有机合成设计(上)
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• 合成子 的概念（synthon ）：由相应的已知 或可靠的反应而进行转化所得的结构单元， 合成子可以推导得到相应的试剂或中间体。 • 合成等效试剂的概念（synthetic equivalent reagents）：与合成子相对应的具有同等功能 的稳定化合物。
“合成子”是一个人为的、概念化名词，它区别于实际存在的 起反应的离子、自由基或分子。 合成子可能是实际存在的，有时合成子本身即是试剂或中间体。 但在合成反应中，也可能是一个实际不存在的、抽象化的东西。 合成时，必须用它的对等物。这个对等物就叫合成等效试剂。
r OH
• 转化反应类型 :偶姻反应
2015-3-13 30
合成子和合成等效剂的实例(三)
• 目标分子
e e e e COOEt COOEt e e
合成子
e e COOEt COOEt
合成等效体
COOEt COOEt
合成子为合成等效剂
• 转化反应类型 :Diels-Alder反应
2015-3-13 31
2015-3-13
13
纵向合成分析
Diversity-Oriented Organic Synthesis Forward Synthetic Analysis
Target-oriented Organic Synthesis Retrosynthetic Analysis
由目标化合物找出起始化合物 —— 计算机辅助合成设计技术
2015-3-13
35
切断（disconnection）
• 切断是人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架 拆分为两个或两个以上的合成子，以此来简化目标 分子的一种转化方法。 • “切断”通常是在双箭头上加注dis表示。
Me NO2 dis OMe O OMe Me NO2 + + O
NO2 Me
2015-3-13
合成设计发展史
1828年以前生命力学说
严重束缚了人类的化学创造力 • 1828 ~ 1917 年经典合成时期 • 1917 ~ 1972 年合成艺术时期 • 1972 以后进入科学设计时期
2015-3-13 1
经典合成时期
• 1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素
打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元 • 1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础
2015-3-13
18
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3a)
2015-3-13
19
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3b)
NMe2
OH H
3
合成艺术时期
• 1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破
COOH
COOH NMe2 O COOH
托 品 三 步 合 成 法
2015-3-13
CHO
+
CHO
NH2 Me
+
O COOH
H NMe2 OH NMe2 O
4
• 1951年Robinson设计合成了甾体多环分子
2015-3-13 28
合成子和合成等效剂的实例(一)
• 目标分子 体
OH a d CH3CH2 CH3CH2 MgBr
合成子
OH +
成等效
O
• 转化反应类型 :
2015-3-13
酮与格氏试剂反应
29
合成子和合成等效剂的实例(二)
• 目标分子
r O
合成子
r O
成等效体
COOMe COOMe
r OH
合成子
+COOH +CH +CH 2CH2OH
试剂或等效体 CO2
O
2CHCOR
CH2 = CHCOR
OC2H5 H2C C 2CuLi
S
OC2H5 H2C CS S
-
S
Li
R+COH
2015-3-13
RCOOEt
34
骨架转化
• 逆合成中所谓的“转化（transform）” 有两大类型，即骨架转化和官能团的转 化。 • 骨架转化就是通过切断、联结和重排等 手段而实现。
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一)
合成子 R-C H 6 5 -CH -CH 2COX
试剂或等效体 RM (M = Li, MgBr, Cu等) C6H5MgBr CH3COX(X = R’, OR’, NR’2) CH3COCH2COOEt CH2(COOEt)2
32
2COCH3 2COOH
2015-3-13 27
合成子的分类
• 受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接 受电子的合成子（acceptor synthon），如碳正 离子合成子。 • 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给 出电子的合成子（donor synthon），如碳负离 子合成子。 • 自由基（r以代表） • 中性分子合成子（e以代表）
逆合成分析中的合成树
T Tan Ta1 Tb1 Tb2 Tc1 Tc2 Tb3 Ta2 Tb4 Ta2 Tb5 Tb6 Tc10 Tbn
Tc3 Tc4
Tc51 Tc6 T Tc8 Tc9 c7
25
2015-3-13
转化（transform）
• 逆合成中利用一系列所谓的“转化（transform）”来 推导出一系列中间体和合适的起始原料，转化用双箭 头表示，这以是区别与单箭头表示的反应。
OH
2015-3-13
OH OH
OH
12
Me O N H MeO O H Me O O O Me O O H
OMe OMe OMe O Me
Me
O O
O
2000年Schreiber等 合成的FK1012 基因开关
MeO MeO
O
Me
Me H
O OMe
Me H
O
Me O O
O H N
O
O
MeO
Me
O
• 逆合成分析 :基本思路就是把一个复杂的 合成问题通过逆推法，由繁到简地逐级 地分解成若干简单的合成问题，而后形 成由简到繁的复杂分子合成路线，此分 析思路与真正的合成正好相反。 • 逆合成分析基本概念 :合成子、合成等价 试剂 、切断、逆合成子、骨架转化 、官 能团转化 、极性反转
2015-3-13 24
2015-3-13 22
有机合成设计
• 有机合成的灵魂 • 有机合成被誉为科学中的艺术，合成设 计的成功实践使有机合成正逐步从艺术 走向科学 • 合成路线设计的基本方法：逆合成法、 分子简化法、官能团的置换或消去法、 分子拆解法等。
2015-3-13 23
E. J. Corey逆合成分析 （retrosynthesis or antisynthesis）
Diversity-oriented Organic Synthesis
Forward Synthetic Analysis
2015-3-13
由基本构件分子衍生出多样化分子 —— 组合化学技术、固相合成技术
14
Target-oriented organic synthesis Retrosynthetic Rnalysis
OH HO O OMe Me O OMe
Me OH AcO AcO
Me OH O Me Me Me O O O HO
Me OMe
Me Me O
Me
O Me Me COOMe H COOMe RO O H Me O Me COOMe
RO Me Me COOMe H COOH Me
Me
2015-3-13
rearr OH OH 2 O
2015-3-13
38
官能团转化
• 有机合成的基础是各种官能团之间的反应， 因此逆合成的基本途径也是围绕着官能团而 进行。 • 官能团的转化是在不改变目标分子骨架的前 提下变换官能团的类型或位置，以此来简化 目标分子。
Cope rearrangements
2015-3-13
15
Cope rearrangements
2015-3-13
16
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(1)
2015-3-13
17
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(2)
2015-3-13 2
• 1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑
O I Br Br Br
托 品 经 典 合 成 法 （ 20 步 反 应 ）
NMe2
Me2N
Br
NMe2 Br Br H NMe2 OH NMe2 Br
NMe2
NMe2
Br
O
2015-3-13
target (parent) structure offspring synthons offspring reagents
• 每一次转化将得到比目标更容易获得的试剂，在以后 的逆合成中，这个试剂被定义为新的目标分子，转化 过程一直重复，直到试剂是可以商品获得的。
2015-3-13 26
合成子与合成等效试剂
RO
RO
5
• 1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12
H2 NOC Me H2 NOC Me H2 NOC Me Me CONH2
* *
*
CN N Co + N
*
*
* HN * N
Me
*
Me Me CONH2
CONH2
Me O -O
* Me
N N
*
P
*
*
N H O
O OH
O
CH2OH
从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体
2015-3-13 9
有机合成化学 设计 合成
天然产物化学 分离 提取 鉴定
物理有机化学 新理论 新技术
170多年的发展形成了相互促进的三大领域
2015-3-13 10
• 现阶段有机合成的发展趋势
–高 选 择 性 合 成 反 应 –高 难 度 化 合 物 合 成 –高 生 物 活 性 化 合 物
• 现阶段有机合成几大新技术
–手 –仿 –组 –C –反 –纵
2015-3-13
性 生 合 A D 向 向
合 合 化 设 合 合
成 成 学 计 成 成
技 技 技 技 分 分
术 术 术 术 析 析
11
1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素
OH H2N O O O OH OH O OH HO HO OH N O OH N OH Me Me OH O Me OH O OH HO OH OH Me HO OH OH OH Me OH Me HO OH O HO Me OH OH OH OH OH OH OH HO OH O OH OH HO OH O OH OH OH
2015-3-13
20
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3c)
2015-3-13
21
著名的化学家Woodward说
Synthesis must always be carried out by plan ，and the synthetic frontiers can be defined only in term of the degree of which the realistic planning is possible utilizing all of the intellectual and physical tools available .
-CH
2015-3-13
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(二)
合成子 试剂或等效体
PhC(O)R+ R+C=O R+CHOH H2+COH
2015-3-13
PhCHO / NaCN RX ( X = Br, I, OTs等离区 基团) RCOX RCHO H2C=O
ห้องสมุดไป่ตู้33
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(三)
OMe
Cl O
36
联结（connection）
• 联结是把目标分子中两个适当的碳原子联接起来， 使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成 子。 • “联结”通常是在双箭头上加注con来表示。
con
CHO CHO
2015-3-13
37
重排（rearrangement）
• 重排：重排是按重排反应的反方向把目 标分子拆开或重新组装，以此来简化目 标分子。 • “重排”通常是在双箭头上加注 rearr。 O
* * * O *
Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前
2015-3-13 6
著名的化学家Woodward说
2015-3-13
7
科学设计时期
• 1972年Corey创造了反合成分析法
综合运用: 各类合成反应
合成设计原则
合成设计策略
CAD设计技术
进行复杂反应的创造性合成设计
2015-3-13 8
“合成子”是一个人为的、概念化名词，它区别于实际存在的 起反应的离子、自由基或分子。 合成子可能是实际存在的，有时合成子本身即是试剂或中间体。 但在合成反应中，也可能是一个实际不存在的、抽象化的东西。 合成时，必须用它的对等物。这个对等物就叫合成等效试剂。
r OH
• 转化反应类型 :偶姻反应
2015-3-13 30
合成子和合成等效剂的实例(三)
• 目标分子
e e e e COOEt COOEt e e
合成子
e e COOEt COOEt
合成等效体
COOEt COOEt
合成子为合成等效剂
• 转化反应类型 :Diels-Alder反应
2015-3-13 31
2015-3-13
13
纵向合成分析
Diversity-Oriented Organic Synthesis Forward Synthetic Analysis
Target-oriented Organic Synthesis Retrosynthetic Analysis
由目标化合物找出起始化合物 —— 计算机辅助合成设计技术
2015-3-13
35
切断（disconnection）
• 切断是人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架 拆分为两个或两个以上的合成子，以此来简化目标 分子的一种转化方法。 • “切断”通常是在双箭头上加注dis表示。
Me NO2 dis OMe O OMe Me NO2 + + O
NO2 Me
2015-3-13
合成设计发展史
1828年以前生命力学说
严重束缚了人类的化学创造力 • 1828 ~ 1917 年经典合成时期 • 1917 ~ 1972 年合成艺术时期 • 1972 以后进入科学设计时期
2015-3-13 1
经典合成时期
• 1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素
打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元 • 1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础
2015-3-13
18
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3a)
2015-3-13
19
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3b)
NMe2
OH H
3
合成艺术时期
• 1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破
COOH
COOH NMe2 O COOH
托 品 三 步 合 成 法
2015-3-13
CHO
+
CHO
NH2 Me
+
O COOH
H NMe2 OH NMe2 O
4
• 1951年Robinson设计合成了甾体多环分子
2015-3-13 28
合成子和合成等效剂的实例(一)
• 目标分子 体
OH a d CH3CH2 CH3CH2 MgBr
合成子
OH +
成等效
O
• 转化反应类型 :
2015-3-13
酮与格氏试剂反应
29
合成子和合成等效剂的实例(二)
• 目标分子
r O
合成子
r O
成等效体
COOMe COOMe
r OH
合成子
+COOH +CH +CH 2CH2OH
试剂或等效体 CO2
O
2CHCOR
CH2 = CHCOR
OC2H5 H2C C 2CuLi
S
OC2H5 H2C CS S
-
S
Li
R+COH
2015-3-13
RCOOEt
34
骨架转化
• 逆合成中所谓的“转化（transform）” 有两大类型，即骨架转化和官能团的转 化。 • 骨架转化就是通过切断、联结和重排等 手段而实现。
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一)
合成子 R-C H 6 5 -CH -CH 2COX
试剂或等效体 RM (M = Li, MgBr, Cu等) C6H5MgBr CH3COX(X = R’, OR’, NR’2) CH3COCH2COOEt CH2(COOEt)2
32
2COCH3 2COOH
2015-3-13 27
合成子的分类
• 受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接 受电子的合成子（acceptor synthon），如碳正 离子合成子。 • 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给 出电子的合成子（donor synthon），如碳负离 子合成子。 • 自由基（r以代表） • 中性分子合成子（e以代表）
逆合成分析中的合成树
T Tan Ta1 Tb1 Tb2 Tc1 Tc2 Tb3 Ta2 Tb4 Ta2 Tb5 Tb6 Tc10 Tbn
Tc3 Tc4
Tc51 Tc6 T Tc8 Tc9 c7
25
2015-3-13
转化（transform）
• 逆合成中利用一系列所谓的“转化（transform）”来 推导出一系列中间体和合适的起始原料，转化用双箭 头表示，这以是区别与单箭头表示的反应。
OH
2015-3-13
OH OH
OH
12
Me O N H MeO O H Me O O O Me O O H
OMe OMe OMe O Me
Me
O O
O
2000年Schreiber等 合成的FK1012 基因开关
MeO MeO
O
Me
Me H
O OMe
Me H
O
Me O O
O H N
O
O
MeO
Me
O
• 逆合成分析 :基本思路就是把一个复杂的 合成问题通过逆推法，由繁到简地逐级 地分解成若干简单的合成问题，而后形 成由简到繁的复杂分子合成路线，此分 析思路与真正的合成正好相反。 • 逆合成分析基本概念 :合成子、合成等价 试剂 、切断、逆合成子、骨架转化 、官 能团转化 、极性反转
2015-3-13 24
2015-3-13 22
有机合成设计
• 有机合成的灵魂 • 有机合成被誉为科学中的艺术，合成设 计的成功实践使有机合成正逐步从艺术 走向科学 • 合成路线设计的基本方法：逆合成法、 分子简化法、官能团的置换或消去法、 分子拆解法等。
2015-3-13 23
E. J. Corey逆合成分析 （retrosynthesis or antisynthesis）
Diversity-oriented Organic Synthesis
Forward Synthetic Analysis
2015-3-13
由基本构件分子衍生出多样化分子 —— 组合化学技术、固相合成技术
14
Target-oriented organic synthesis Retrosynthetic Rnalysis
OH HO O OMe Me O OMe
Me OH AcO AcO
Me OH O Me Me Me O O O HO
Me OMe
Me Me O
Me
O Me Me COOMe H COOMe RO O H Me O Me COOMe
RO Me Me COOMe H COOH Me
Me
2015-3-13
rearr OH OH 2 O
2015-3-13
38
官能团转化
• 有机合成的基础是各种官能团之间的反应， 因此逆合成的基本途径也是围绕着官能团而 进行。 • 官能团的转化是在不改变目标分子骨架的前 提下变换官能团的类型或位置，以此来简化 目标分子。
Cope rearrangements
2015-3-13
15
Cope rearrangements
2015-3-13
16
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(1)
2015-3-13
17
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(2)
2015-3-13 2
• 1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑
O I Br Br Br
托 品 经 典 合 成 法 （ 20 步 反 应 ）
NMe2
Me2N
Br
NMe2 Br Br H NMe2 OH NMe2 Br
NMe2
NMe2
Br
O
2015-3-13
target (parent) structure offspring synthons offspring reagents
• 每一次转化将得到比目标更容易获得的试剂，在以后 的逆合成中，这个试剂被定义为新的目标分子，转化 过程一直重复，直到试剂是可以商品获得的。
2015-3-13 26
合成子与合成等效试剂
RO
RO
5
• 1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12
H2 NOC Me H2 NOC Me H2 NOC Me Me CONH2
* *
*
CN N Co + N
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*
* HN * N
Me
*
Me Me CONH2
CONH2
Me O -O
* Me
N N
*
P
*
*
N H O
O OH
O
CH2OH
从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体
2015-3-13 9
有机合成化学 设计 合成
天然产物化学 分离 提取 鉴定
物理有机化学 新理论 新技术
170多年的发展形成了相互促进的三大领域
2015-3-13 10
• 现阶段有机合成的发展趋势
–高 选 择 性 合 成 反 应 –高 难 度 化 合 物 合 成 –高 生 物 活 性 化 合 物
• 现阶段有机合成几大新技术
–手 –仿 –组 –C –反 –纵
2015-3-13
性 生 合 A D 向 向
合 合 化 设 合 合
成 成 学 计 成 成
技 技 技 技 分 分
术 术 术 术 析 析
11
1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素
OH H2N O O O OH OH O OH HO HO OH N O OH N OH Me Me OH O Me OH O OH HO OH OH Me HO OH OH OH Me OH Me HO OH O HO Me OH OH OH OH OH OH OH HO OH O OH OH HO OH O OH OH OH
2015-3-13
20
Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3c)
2015-3-13
21
著名的化学家Woodward说
Synthesis must always be carried out by plan ，and the synthetic frontiers can be defined only in term of the degree of which the realistic planning is possible utilizing all of the intellectual and physical tools available .
-CH
2015-3-13
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(二)
合成子 试剂或等效体
PhC(O)R+ R+C=O R+CHOH H2+COH
2015-3-13
PhCHO / NaCN RX ( X = Br, I, OTs等离区 基团) RCOX RCHO H2C=O
ห้องสมุดไป่ตู้33
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(三)
OMe
Cl O
36
联结（connection）
• 联结是把目标分子中两个适当的碳原子联接起来， 使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成 子。 • “联结”通常是在双箭头上加注con来表示。
con
CHO CHO
2015-3-13
37
重排（rearrangement）
• 重排：重排是按重排反应的反方向把目 标分子拆开或重新组装，以此来简化目 标分子。 • “重排”通常是在双箭头上加注 rearr。 O
* * * O *
Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前
2015-3-13 6
著名的化学家Woodward说
2015-3-13
7
科学设计时期
• 1972年Corey创造了反合成分析法
综合运用: 各类合成反应
合成设计原则
合成设计策略
CAD设计技术
进行复杂反应的创造性合成设计
2015-3-13 8