恶性肿瘤的细胞分子生物学基础(Y2015)_首医大研究生_VP-灰度

肿瘤干细胞仍为一个相对新的研究领域。其中研究得 比较早、比较深入的是白血病干细胞；随后在实体瘤（如 乳腺癌、脑肿瘤）中也发现了肿瘤干细胞。这对于肿瘤本 质的认识以及探索相应的治疗方法具有十分重要的意义。
基因组不稳定／突变与肿瘤
2005 年 12 月，美国 NIH 启动人类癌症基因组图谱 （The Cancer Genome Atlas，TCGA ）项目。 2006 年，采用毛细管电泳技术完成了人类乳腺癌、 大肠癌基因组的全部外显子的核酸测序； 2008 年，采用新一代／第二代测序技术（ nextgeneration sequencing ， NGS ）完成了人类急性 髓细胞性白血病（AML）的全基因组的核酸测序；
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2015-11-24
干细胞与肿瘤
将干细胞生物学的某些理论引入肿瘤生物学，从而提 出肿瘤干细胞（cancer stem cell）的概念。肿瘤干细胞是 存在于肿瘤组织中的、极少量的一类具有自我更新能力的 肿瘤细胞，它们是肿瘤持续生长以及治疗后复发的根源。
肿瘤干细胞
化疗、放疗 肿瘤复发
干细胞与肿瘤
肿瘤转移（metastasis）是指恶性肿瘤细胞脱 离原发肿瘤，通过淋巴道、血道和种植等途径，到 达其他组织或器官后继续增殖生长、形成与原发肿 瘤相同性质的继发肿瘤的过程；它包括原发肿瘤扩 张浸润、肿瘤细胞脱离、转送和继发性生长等环节。 肿瘤细胞的转移过程涉及去粘附与粘附的交 替过程；在肿瘤转移的器官特异性方面，趋化因子 起到导向作用；肿瘤细胞与转移靶器官分泌的生长 因子形成利于转移肿瘤细胞生长的微环境。
实体瘤
淋巴道、血道和种植途径向其他组织器官播散， 形成转移病变；若得不到有效控制，将侵犯要害 器官，引起功能衰竭，导致机体死亡。
恶性肿瘤 / 癌症（cancer, malignancy）
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肿瘤病因学研究的历史回顾
1775 年英国医生 Percivel Pott 首先发现，长期清
上皮组织来源的恶性肿瘤 —— 癌（carcinoma） 如：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、 膀胱癌、皮肤癌，等。 间叶组织来源的恶性肿瘤 —— 肉瘤（sarcoma） 如：纤维肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、骨肉瘤、 血管肉瘤，等。
起动侵袭与转移
Hanahan and Weinberg, 2011

癌基因和抑癌基因 细胞周期调节和生长控制与肿瘤 端粒、端粒酶与肿瘤 细胞信号转导机制与肿瘤 细胞凋亡与肿瘤 肿瘤细胞的转移 细胞分化与肿瘤 干细胞与肿瘤 基因组不稳定／突变与肿瘤 肿瘤相关的分子通路和分子网络 多基因多阶段癌变的分子基础 肿瘤的分子标志
细胞分化与肿瘤
细胞分化与肿瘤
肿瘤的基本特征为细胞失去控制的异常增生， 而恶性肿瘤细胞在形态和生长特性方面都与未分化 的胚胎细胞相类似。在正常个体发育过程中，胚胎 细胞能逐渐演变成各种不同形态和功能的成熟细胞， 从而形成不同的组织器官；这种现象称为细胞分化 （cell differentiation）。当细胞恶变以后，其正常分 化机制失控，多种表型又返回至未成熟甚至胚胎细 胞状态，称为去分化或反分化。
细胞凋亡（ apoptosis ），为细胞程序性死亡 （programmed cell death）的主要形式之一，是细 胞接受某些特异性刺激信号后，在机体调控下活化 一系列细胞内死亡程序而产生的 “自杀”现象。早 在1972年细胞凋亡的概念即被提出，但直至八十年 代末期，人们才真正认识其生物学意义。与细胞增 殖、分化同样，细胞凋亡是最基本的生物学现象， 是机体生存和发育的基础。在维持正常组织的生长 平衡过程中三者相互协调，共同控制；其中细胞凋 亡对组织更新和保持细胞数目相对恒定起重要作用。
肿瘤的基本概念
恶性肿瘤 / 癌症（cancer, malignancy）
恶性肿瘤是一类疾病，生物学基本特征为： 细胞失去控制地异常增生，生长迅速，呈浸润性 扩张，无包膜或仅有假包膜；组织分化程度差； 病变破坏原发部位组织，侵袭邻近组织，并且经
肿瘤（tumour, neoplasm） 一类由于局部组织细胞失去控制地 持续异常增殖而导致的扩张性病变。 良性肿瘤 肿瘤 恶性肿瘤 癌 肉瘤 白血病、淋巴瘤
基因异常改变
机体
DNA损伤
20 世 纪 70 年代发展 起来的
基因异常改变累积
正常细胞
恶性转化细胞
肿瘤
外源性和内源性病因与肿瘤的发生
DNA重组技术则提供了认识 基因、根据人们的意愿来操 作基因、改造基因的重要手 段；从而推动肿瘤学研究真 正深入到分子水平。
肿瘤实验研究的历史回顾
自20世纪50年代中期之后，体外细胞培养技术有了很
抑癌基因（tumour suppressor gene ）Βιβλιοθήκη 细胞周期调节及生长控制与肿瘤
肿瘤的基本特征为细胞失去控制的异常增生，尽管 其发生是多因素、多基因、多阶段的复杂过程，但终归 要启动一个共同的、关键的环节：细胞周期机制的破坏。 自二十世纪八十年代以来，对于细胞周期机制、细胞周 期监控程序失调与肿瘤发生的研究取得重要进展，主要 包括：对于细胞周期素（cyclin）、细胞周期依赖性蛋白 激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）、细胞周期依赖 性蛋白激酶抑制物（ cyclin-dependent kinase inhibitor, CDI）及其功能的认识；多种肿瘤相关基因（癌基因和抑 癌基因）在细胞周期中的作用与细胞恶性转化的关系， 等。
端粒、端粒酶与肿瘤
1985年，端粒酶（telomerase）被发现：为一种依 赖RNA的DNA聚合酶，可应用存在于其亚单位上的RNA 模板，合成单链的端粒DNA重复序列，并将其加至染色 体的末端，从而维持端粒的长度。端粒酶活性在在人类 生殖细胞和某些干细胞中常被检测到，而在大多数正常 体细胞中则测不出 —— 体细胞的生命期受端粒长度严 格控制。 1989年，在人宫颈癌细胞中发现了人端粒酶。此后 在大多数肿瘤组织中均可以检测到端粒酶的表达，而且 有着很高的阳性率；而在癌旁正常组织或良性肿瘤中多 为阴性或极低表达。因而，端粒酶被认为是最具有普遍 性和特异性的肿瘤标志物之一。
肿瘤干细胞
针对CSC的治疗 肿瘤缩小、消退
近十年的基因组测序研究涉及许多种人类常见癌症， 揭示了这些恶性肿瘤的基因组 “全貌”（cancer genome landscapes ） —— 重点为“突变”的发 生情况。
基因组测序研究发现的人类癌症中的体细胞突变数目
基因组不稳定／突变与肿瘤
2006年，采用毛细管电泳技术完成了人类乳腺癌、 大肠癌基因组的全部外显子的核酸测序； 2008 年，采用新一代／第二代测序技术（ nextgeneration sequencing，NGS）完成了人类急性 髓细胞性白血病（ AML）的全基因组的核酸测序； 近十年的基因组测序研究涉及许多种人类常见癌 症，揭示了这些恶性肿瘤的基因组 “全貌” （cancer genome landscapes）—— 重点为“突 变”的发生情况。
2015-11-24
《首都医科大学“分子生物学研究进展”系列讲座》
恶性肿瘤的 细胞分子生物学基础
高燕宁
分子肿瘤学国家重点实验室 癌发生及预防分子机理北京市重点实验室 病因及癌变研究室 北京协和医学院 肿瘤医院肿瘤研究所 2015 年 11 月 25 日， 北京
主要内容

引言 分子肿瘤学涉及的基本研究领域 分子肿瘤学 —— 从实验室到临床
又称原癌基因（ proto-oncogene ），是一类 在细胞的增殖、分化和信息传递过程中起重要调 控作用的基因。突变、扩增、重排、低甲基化状 态等变异可导致其正常的结构和功能发生改变， 称为原癌基因的活化。这种活化了的基因的生物 学功能会发生时间和空间的错位，从而在肿瘤的 发生发展过程中起促进作用。 如：ras、myc、erbB、mdm2，等
主要内容

大的改进。哺乳动物细胞体外恶性转化模型的建立， 使人们得以在体外观察正常细胞逐步变成肿瘤细胞的 动态全过程；并可对癌变过程中细胞形态学、生物学、 生物化学、分子生物学方面的指标进行细致而客观的 分析。
细胞遗传学分析使人们能深入到作为遗传学物质基础
引言 分子肿瘤学涉及的基本研究领域 分子肿瘤学 —— 从实验室到临床
的染色体水平，观察肿瘤细胞染色体的特征性改变， 为进一步寻找肿瘤的相关基因奠定了良好的基础，为 日后癌基因和抑癌基因的发现提供了线索。
癌的生物学特征
持续性增殖信号
逃避生长抑制
分子肿瘤学涉及的基本研究领域
逃避免疫监控
能量代谢 重编程
对抗细胞死亡
细胞无限制增殖
基因组不稳定 与突变
促癌性炎症
促进血管生成
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细胞信号转导机制与肿瘤
信号转导（ signal transduction ）是指细胞外
细胞凋亡与肿瘤
因子通过与细胞受体结合，引发细胞内一系列生物 化学反应，直至细胞生理反应所需的基因表达开始 的过程。20世纪80年代以来，细胞信号转导机制研 究进入肿瘤研究领域。它将癌基因／抑癌基因和生 长因子及其受体的研究有机地结合起来，从细胞膜 与细胞核之间的联系通路及其调节机制入手，揭示 细胞转化和恶性演进的本质。
是一类大多在细胞的增殖过程中起负调节作 用的基因，其致癌作用大多是在纯合性缺失或失 活的情况下才显示出来，因而又被称为隐性癌基 因（recessive oncogene ）。缺失、突变、异常 高甲基化状态等是导致其失活的主要原因。 如：Rb、p53 、BRCA 、p16，等
端粒、端粒酶与肿瘤
端粒（ telomere ）是真核细胞的线性染色体末端的 保护性结构，由富含G的DNA简单重复序列组成，人的 端粒重复序列为TTAGGG。 在细胞DNA合成时，细胞内依赖DNA的DNA聚合酶 不能复制染色体末端的端粒；端粒的复制需要5’RNA引 物及其单向合成模式，细胞在每次DNA复制后除去最末 端RNA引物时，端粒将丢失50～150个碱基的重复序列。 生理状态下，端粒缩短到一定程度时必然会引起编 码DNA的损伤，阻碍细胞增殖生存，导致细胞衰老。