素也会影响肾脏对尿基金项目：沈阳市科委支持项目痛风的发病机制及其诊断治疗郑旭１ 王杰２１、沈阳医学院２００７级检验专业２、沈阳医学院生物化学及分子生物学教研室近年来，随着经济生活水平的改善，痛风的患病率逐年上升，发病年龄呈现低龄化趋势。
痛风性关节炎的发病机制及中医药治疗研究进展
痛风性关节炎的发病机制及中医药治疗研究进展一、本文概述痛风性关节炎，作为一种因高尿酸血症导致的代谢性关节疾病，近年来在我国乃至全球范围内的发病率逐年上升，严重影响患者的生活质量和健康。
本文旨在深入探讨痛风性关节炎的发病机制，并概述中医药在该领域的研究进展。
我们将从痛风性关节炎的流行病学特征、发病机制以及中医药治疗策略等多个方面展开论述，以期能为临床医生和科研工作者提供全面、深入的参考信息，为痛风性关节炎的防控和治疗提供新的思路和方法。
我们将对痛风性关节炎的流行病学特征进行概述，包括其发病率、患病人群特征以及地域分布等，以便更好地了解该疾病的现状和发展趋势。
我们将重点关注痛风性关节炎的发病机制。
通过深入研究和分析，我们将探讨高尿酸血症、炎症反应、氧化应激等因素在痛风性关节炎发病过程中的作用，以期揭示该疾病的本质和核心病理过程。
我们将系统回顾和总结中医药在痛风性关节炎治疗领域的研究进展。
我们将分析中医药治疗痛风性关节炎的理论依据、常用药物以及临床疗效等，以期评估中医药在该领域的治疗效果和潜力，为未来的研究提供有益的参考和借鉴。
通过本文的阐述，我们期望能够为痛风性关节炎的防控和治疗提供更为全面和深入的理论支持和实践指导，为广大患者带来更好的治疗效果和生活质量。
二、痛风性关节炎的发病机制痛风性关节炎是一种复杂的代谢性疾病，其发病机制涉及多个方面。
核心在于高尿酸血症导致的尿酸盐晶体在关节及周围组织的沉积，从而引发一系列炎症反应。
尿酸是嘌呤代谢的终产物，当体内尿酸产生过多或排泄减少时，血尿酸浓度升高，形成高尿酸血症。
在高尿酸血症的基础上，尿酸盐晶体析出并沉积于关节、滑膜、软骨等组织，引起关节的急性炎症反应，表现为关节的红、肿、热、痛，以及功能障碍。
除了尿酸盐晶体的沉积，痛风性关节炎的发病机制还包括免疫系统的激活和炎症反应。
尿酸盐晶体可以激活关节滑膜中的巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞，释放大量的炎性介质，如前列腺素、白三烯、肿瘤坏死因子等，进一步加剧关节的炎症反应。
痛风发病机制研究进展
遗传病，ＰＲＰＰ和嘌呤核苷酸生成过多。导致次黄嘌呤核昔 血症的重要发病机制【１３－１４］。可以预见尿酸盐转运蛋白将
酸产生过多，从而引起血尿酸增多。２００３年Ｇａｒｃｉａ－Ｐａｖｉａ 成为高尿酸血症新药开发的重要耙点。
等【ｔｏ］研究表明，在第５７８位核苷酸发生Ａ．Ｔ的替换。导致 ３．２．１人尿酸盐转运体（ｈＵＡＴ）基因Ｌｅａｌ—Ｐｉｎｔｏ等从大
ＦＲ）基因Ｃ６７７Ｔ突变、艮．肾上腺素熊受体基因Ｔｒｐ６４Ａｒｇ 区．氨基端和羧基端都位于细胞内的完整跨膜蛋白，在细胞
突变与高尿酸血症相关［１１】。
中起重要的转运尿酸盐的作用，主要将尿酸盐通过近曲肾
ＭＴＨＦＲ是一种重要的一碳单位代谢酶，催化体内５，
小管分泌入管腔。有些学者推测ＵＡＴ基因可能存在外显
ｌＯ．亚甲基四氢叶酸生成５一甲基四氢叶酸。人与小鼠 子的突变和（或＞启动子区的多态性，这些基因突变和多态
痛风和高尿酸血症属于复杂的多基因遗传病。 ３．１与尿酸合成增多相关的基因嘌呤代谢过程中，关键 酶的缺陷所导致的嘌呤利用障碍和（或）嘌呤氧化酶的活性 增强是尿酸生成增加的主要原因。ＨＰＲＴ和ＰＲＳ基因一直 是研究的热点。ＨＰＲＴ是嘌呤补救合成中的关键酶，基因 点突变、插入／缺失多态性等均可导致该酶的活性下降。使 尿酸合成增加。ＨＰＲＴ基因缺陷致ＨＧＰＲＴ活性降低，使 鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核 苷酸减少，两种嘌呤不能被再利用合成核酸或被清除，而使 终末产物尿酸升高。完全性ＨＧＰＲＴ缺乏即Ｌｅｓｃｈ－Ｎｙｈａｎ 综合征，其特征为高尿酸血症、自残行为、舞蹈手足徐动症、 痉挛状态和精神发育迟缓。部分性ＨＰＲＴ缺乏即Ｋｅｌｌｅｙ－ Ｓｅｅｇｍ。ＩＩｅｒ综合征。可表现为高尿酸血症，但没有中枢神经 系统临床表现。Ｊｉｎｎａｈ等【９】研究了２７１例因ＨＰＲＴ突变致 高尿酸血症者。得出４个主要结论：ＨＰＲＴ基因序列中存在 与人类某些疾病相关的突变高发位点；基因型．表型相关性 研究无法提供对某基因位点突变相应的临床表现特征的预 测；临床症状较轻者的基因突变，残存的ＨＧＰＲＴ尚可发挥 部分正常生物作用；尽管突变分析不能为预测疾病的严重 程度提供确切的信息，但其对诊断确认方面的遗传咨询、检 出突变基因携带者和产前诊断具有较高价值。
痛风发病机制的研究进展 已读
血压、冠 心 病、脑 血 管 病、动 脉 粥 样 硬 化、糖 尿 病、肥 胖症及高 脂 血 症 等 疾 病 呈 显 著 正 相 关。 目 前，HUA
合成，该细胞 因 子 在 血 管 疾 病 和 动 脉 粥 样 硬 化 中 具 有重要的功能［6-7］。此外，尿酸能刺激单核细胞产生
已成为危害人类健康的一种严重代谢性疾病。近年 白细胞介素（ interleukin，IL） -1β、IL-6 以及肿瘤坏死
Key words： Gout； Cardiovascular diseases； Hyperuricemia
较低时尿酸又起到了促进氧 化的作 用［3］，它 引 起 氧 负 离 子 过 量 释 放，从 而 导 致 血 管 功能紊乱。体外细胞实验发 现尿酸能促进大鼠平滑肌细 胞 增 殖，活 化 细 胞 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶，诱 导 环 氧 化 酶 2 重新 合 成，局 部 形 成 促 凝
收稿日期： 2011-01-04 修回日期： 2012-03-26 编辑： 楼立理
痛风发病机制的研究进展
张玉梅1※ （ 综述） ，王 荟2 （ 审校）
（ 1． 兰州市西固区人民医院内三科，兰州 730070； 2． 青岛大学医学院附属医院风湿科，青岛 266003）
中图分类号： R589． 7
文献标识码： A
［17］ 费瑜，刘万车，陈丽娟，等． 老年非杓型高血压患者内皮素和降 钙素基因相关肽含量变化及氨氯地平对其影响［J］． 中国老年 学杂志，1999，19（ 4） ： 198-199．
［18］ Li CW，Zhang J，Xu M，et al． Effects of hydrochlorothiazide and hydrochlorothiazide plus ramipril on the circadian rhythm of blood
痛风的发病机制 已读
痛风的发病机制周 莉(天津大港医院内四科,天津300270)中图分类号:R 589.7 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2007)21-1626-03 摘要:痛风由尿酸盐结晶沉积诱发关节炎性反应,常伴有高尿酸血症,尿酸的产生增多和排泄减少导致高尿酸血症,而尿酸盐结晶通过炎性介质诱发炎性反应,了解高尿酸血症的原因和炎性反应的作用机制对痛风的治疗有重要意义。
关键词:痛风;高尿酸血症;炎性介质;病因学Pathogenesis of Gout ZHOU Li .(Four th Department of Int renal Medicine ,Dagang Hos pita in Tianj in ,Tianj in 300270,C hina )Abstract :Gout is a type of infl ammatory arthritis resulting fro m deposit of urate crystal ,which is of -ten companyed by hyperuricacidemia induced by icreased production and decreased excretion of uric acid .Urate crystal can induce inflammat ory reaction by inflammat ory mediators .It has great significance .to know t he etiology of gout and its mechanis m of inflammatory reaction for the therapy of gout .Key words :Gout ;Hyperuricemia ;Infla mmatory mediators ;Etiology 痛风是长期嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一组异质性、代谢性疾病。
痛风的发病机制及诊治研究进展
.综述.痛风的发病机制及诊治研究进展▲罗浩1覃俏俊1韦广萍2黄丽萍2廖家贤2(广西河池市中医医院1超声科，2风湿免疫科，河池市547000)【提要】痛风是单钠尿酸盐（MSU)沉积引发的组织损伤和炎症性反应，与高尿酸血症直接相关。
目前，临床上 以偏振光显微镜在关节液或痛风石中发现特异性尿酸盆结晶为诊断痛风的金标准，但偏振光显微镜检查为有创检 查，在基层医院难以开展。
近年来，双源C T及超声等影像学逐步在临床中得到应用，使双轨征、结晶聚集、关节腔积 液、滑膜增厚和骨质缺损等超声表现成为诊断痛风和监测治疗效果方便快捷的重要依据。
本文就痛风的发病机制 及诊治研究进展综述如下。
【关键词】痛风；高尿酸血症;诊断；超声检查；综述【中图分类号】R59 【文献标识码】A【文章编号】167-768 (219) 014)0474)4D01：10. 16121/45-1347/r.2019.01.14痛风是由沉积于关节、肾脏和皮下等部位的单钠 尿酸盐（M SU)所引发的急慢性炎症和组织损伤，与 高尿酸血症直接相关，为嘌呤代谢紊乱，尿酸盐排泄障碍所致的疾病，全世界范围内的人群均可发病[1]。
美国人群痛风的患病率约为3.9%，法国为0. 9%，英 国为1.4% ~2.5%，德国为1.4%。
随着生活水平的 提高，我国人群的痛风患病率明显增高，约为0. 34%~2. 84%，与饮食结构的改变有很大关系。
但痛风的 发病机制和自我缓解机制至今尚未完全阐明，其临床 诊断也存在一定的困难[2]。
目前痛风尚无法根治，对 患者主要是控制其血尿酸水平，控制急性关节炎发作，预防尿酸盐沉积，防止痛风石形成及肾功能损害。
21年11月，“大化怪病”被媒体报道，引起社会的 高度关注，后经卫生部门核实为晚期痛风患者严重的 骨关节畸形[3]。
由此可见，对痛风若不加以干预，其 将严重危害患者的健康，并给患者带来沉重的生活负 担，X t痛风进行早诊断、早干预意义重大[4]。
痛风发病机制的研究进展及其临床应用
痛风发病机制的研究进展及其临床应用痛风是一种常见且复杂的关节炎类型，给患者带来了极大的痛苦和生活不便。
随着医学研究的不断深入，对于痛风发病机制的认识也在逐步加深，这为临床诊断和治疗提供了更多的依据和方法。
一、痛风的发病机制（一）尿酸代谢失衡尿酸是嘌呤代谢的终产物。
正常情况下，人体摄入的嘌呤在肝脏内被代谢为尿酸，然后通过肾脏和肠道排出体外。
当尿酸生成过多或排泄减少时，就会导致血尿酸水平升高。
尿酸生成过多可能源于饮食中摄入过多的高嘌呤食物，如动物内脏、海鲜等，也可能是由于体内嘌呤代谢酶的异常，导致嘌呤合成增加。
而尿酸排泄减少则可能与肾脏功能障碍、某些药物的使用以及遗传因素等有关。
（二）炎症反应高尿酸血症是痛风发生的基础，但并非所有高尿酸血症患者都会发展为痛风。
当血尿酸水平超过饱和度时，尿酸盐结晶会在关节、软组织等部位沉积。
这些结晶被认为是引发炎症反应的关键因素。
尿酸盐结晶可以激活巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞，释放多种炎症介质，如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNFα）等，导致关节红肿、疼痛等症状。
（三）遗传因素越来越多的研究表明，遗传因素在痛风的发病中起着重要作用。
某些基因的变异可能影响尿酸的代谢、转运或炎症反应的调节，从而增加痛风的发病风险。
例如，参与尿酸排泄的基因变异可能导致肾脏尿酸排泄减少，而与炎症相关的基因变异可能使个体对尿酸盐结晶的炎症反应更为敏感。
（四）其他因素除了上述主要机制外，一些其他因素也可能与痛风的发病有关。
例如，肥胖、饮酒、高血压、糖尿病等代谢性疾病会影响尿酸代谢和炎症反应，增加痛风的发生风险。
此外，剧烈运动、创伤、受寒等也可能诱发痛风发作。
二、痛风发病机制研究的新进展（一）肠道微生物与痛风近年来，肠道微生物在痛风发病中的作用受到关注。
研究发现，肠道微生物的组成和功能变化可能影响嘌呤的代谢和尿酸的排泄。
某些肠道微生物可以分解嘌呤，减少尿酸的生成；而另一些微生物则可能影响肠道屏障功能，导致炎症因子进入血液循环，引发全身性炎症反应。
痛风发病机制及药物治疗最新研究
痛风发病机制及药物治疗最新研究摘要：痛风是一种常见的代谢类疾病。
随着生活水平的提高，我国痛风患者数量逐年增加。
面临日益增长的患者数量以及痛风所带来的关节损坏和肾脏受损等严重影响，对该种疾病的发病机制及药物治疗的研究进展受到各界的广泛关注。
为更好的治疗痛风，缓解痛风患者身体上的痛苦，本文从痛风发病机制及药物治疗两方面对以往学者和最新研究成果进行研究和探讨，并提出总结和展望，以期为未来痛风的治疗提供一定的借鉴。
关键词：痛风；发病机制；药物治疗；研究痛风的发生与人类体内所含的嘌呤类物质有关。
当人体内的该类物质代谢失常，出现紊乱状况，就会进一步影响人体的尿酸水平出现上升的情况，进而导致痛风这一疾病出现。
目前，有诸多学者对痛风发病机制及药物治疗情况进行研究和探讨。
本文对目前痛风发病机制及药物治疗的研究现状进行总结，以期为痛风治疗方案的合理制定、相关研究的进一步发展提供参考。
1.痛风的发病机制戴婷婷等[1]指出痛风发生主要源于人体内所含尿酸浓度的增加。
尿酸的快速增加会引发关节炎、肾脏等器官出现问题，还会影响人体的血压、血脂，如不加以及时干预和治疗，甚至会引发痛风结石、残疾和肾衰竭等严重的并发症出现。
上述情况所导致的一系列疾病的发生就是我们常说的痛风及痛风所造成的并发症。
人体内尿酸的有两方面的来源。
一方面是源于患者本身的核酸氧化，这也是人体内尿酸的主要来源。
另一方面，来自患者日常高蛋白、高嘌呤事物的摄入。
肾脏是人体进行尿酸排泄的主要器官，会对体内70%的尿酸进行排泄。
其余的30%会不停转化分解成小分子有机物和CO2等。
肾脏对尿酸排泄不够是致使尿酸盐产生的重要影响因素，而关节组织是尿酸盐沉积的重要地点，尿酸钠晶体的超额沉积会损坏关节，进而造成痛风所对应症状的产生。
在研究痛风性关节炎的发病机制相关文献时可以发现免疫系统炎症、肠道菌群、氧化应激细胞萎缩死亡以及骨代谢失常等状况与GA密切相关。
进一步对痛风的发病机制相关文献进行归纳，发现诸多细胞信号传导路径参与其中，主要包含Toll受体、NLRP3炎性体、NLRP6炎性体、ATP-P2X7R、JAK-STAT、MAPKs等信号通路。
痛风发病机制及药物治疗最新研究进展
痛风发病机制及药物治疗最新研究进展
痛风发病机制及药物治疗最新研究进展
刘秀婵(综述)，白人骁(审校)
【期刊名称】河北医科大学学报
【年(卷),期】2016(037)009
【总页数】5
【关键词】[关键词] 痛风；代谢；药物治疗；综述文献doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.031
·综述·
痛风是由于嘌呤类物质在体内长期代谢障碍及紊乱，导致血液中其代谢终产物尿酸浓度持续增高，超饱和后形成的小针尖状单钠尿酸盐结晶沉积在关节、肾脏、软骨等处，引起软组织损伤的一类严重代谢相关性疾病[1]。
尿酸盐结晶的临床表现为痛风石、急性痛风性关节炎、痛风性肾病等，严重时可能会出现关节损毁、致残和肾功能不全等。
高尿酸血症是引起痛风的重要生化基础以及最危险的因素，其发病率存在地区差异，就国内而言，北京市东部地区患病率为3.2%，成都地区患病率为20.14%，而石家庄地区患病率为5.3%[2-4]。
有研究表明5%～12%的高尿酸血症患者因为长期不愈最终发展为痛风[5]。
目前痛风还不能够根治，痛风及其并发症如高血脂、高血压、糖尿病、性功能退化、动脉粥样硬化等疾病给患者带来巨大的痛苦，严重威胁着人类的生命健康[6]。
因此，痛风的发病机制以及中西药物治疗越来越引起国内外学者的高度关注。
现就痛风的发病机制和其药物治疗在近几年的研究进展综述如下。
1 高尿酸血症和痛风的发病机制
1.1 尿酸代谢与痛风尿酸是嘌呤物质在人体内的最终代谢产物，人体内尿酸。
痛风的发病危险因素研究进展
痛风的发病危险因素研究进展摘要] 随着生活水平的不断提高和饮食结构的改变，痛风的患病率在逐渐提升，中国痛风患病率逐年增高，而伴随着人们物质生活水平的不断提高和人均寿命的延长, 痛风已成为威胁中老年健康的一种常见病多发病。
本文就痛风发病的危险因素加以探讨。
[关键词] 痛风；发病危险因素；研究进展痛风是一种常见的慢性炎症性代谢病或风湿病，是长期嘌吟代谢障碍、血尿酸增高引起组织损伤的一种疾病，尿酸在血尿酸浓度过高时会以钠盐的形态沉积在相关器官及组织[1]，逐渐引发组织异物炎性反应，影响患者的日常生活、工作和学习。
一、高尿酸血症目前已经证实，HUA是痛风性关节炎(GA)的发病基础，GA的发病比例在发达国家1%～2%，在中国大陆地区，一项2000 年至2014年的调查显示，高尿酸血症和痛风的发病率分别为13.3% 和1.1% [2]。
关于GA目前观点认为当UA浓度大于6.8mg/dl时，血液中就会出现尿酸盐结晶，引起一系列免疫炎性反应，从而表现为相应关节的炎性反应。
痛风是临床诊断,高尿酸血症是生化检查的结果,两者密切相关。
高尿酸血症发展为痛风的先决条件是持续的高尿酸血症和尿酸盐结晶沉积。
二、年龄与性别痛风的高发年龄男性在50-59岁(平均48岁),女性在50岁之后,男性的患病率远高于女性。
目前大量研究显示，痛风/高尿酸血症在人群中发病有明显的性别差异，男性的发病率明显高于女性，可能原因:(1)男性饮酒频率和饮酒量明显高于女性;(2)雄性激素可能促进肾脏尿酸重吸收，抑制肾脏对尿酸的排泄，而雌激素的作用正相反[3]。
三、种族和遗传美国的研究发现,黑人痛风的发病率高于白人，国人血尿酸水平普遍低于西方人。
多数学者认为痛风的发病有家族史,且发病年龄越小有家族史的比例就越高,一般35%痛风病人有家族史。
四、环境与地域分布不同的国家和地区,痛风的患病率也不相同。
相关调查显示新西兰的土族人毛利族和库克岛的Pukapukans族的患病率最高，印尼80%的痛风患者在农村。
痛风发病机制研究进展
痛风发病机制研究进展董鹏;宋慧【摘要】痛风是一种由于单钠尿酸盐(MSU)晶体与组织微环境相互作用导致的反复发作的急性炎性反应.MSU晶体启动机体的炎性级联反应涉及多种信号通路,其中包括MSU晶体直接与细胞表面Toll样受体的结合,MSU晶体与细胞膜表面脂类分子的结合以及MSU晶体以内吞的方式进入细胞.NLRP3炎性小体的活化处于炎性反应的中心环节.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2015(035)012【总页数】5页(P1695-1699)【关键词】痛风;单钠尿酸盐;炎性反应;炎性小体【作者】董鹏;宋慧【作者单位】北京积水潭医院北京大学第四临床医学院风湿免疫科,北京100035;北京积水潭医院北京大学第四临床医学院风湿免疫科,北京100035【正文语种】中文【中图分类】R971+.1痛风是由于嘌呤类物质代谢紊乱，以致尿酸产生过多和(或)尿酸排泄减少，血尿酸浓度持续增高，最终导致尿酸盐结晶沉积软组织所致的一组代谢性疾病。
痛风可分为原发性痛风和继发性痛风。
原发性痛风由遗传因素和环境因素共同致病，具有一定的家族易感性，绝大多数病因未明。
继发性痛风发生在其他疾病(如肾脏病、血液病等)过程中，或由服用某些药物、肿瘤放射治疗、化学治疗等多种原因引起。
痛风早在公元前2640年就被古埃及人首次发现，并且在公元前5世纪被希波克拉底描述为“不可行走的疾病”[1]。
随着社会经济的发展，痛风的发病率明显升高。
然而截至目前，痛风的发病机制尚不完全清楚，本文主要就原发性痛风发病机制及相关研究进展进行概述，并对当下痛风机制研究中存在的一些问题进行探讨。
根据高尿酸血症和痛风发作的时间关系，痛风一般可分为无症状高尿酸血症期、痛风间歇发作期和慢性痛风石病变期3个阶段[2]。
痛风急性发作前可无先兆，手术、高嘌呤饮食的摄入以及降尿酸治疗是诱发痛风发作的常见原因[3]。
急性发作期缓解后，多数患者在初次发作后1～2年内复发。
痛风免疫遗传学机制研究进展
痛风免疫遗传学机制研究进展痛风患病率逐年上升并呈年轻化趋势，引起医学各界研究团队关注。
痛风受到遗传和环境因素的共同影响，而免疫调节系统在痛风发病机制中发挥着重要的作用。
文章主要综述免疫系统相关基因与痛风的研究现状：尿酸钠结晶被Toll样受体(TLRs)识别激活核转录因子通路介导炎症反应，但TLR2几个多态性位点与痛风关联不大，TLR4的多态性位点与关节炎症的关联受多方面因素影响;白细胞介素家族在痛风免疫调节中起重要的作用;其他免疫相关基因如NLRP3、BCAS3、KCNQ1炎性体与痛风危险因素的关联，通过对痛风的免疫遗传学机制研究以促进人们对痛风发病机理的了解。
痛风(gout)是嘌呤代谢异常或高尿血酸沉积所引起的一组常见的综合征，也是最为常见的一种炎症性关节疾病。
其临床特征为关节炎、泌尿结石、尿酸盐肾病以及痛风石等，严重者可出现残疾和肾功能不全，剧烈的刺痛感给患者的身心带来沉重的负担[1]。
近几年，随着痛风患病率的居高不下和患者的日渐年轻化，各国研究学者加快探索痛风的发病机制及有效的治疗方案，并取得了显著的成果。
越来越多的证据表明，痛风的发生及病情的发展程度受到环境因素和遗传因素的共同作用。
痛风的遗传模式异常复杂，由一系列主效和微效基因相互作用进而调控疾病的发生和病情的发展，但具体机制尚不明确[2]。
随着基因分子生物学与免疫学的发展，机体内炎症、免疫反应(尤其是天然免疫)与痛风有着紧密的关联，炎性细胞因子、抗原、免疫球蛋白和各类受体等已成为痛风发病机制的关键因子[3-4]。
本文就痛风最新的免疫遗传学研究进展进行综述，以促进人们对痛风发病机理的理解。
1 Toll样受体(TLRs)家族TLRs是参与非特异性免疫的一类非常重要的蛋白质分子家族，也是机体非特异性免疫与特异性免疫相互连接的桥梁。
当外界细菌或病毒等微生物突破机体的物理屏障进入体内时，TLRs可以识别它们并通过调控多种通路激发机体免疫应答，在炎症因子产生、信号传递及固有免疫过程中发挥重要作用[5]。
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收稿日期:2007-01-30 作者单位:中国人民解放军成都军区昆明总医院临床实验科,云南昆明650032。
痛风发病机制研究进展张瑞芬,赵 晶 [摘 要] 痛风是长期嘌呤代谢障碍及(或)尿酸排泄减少,血尿酸增高引起组织损伤的一组临床综合征。
人类由于缺乏尿酸酶不能将嘌呤代谢产生的尿酸分解为可溶性的尿囊素排出体外,使尿酸成为人类嘌呤代谢的终产物。
而与嘌呤代谢有关的酶活性的改变、与编码转运尿酸相关蛋白基因的突变以及尿酸盐结晶诱导的炎症反应,导致了痛风的形成及与痛风相关的各种症状的出现,从而使人们已开始从基因、分子水平来研究、认识此病。
[关键词] 痛风;高尿酸血症;基因;分子基础;尿酸转运 近年来,痛风和高尿酸血症的发病率呈上升趋势,发病年龄呈现低龄化,给社会带来巨大的负担,并且与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关,已成为识别代谢综合征的早期标志[1],也是当今世界尤其是中老年男性的常见病。
因此,其发病机制的研究已越来越引起人们的重视。
Choi 、Hediger 等[2-3]研究了痛风的相关机制。
笔者从3个方面对痛风形成机制的研究进行阐述。
1 高尿酸血症和痛风形成的原因1.1 尿酸生成过多 此因素所致者占发病患者的15%～20%。
嘌呤代谢受一些酶的反馈调节,遗传缺陷可导致酶缺乏或酶活性改变[3-4]。
原发性高尿酸血症已证实有下列几种酶的缺陷:磷酸核糖焦磷酸(P RPP )合成酶活性过高、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HG PR T ,由HP RT 基因编码)活性低、腺嘌呤磷酸核糖转移酶(AP RT )活性低、黄嘌呤氧化酶(XOD )活性增加,致使嘌呤核苷酸的从头及补救合成增加,分解代谢增多,大量尿酸生成。
继发性高尿酸血症主要见于骨髓和淋巴增生及血细胞破坏加速性疾病、肿瘤化疗和放疗后、银屑病、心肌梗死、肥胖,上述疾病的患者系由于核酸代谢亢进致尿酸生成增多。
此外,Ⅰ型糖原贮积病由于患者体内葡萄糖-6-磷酸酶(G -6-PD )缺乏,使糖代谢中磷酸戊糖途径增强,尿酸合成增多。
饮食与药物也能导致嘌呤核苷酸摄入增加或分解加速,如富含嘌呤的食物、酒精、果糖可使尿酸的生成增加,血尿酸浓度升高。
细胞毒性药物包括环磷酰胺、环孢霉素等,可短时间内大量破坏细胞,导致细胞核裂解,核酸分解加速,尿酸生成增加。
1.2 尿酸排泄减少 这是高尿酸血症和痛风发病的主要机制,约占80%～85%。
原发性高尿酸血症和痛风主要是由于近段肾小管尿酸盐转运蛋白异常所致,属多基因遗传缺陷[4]。
继发性高尿酸血症的主要原因:高血压、肾动脉硬化、肾小球肾炎、糖尿病肾病导致尿酸肾小球滤出减少和(或)肾小管重吸收增加;慢性酒精中毒、利尿药、抗结核病药、非甾体抗炎药、左旋多巴、烟酸或环孢素A 等药物因素使肾小管排泄尿酸减少;代谢综合征患者体内的高胰岛素阻碍肾近曲小管尿酸分泌。
2 高尿酸血症和痛风的分子生物学基础沉积在关节腔中的尿酸盐结晶(MS U )被吞噬细胞、白细胞吞噬后,可破坏细胞的溶酶体等细胞器,释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等物质,引起局部血管扩张和通透性增加、血浆渗出、白细胞聚集等炎症反应;炎症细胞释放白介素(I L -1、I L -6)、肿瘤坏死因子(T N F )等细胞因子,激活环氧化酶-2(COX -2)合成前列素类,更使炎症范围进一步扩大。
一些中性粒细胞趋化因子,包括钙结合蛋白S100A8和S100A9,在尿酸盐结晶诱导的炎症反应中参与了中性粒细胞的游走[5]。
激肽介导疼痛反应,通过第二信使作用于局部和旁分泌,刺激感觉神经末梢而产生疼痛。
受影响组织的实质细胞,如滑膜细胞和肾脏的肾小管上皮细胞,也能内吞尿酸盐结晶,释放细胞因子[2]。
COX -2在伴有高尿酸血症的残余肾大鼠肾前血管表达增加,且其表达水平与尿酸水平及血管平滑肌增殖相关,这一作用的机制是通过COX -2活化从而使血栓素表达增加来实现的[6]。
尿酸也促使单核细胞趋化蛋白-1(M CP -1)在血管平滑肌细胞的表达,可能是尿酸直接进入血管平滑肌细胞后使M APK inase 和N K -B 活化实现的[7-8]。
3 高尿酸血症和痛风的遗传以及相关基因研究痛风和高尿酸血症属于复杂的多基因遗传病。
3.1 与尿酸合成增多相关的基因 嘌呤代谢过程中,关键酶的缺陷所导致的嘌呤利用障碍和(或)嘌呤氧化酶的活性增强是尿酸生成增加的主要原因,HPRT 和P RS 基因一直是研究的热点。
HPRT 是嘌呤补救合成中的关键酶,基因点突变、插入/缺失多态性等均可导致该酶的活性下降,使尿酸合成增加。
HP RT 基因缺陷致HG PR T 活性降低,使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少,两种嘌呤不能被再利用合成核酸或被清除,而使终末产物尿酸升高。
完全性HG PRT 缺乏即Lesch -Ny han 综合征,其特征为高尿酸血症、自残行为、舞蹈手足徐动症、痉挛状态和精神发育迟缓。
部分性HP RT 缺乏即K elley -Seegmiller 综合征,可表现为高尿酸血症,但没有中枢神经系统临床表现。
Jinnah 等[9]研究了271例因HP RT 突变致高尿酸血症者,得出4个主要结论:HP RT 基因序列中存在与人类某些疾病相关的突变高发位点;基因型-表型相关性研究无法提供对某基因位点突变相应的临床表现特征的预测;临床症状较轻者的基因突变,残存的HGP RT 尚可发挥部分正常生物作用;尽管突变分析不能为预测疾病的严重程度提供确切的信息,但其对诊断确认方面的遗传咨询、检出突变基因携带者和产前诊断具有较高价值。
磷酸核糖焦磷酸合成酶(Phospho ribosy lpy ro phosphate synthetase,P RS)是催化M g-AT P与磷酸核糖合成磷酸核糖焦磷酸(P RPP)的酶,PRS活性过高是一种X染色体显性遗传病,P RP P和嘌呤核苷酸生成过多,导致次黄嘌呤核苷酸产生过多,从而引起血尿酸增多。
2003年Garcia-Pavia 等[10]研究表明,在第578位核苷酸发生A-T的替换,导致编码氨基酸的改变,最终影响了PRS的活性,导致血尿酸产生增多,在一些家系中出现神经发育减退。
通过研究PAPs的生理、病理作用特点,将为阐明高尿酸血症发病机制提供重要方法。
虽然嘌呤代谢过程关键酶基因突变位点繁多,但以HP RT、PRS等基因缺陷为病因的高尿酸血症和痛风不足原发性高尿酸血症的20%,此外,约80%的原发性高尿酸血症和痛风系多基因遗传病。
近年通过对代谢综合征相关基因多态性研究发现,5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(M T H-F R)基因C677T突变、β3-肾上腺素能受体基因T rp64A rg 突变与高尿酸血症相关[11]。
M T HF R是一种重要的一碳单位代谢酶,催化体内5, 10-亚甲基四氢叶酸生成5-甲基四氢叶酸。
人与小鼠M THF R氨基酸序列90%同源,两者外显子和内含子的碱基对数极为相近[15]。
目前已发现人M T HFR基因存在20余种突变,其中有些突变导致酶活性严重降低,有些致酶活性中度下降,常见的多态性分布与闭塞性血管病变、神经管缺损和结肠癌等多病因性疾病相关[12]。
Zuo等[11]对271例日本老年男性M T HFR基因型与生化指标(包括血尿酸的相关性)研究表明,血清尿酸水平高者T/T基因型检出率显著升高,提示M THF R基因C677T突变是日本老年男性高尿酸血症的独立危险因素。
根据流行病学研究结果—高尿酸血症是动脉粥样硬化的危险因素,推测高尿酸血症可能通过胰岛素抵抗相关的代谢综合征间接发挥致动脉粥样硬化作用。
Hayashi等应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RF LP)技术,分析了47例男性高尿酸血症患者β3-肾上腺素能受体基因T rp64A rg错义突变的多态性,T rp64A rg突变杂合子血浆脂蛋白Lpα水平较高,L pα通过抑制纤维蛋白溶解作用而致动脉粥样硬化。
较多研究表明,Lpα存在于动脉粥样硬化斑块内,是冠心病的独立危险因素,但Trp64Arg突变与其他血脂成分异常、血压及心电图缺血改变无关。
糖耐量试验显示,突变杂合子糖耐量减低、糖尿病总患病率比无突变者增高。
研究提示,男性高尿酸血症者β3-肾上腺素能受体基因T rp64A rg错义突变,可能经Lpα和胰岛素抵抗,增加致动脉粥样硬化的危险性。
对此尚需大样本前瞻性研究,以进一步阐明该基因突变的作用。
3.2 与尿酸排泄减少相关的基因 尿酸为极性分子,不能自由通过细胞膜。
因此,其在肾近曲小管的重吸收和分泌过程有赖于离子通道。
目前,已明确有4种尿酸盐转运蛋白参与人近曲肾小管对尿酸盐的转运,即生电型的尿酸盐转运体hUA T(Human urate transpo rter)、电中性的尿酸盐-阴离子交换体hU RA Tl(Human urate-anion exchanger1)、有机阴离子转运体hOA T1和hOA T3(Human org anic anio n transporter)。
其中,hUA T主要参与肾近曲小管对尿酸盐的分泌,hU RA T I主要参与肾近曲小管对尿酸盐的重吸收, hOA TI和hOA T3可能与管周细胞对尿酸盐的摄取有关。
hU AT活性降低和(或)hU RAT l的活性升高可能是高尿酸血症的重要发病机制[13-14]。
可以预见尿酸盐转运蛋白将成为高尿酸血症新药开发的重要靶点。
3.2.1 人尿酸盐转运体(hUA T)基因 Leal-Pinto等从大鼠肾脏cDNA表达文库中克隆出来,由322个氨基酸组成,为电压敏感性尿酸转运蛋白[15]。
hU AT基因位于17号染色体短臂17p11.2～17p12之间,含11个外显子,至少有3个同分异构体,为贯穿于细胞膜脂质双分子层的高度选择性离子通道[16]。
该基因在很多组织都表达,说明是一种“看家”基因。
hUA T与galectins家族具有高度同源性,与galectin-9同性最高,galectins家族有许多成员,均是位于胞浆内的分泌型蛋白质,为可溶性蛋白而非膜蛋白[17-18], Lipkowitz等[17]研究表明,hU AT是一个至少有2个跨膜区,氨基端和羧基端都位于细胞内的完整跨膜蛋白,在细胞中起重要的转运尿酸盐的作用,主要将尿酸盐通过近曲肾小管分泌入管腔。
有些学者推测UA T基因可能存在外显子的突变和(或)启动子区的多态性,这些基因突变和多态性势必影响UA T的功能,导致尿酸盐排泄减少,这可能是引起原发性高尿酸血症的主要原因。
这仅仅是一个推测,需要研究证实。
如果假说成立必将为原发性高尿酸血症的早期诊断和治疗带来广阔的前景。