盐酸舍曲林的合成工艺改进
盐酸舍曲林简介及制备
盐酸舍曲林简介及制备摘要：盐酸舍曲林为一种常见的中枢神经用药，可选择性抑制中枢神经系统对5-羟色胺的再摄取，从而使突触间隙中5-羟色胺浓度增高，发挥抗抑郁作用。
常用于抑郁症的治疗，亦可用于治疗强迫症。
本文主要介绍三种盐酸舍曲林的合成途径，通过不同的合成原理和方法进行合成，通过对比反应进行难易，产率，效益，对环境的影响等方面研究合成途径优劣，从而更好的探索该药物的合成进展。
盐酸舍曲林（C17H17NCl2·HCl）,化学名:(1S, 4S)-4-(3, 4-二氯苯基)-1, 2, 3, 4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐;英文名: (1S, 4S)-4-(3, 4-dichloro-phenyl)-1, 2, 3, 4-te-trahydo-N-methy-l1-naphtha-lenamine,是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SS-RIs),主要用于治疗抑郁症,也广泛用于治疗强迫性精神障碍。
舍曲林具有长效、对肝细胞毒性低、体内消化快、适合老年人服用等特点,所以在治疗抑郁症的SSRI类药物中最具发展前途。
盐酸舍曲林的合成工艺主要包括不对称合成法,消旋体拆分法以及Diels-Alder加成反应法。
目前未见有企业大批量生产盐酸舍曲林的报道。
所以,找寻到适合工业化生产盐酸舍曲林的合成路线具有重要的应用价值。
一合成方案1 方案一改进合成法1.1 材料与仪器：1-萘酚,邻二氯苯无，水三氯化铝，扁桃酸，质量分数为20% ~30%甲胺水溶液，Raney-Ni，北京特尔科仪器厂生产的XT-5型显微熔点仪,温度计未经校正,PE公司生产的PE-1710型红外分光光度计(KBr压片),瑞典BrukerDPX-400超导核磁共振仪, Perkin-Elmer341型旋光仪,Waters-2695高效液相色谱仪。
1.2 实验方法1.2.1合成路线:以1-萘酚与邻二氯苯为原料,经过Friede-lCrafts烷基化反应,制备重要的中间体4-(3, 4-二氯苯基)-1-萘满酮。
盐酸舍曲林的合成工艺改进-精品文档资料
盐酸舍曲林的合成工艺改进盐酸舍曲林是美国Pfizer 公司开发的强力和高度选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,1990 年12月在英国首先上市用于治疗抑郁症,1992 年美国上市。
后又批准用于治疗恐慌症以及强迫观念和行为、惊恐性障碍(Panic Disorder) 、不管是否伴有恐旷症和外伤后的精神紧张性障碍(PTSD)。
[1,2],1998 年我国卫生部批准辉瑞制药XX公司生产的盐酸舍曲林片[(98)卫药准字J-11 号] 在我国上市。
1 合成方法及比较盐酸舍曲林(1) 的制备工艺很多, 基本以4-(3,4- 二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮为中间体制得。
文献[3] 报导了氢化的催化剂采用特殊的含铜镉的催化剂, 它以萘烯胺为原料制成Z-盐酸盐的收率83%,收率91%该工艺路线收率较高, 但是氢化的催化剂采用特殊的含铜镉的催化剂, 制作条件复杂, 环境污染较大。
文献[4]报导了以4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮为原料,加入甲胺/甲醇和雷尼镍直接氢化,得Z-盐酸盐,收率48-51%。
工艺的氢化压力为500psi( 约35kg/cm2), 需要压力设备且有关杂质也较高, 重结晶也难以去掉。
文献⑸ 报导了以4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮、甲基羟胺盐酸为原料合成一氧化物, 其结构有立体选择性,催化氢化成为Z-盐酸盐,收率65%本工艺原料较难获得。
文献⑹ 报导了以a-萘酚和邻二氯苯经付-克芳基化、胺基化、脱酰基等反应制得顺式外消旋舍曲林, 再经D-(-)- 酒石酸拆分后成盐即可制得盐酸舍曲林, 总收率25%,本工艺原料较难获得, 反应难于控制, 对设备的要求较高。
另外, 文献[7,8] 还对各种合成路线进行了比较, 提供了一些合成盐酸舍曲林的建议。
在众多合成文献的基础上, 我们确立了以下合成路线:由a -萘酚经过付克反应制得：4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)- 萘酮(2), 再加入甲胺, 经TiCl4 制得萘烯胺(3), 用Pd/C 氢化,成盐酸盐后顺反异构体分离，制成Z-盐酸盐(4)(收率68%), 再游离,加入R-酒石酸，成酒石酸盐，再游离,成盐酸盐，得到盐酸舍曲林(1) 。
抗抑郁药物盐酸舍曲林的合成
１ ０ １ ２℃ ， 献 值 为 １ ３℃ ［ ０～ ０ 文 ０ １ 红 外 光 谱 ，ＨＮ 。 ＭＲ 检 测
结构。
Ｉ ３００ｅ Ｒ： ３ ｍ～ ： （ ｖ Ｃ＝ Ｃ Ｈ）ｂ ｎ ｅ ｅ ６ ２ ８ ０ ａ — ｅ ｚ ｎ ；２ ９ ０， ５ ｍ一 ： ｖ一 （ ＣＨ２ ） ８ ｍ－ ： （ 一 ；１ ６ ０ ａ ‘ ｖ Ｃ一 ０）；１６ ０， ０ ｍ ＿ ： （ ０ １ ５ ７ ｃ 。 ｖ Ｃ＝ Ｃ）
２２ ９
西 北 药学 杂 志
ｌ 实 验 部 分
２１ ００年 ８月 第 ２ ５卷
第４ 期
・
化学 ・
抗 抑郁 药物 盐 酸舍 曲林 的合成
何 宝库 ， 勇 健 （ 州科 技 学 院 化学 与生 物 工程 学 院， 刘 苏
２５０） １ ０ ９
１ １ 材 料 与 仪 器 ａ萘 酚 （ 析 纯 ， ． 一 分 国药 集 团 化 学 试 剂 有 限
至 １萘 酚溶 解 ， ３次 加 入 无 水 三 氯 化 铝 ２ ． （ 约 ３ 一 分 ９ ４ ５
文献标志码 ： Ａ
文章 编 号 ：０ ４ ２ ０ （ ０ ０ ０ — ２ ２０ １ ０ — ４ ７ ２ １ ） ４０ ９ — ２
盐 酸 舍 曲 林 （ ｅｔ ｌ ｅｈ ｄｏｈｏｉｅ ， ＡＳ登 录 号 为 ｓｒｒ ｉ ｙ ｒｃ ｌｒ ） ｃ ａｎ ｄ
Ｐ ｒｉＥｍｅ ４ ｅｋｎ ｌ ｒ １型旋 光 仪 ， 效 液 相 色谱 仪 （ ３ 高 日本 岛 津 ） 。
１２ ． 实 验 方 法
１２ １ 中间 体 ４（ ，一 氯 苯 基 ）１萘 满 酮 １的 制 备 在 无 ． ． 一３ ４二 一一 水 条 件 下 ， 人 １萘 酚 １ ． ， 加 入 邻 二 氯 苯 ５ ， 拌 加 一 ４ ４ｇ 再 ０ｍＬ 搅
抗抑郁药物盐酸舍曲林的合成研究进展1
以化合物３，４－－－氯苯甲酰氯为原料与苯制得 二芳酮与丁二酸２．Ｌ醋缩合，然后经脱酯、催化氢 化、闭环制得４一（３，４一二氯苯基）一ｌ一萘满酮，与甲胺 反应生成亚胺，钯碳催化氢化，用Ｒ－（一）一扁桃酸拆 分、成盐得到盐酸舍曲林，总收率２．０８％。该路线 步骤繁琐，多次加氢，且总收率不高。
［５］Ｌａｕｔｅｍ Ｍ，Ｒｏｖｉｓ Ｔ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ １，２－ｄｉ—
ｈｙｄｍｎａｐｈｔｈａｈｎｏｎｌｓ ｌｅａｄｓ ｔＯ ａ ｃｏｎｃｉｓｅ，ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｅｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｅｒｆｒａｌｉｎｅ．Ｔｅ ｔｒａｈｅｄｒｏｌｌ，１９９９，５５：８９６７－－８９７６．
图１盐酸舍曲林
嚎一≮≮囔嚎
ｏ＝：～一＝＝≥ 三：＝：．！！‘了
嘲蛙
噩式
其中只有（ＩＳ，４８）一顺式盐酸盐是有效成分［１］。
盐酸舍曲林是美国辉瑞公司在２０世纪９０年代
初新开发上市的抗精神抑郁剂。于１９９０年１２月首 先在英国上市，目前为止已经在１３个国家陆续上
市。盐酸舍曲林是一类选择性５一羟色胺再回收抑
此路线以卜萘酚为原料与邻二氯苯在ＡＩＣｌ。催
该合成路线长．收率低且使用的试剂较贵，不可 取。
万方数据
第４期
抗抑郁药物盐酸舍曲林的合成研究进展
１９
路线八［１３．１ ４１： 以Ｎ一甲基四氢萘胺为原料加入手性物质选择 性成盐并沉淀，从而分离出（Ｓ）－Ｎ－ｑ日基四氢萘胺。 再与乙酰氯反应，在Ｎ原子上引入酰基，生成Ｍ乙 酰基一（Ｓ）一萘胺，以增加还原步骤的立体选择性。然 后以高锰酸钾氧化，和格氏试剂反应，经色谱分离得 醇。醇脱水生成双键，以氧化铂３３４ｋＰａ下室温催 化加氢，最后在碱性环境中水解脱掉酰基，并经过色 谱分离得舍曲林。
盐酸舍曲林的合成工艺改进
盐酸舍曲林的合成工艺改进作者：董道敏卢小逸来源：《中国新技术新产品》2009年第23期摘要:本文介绍了制备盐酸舍曲林的几种合成方法及其优缺点,确定了用4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮加入甲胺,经TiCl4制得萘烯胺,用Pd/C氢化,成盐酸盐后顺反异构体分离,制成Z-盐酸盐(收率68%),再游离,加入R-酒石酸,成酒石酸盐,再游离,成盐酸盐,得到盐酸舍曲林。
总收率45%,操作简便,反应条件温和,适合放大制备。
关键词:盐酸舍曲林;抗抑郁药;合成盐酸舍曲林是美国Pfizer 公司开发的强力和高度选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,1990年12月在英国首先上市用于治疗抑郁症,1992年美国上市。
后又批准用于治疗恐慌症以及强迫观念和行为、惊恐性障碍(Panic Disorder)、不管是否伴有恐旷症和外伤后的精神紧张性障碍(PTSD)。
[1,2],1998年我国卫生部批准辉瑞制药有限公司生产的盐酸舍曲林片[(98)卫药准字J-11号]在我国上市。
1 合成方法及比较盐酸舍曲林(1)的制备工艺很多,基本以4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮为中间体制得。
文献[3]报导了氢化的催化剂采用特殊的含铜镉的催化剂,它以萘烯胺为原料制成Z-盐酸盐的收率83%,收率91%。
该工艺路线收率较高,但是氢化的催化剂采用特殊的含铜镉的催化剂,制作条件复杂,环境污染较大。
文献[4]报导了以4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮为原料,加入甲胺/甲醇和雷尼镍直接氢化,得Z-盐酸盐,收率48-51%。
工艺的氢化压力为500psi(约35kg/cm2),需要压力设备,且有关杂质也较高,重结晶也难以去掉。
文献[5]报导了以4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮、甲基羟胺盐酸为原料合成一氧化物,其结构有立体选择性,催化氢化成为Z-盐酸盐,收率65%。
本工艺原料较难获得。
探讨盐酸舍曲林合成工艺
探讨盐酸舍曲林合成工艺
盐酸舍曲林是一种常用的抗抑郁药物，其合成工艺一直备受关注。
本
文将探讨盐酸舍曲林的合成工艺。
首先，盐酸舍曲林的合成工艺可以分为两个步骤：首先是合成舍曲林，然后是将舍曲林与盐酸反应得到盐酸舍曲林。
在这两个步骤中，最关
键的是舍曲林的合成。
舍曲林的合成主要有两种方法：一种是通过苯丙酮为原料，经过多步
反应合成；另一种是通过苯乙烯为原料，经过多步反应合成。
这两种
方法的优缺点各有不同，需要根据实际情况选择。
在舍曲林的合成过程中，最关键的步骤是氢化反应。
氢化反应需要使
用催化剂，常用的催化剂有铂、钯等。
选择合适的催化剂可以提高反
应效率和产率。
在盐酸舍曲林的合成过程中，还需要注意反应条件的控制。
反应温度、反应时间、反应物的比例等都会影响反应的效率和产率。
因此，需要
进行反复实验和优化，找到最佳的反应条件。
此外，盐酸舍曲林的合成还需要注意反应物的纯度和质量。
反应物的
纯度越高，反应的效率和产率就越高。
因此，在反应前需要对反应物进行充分的纯化和检测。
总之，盐酸舍曲林的合成工艺需要注意多个方面的因素，包括反应物的选择、催化剂的选择、反应条件的控制等。
只有在这些方面都做到了最优化，才能得到高效、高产的合成工艺。
盐酸舍曲林合成路线
盐酸舍曲林合成路线盐酸舍曲林是一种常用的药物，常用于治疗焦虑症和抑郁症等精神疾病。
那么，盐酸舍曲林是如何被合成的呢？下面我们就来详细介绍一下盐酸舍曲林的合成路线。
盐酸舍曲林合成的第一步是以二苯甲酮为原料进行操作。
首先，将二苯甲酮与亚硫酸氢钠进行反应，得到相应的硫代酮化合物。
然后，通过硝基甲烷和醇作用，将硫代酮化合物中的硫原子质子化，形成硝基酮化合物。
在第二步中，将硝基酮化合物与胺类化合物反应，利用了亲核取代反应的原理，从而形成亚硝基酮。
为了稳定该亚硝基酮，加入底物为过氧化苯并马来酸酐，生成了相应的亚硝基酮。
接下来的第三步是通过加热反应，将亚硝基酮转化为硝基胺。
这个步骤的关键在于控制好温度和反应时间，从而得到高产率的产物。
于是，我们进入了第四步，也是关键的一步，将硝基胺通过还原反应转化成氨基胺。
在这个步骤中，我们可以使用亚硫酸钠作为还原剂，将硝基胺还原为氨基胺。
第五步是通过与盐酸的反应，将氨基胺转化为盐酸盐。
这个步骤非常简单，只需要将氨基胺与盐酸混合并加热即可。
至此，我们已经完成了盐酸舍曲林合成的全部步骤。
最后，通过结晶和纯化等工艺步骤，我们可以得到纯度较高的盐酸舍曲林。
值得注意的是，合成过程中需要严格控制各个步骤的条件，并采取适当的中间体分离技术，以提高产率和减少副产物的生成。
在实际操作中，我们还可以根据需要对合成路线进行一些改进和优化，从而提高合成效率和产品质量。
这些改进可能包括使用新型催化剂、改变反应条件和操作方法等。
综上所述，盐酸舍曲林的合成路线可以说是一系列精密而复杂的化学反应的组合。
通过仔细的实验设计和操作，可以高效地合成出优质的盐酸舍曲林药物。
这个合成路线对于有意从事相关研究工作的科学家和工程师来说具有重要的指导意义。
同时，也为药物生产企业提供了技术支持，以满足日益增长的临床需求。
盐酸舍曲林片生产工艺的优化
盐酸舍曲林片生产工艺的优化符永红;莫文纹;卢芳梅;林白云【摘要】目的对盐酸舍曲林片的生产工艺进行优化.方法对该产品的处方和工艺进行优化.结果优化的工艺操作过程极为简单,操作和工艺条件易于掌握和实施,质量易于控制,产品收率高,产品质量符合药典规定.结论优化后的处方和工艺切实可行,适用于工业化的大生产.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2010(021)020【总页数】4页(P123-125,120)【关键词】盐酸舍曲林片;工艺;优化【作者】符永红;莫文纹;卢芳梅;林白云【作者单位】海南凯健制药有限公司,海南,海口,571000【正文语种】中文【中图分类】R971+.43盐酸舍曲林(Sertraline hydrochloride)，化学名为(1S,4S)-4(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐[1]，属选择性5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)，临床上它对抑郁征、强迫症及惊恐障碍等疾病具有良好的疗效[2]。
盐酸舍曲林是治疗抑郁症的较满意药物，不良反应少而轻，服用方便、安全，对于抑郁症可首选使用[3]。
盐酸舍曲林片是我公司申报的品种之一，按照工艺生产能生产出合格的产品，但是为了能提高产品的收率，我们对该品种进行了工艺优化，根据“药品注册现场核查管理和要求”在不发生Ⅰ类和Ⅱ类变更的基础上，进行优化改进。
1 仪器与药品1.1 仪器岛津LC—10ATVP高效液相色谱仪系统：LC—10ATVP泵、SPD—10ATVP检测器、Class—色谱数据处理仪、梅特勒电子天平、ZRS—8G智能溶出试验仪、MB－35卤素水分测定仪、F-20B万能粉碎机、ZS-350漩涡振荡筛、GHL-250高速混合机、FL—120型沸腾干燥机、ZP—35D型旋转式压片机、BG—150D型高效包衣机。
1.2 药品盐酸舍曲林对照品（中国药品生物制品检定所提供）；盐酸舍曲林片剂(50 mg/片)为海南凯健制药厂生产管理部提供；微晶纤维素（台湾省明台）；磷酸氢钙（湖州展望药业有限公司）羧甲淀粉钠（湖州展望药业有限公司）；硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司）；包衣粉（上海卡乐康包衣技术有限公司）。
盐酸舍曲林工艺规程
制造一部0Z0MJD-B80臭氧发生器维护保养规程
35
制造一部合成离心机清洁规程
36
制造一部合成双锥回转真空干燥机清洁规程
37
制造一部乙醇回收塔清洁规程
38
制造一部脱色间钛棒过滤器清洁规程
39
制造一部原料药溶剂储罐清洁规程
40
制造一部洗衣房工作规程
41
制造一部三十万级洁净区清洁规程
42
制造一部一般生产区清洁规程
13附录（有关理化常数、曲线、图表、计算公式、换算表等）；……（22）
1.目的：建立规范的盐酸舍曲林生产工艺规程，保证盐酸舍曲林生产的规范化，确保产品质量的稳定性。
2.依据：《药品生产质量管理规范》、盐酸舍曲林质量标准、工艺试验资料。
3.适用范围：适用于盐酸舍曲林生产的全过程。
4.正文：
4.1药品名称及概述:
4.6.9易燃易爆有毒物品的性质及安全防护措施
4.6.9.1无水乙醇
系无色透明、易燃易挥发液体。有酒的气味和刺激性辛辣味。溶于水、甲醇、乙醚、氯仿。能溶解许多有机化合物和若干无机物。具有吸湿性。能与水形成共沸混合物。蒸气与空气形成爆炸性混合物，爆炸极限3.3～19%（体积）。无水乙醇相对密度（d420）0.7893，熔点-117.3℃，沸点78.32℃。
盐酸舍曲林工艺规程
1 药品名称及概述；………………………………………………………（1）
2原辅材料、包装材料规格及质量标准；………………………………（1）
3化学反应过程（包括副反应）及生产流程图（工艺及设备流程，包括该操作所需的净化级别）；……………………………………………………（1）
4工艺规程（包括工艺过程中的SOP名称以及需验证的工艺过程及说明）；………………………………………………………………………（5）
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下合成路线：
中，搅拌溶解，冷却，通入甲胺气，并逐滴加入四 成研究进展[J].化工时刊，2009,Vol.23,No.4 :58-
由 α-萘酚经过付克反应制得：4-(3,4-二氯 氯化钛 82ml，反应剧烈，并拌有烟雾生成，搅拌 66.
苯基)-3,4-二氢-1(2H)-萘酮（2），再加入甲胺，经 17h。过滤，滤饼用少许四氢呋喃洗涤，滤液浓缩 [8]文熙,胡惟孝,杨忠愚.抑郁药盐酸舍曲林的合
2.2.3 Z- 4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1(2H) - 萘胺盐酸盐（4）的制备
N-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1萘烯胺 114.3g （0.37mol），1400ml 四氢呋喃和 10%Pd-C 10g 加入氢化釜中，加压至 0.6Mpa，氢 化反应 8h，停止反应，过滤，滤液浓缩至干，得 油状物 114.2g。加入乙醇溶解油状物，滴加盐酸 至 pH=1-2。冷却，过滤，滤饼用少许乙醇洗涤， 烘干得类白色固体 115.6g，收率 91.3%。熔点 290-291℃。
制得盐酸舍曲林，总收率 25％，本工艺原料较难 417g，收率 82.6%，熔点 99-101℃。
[4]WO11689.
获得，反应难于控制，对设备的要求较高。
2.2.2 4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1 (2H)- [5]WO9827050.
另外，文献[7,8]还对各种合成路线进行了比 萘烯胺（3）的制备方法
DOI:10.13612/tp.2009.23.017
中国新技术新产品 2009 NO.23 China New Technologies and Products 盐酸舍曲林的合成工艺改进
高新技术
董道敏 卢小逸 （浙江启明药业有限公司，浙江 上虞 312369）
摘 要： 本文介绍了制备盐酸舍曲林的几种合成方法及其优缺点，确定了用 4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1 (2H)-萘酮加入甲胺，经 TiCl4 制得萘烯胺，用 Pd/C 氢化，成盐酸盐后顺反异构体分离，制成 Z-盐酸盐（收率 68％），再游离，加入 R-酒石酸，成酒石酸盐，再游 离，成盐酸盐，得到盐酸舍曲林。总收率 45%，操作简便，反应条件温和，适合放大制备。 关 键 词 ：盐酸舍曲林；抗抑郁药；合成
ÅÆÁÁÁÂÂ 文献[4]报导了以4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二
氢-1(2H)-萘酮为原料，加入甲胺/甲醇和雷尼镍 直接氢化，得 Z-盐酸盐，收率 48-51%。工艺的 氢化压力为 500ps（i 约 35kg/cm）2 ，需要压力设 备，且有关杂质也较高，重结晶也难以去掉。
文献 [5] 报导了以 4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二
à 观念和行为、惊恐性障碍(Panic Disorder)、不管
是否伴有恐旷症和外伤后的精神紧张性障碍
Ä (PTSD)。[1,2]，1998年我国卫生部批准辉瑞制药有
限公司生产的盐酸舍曲林片（[ 98）卫药准字 J-11 号]在我国上市。
1 合成方法及比较 盐酸舍曲林（1）的制备工艺很多，基本以 4(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1 (2H)-萘酮为中间体 制得。 文献[3]报导了氢化的催化剂采用特殊的含 铜镉的催化剂，它以萘烯胺为原料制成 Z-盐酸 盐的收率 83%，收率 91%。该工艺路线收率较 高，但是氢化的催化剂采用特殊的含铜镉的催 化剂，制作条件复杂，环境污染较大。
(C=2,甲醇)，收率 79.6%。
参考文献
[1]高桂林.舍曲林在强迫症、抑郁症治疗中的应
用[J].中国临床康复,2002,6(5):736.
[2]杜文华，易祖芹.舍曲林的临床应用进展[J]. 医
药导报.2000 年 10 月第 19 卷第 5 期:479.
旋舍曲林，再经 D-(－)- 酒石酸拆分后成盐即可 滤得类白色固体，用甲醇洗涤，烘干得产品 [3]WO9947486.
2.2.4 盐酸舍曲林（1）的制备 将 Z-N-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1萘胺盐酸盐 10.27g （0.030mol），10%碳酸氢钠 100 ml 置于分液漏斗中，用二氯甲烷提取。有机 层用水洗涤至 pH=6-7，浓缩有机层至干得 9.3g 油状物，并用乙醇溶解。将 4.5g R-酒石酸溶解 于 100ml 乙醇中，倒入上述溶有油状物的溶液 中，析晶，搅拌。过滤，用乙醇洗涤，真空烘干，得 白色结晶 11.4g，收率 83%，熔点 190-192℃，比 旋度-3.89°(C=2，甲醇)。 取上述结晶 4.2g 加 入 2mol/L 氢氧 化钠 50ml，用二氯甲烷提取。合并有机层，用水洗涤 至 pH=7，用无水硫酸镁干燥，过滤去除干燥剂。 浓缩有机层至干，得油状物 2.7g，加入 100ml 乙 醇，搅拌溶解并滴加盐酸至 pH=1.5-2，搅冷却、 结晶、过滤，滤饼用少许乙醇洗涤，真空烘干，得 盐酸舍曲林（1）2.5g，熔点 244-6℃，比旋度 37.9°
ÅÅÅÁÁÁÂÂÂÃÃÄÈÈÉÉÄÄÈÃÅÅÉÆÆÇÇÁÃÃÁÁÄÄÄÅÅÅÂÂÂÆÆÆÁÁÁÂÂÂÄÄÄÃÃÃÇÂÇÄÇÂÂÁÃÄÂÃÁÁÁÉÄÅÅÄÆÆÆÈÁÅÄÃÂÁÄÂÃ!ÆÄÈÁÅÇÂ 盐酸舍曲林是美国Pfizer公司开发的强力
和高度选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，1990 年 12 月在英国首先上市用于治疗抑郁症，1992 年 美国上市。后又批准用于治疗恐慌症以及强迫
2 实验部分 2.1 仪器及试剂 DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器，郑 州长城科工贸易有限公司；GC-122 气相色谱 仪，上海精密科学仪器有限公司。 萘酚、无水三氯化铝、邻二氯苯、四氢呋 喃、四氯化钛、R-(-)-酒石酸均为分析纯，上海百 灵威试剂有限公司。
2.2 合成部分 2.2.1 4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1 (2H)萘酮（2）的制备方法 将 α-萘酚 250g (1.73mol) 和无水三氯化铝 578g，以及邻二氯苯 1620ml 置于 3L 反应瓶中 混合搅拌，升温至 100℃，保温 2.5-3h，冷却，将
[6]程青芳，朱义波，丁玉娟.盐酸舍曲 Nhomakorabea的合成[J].
较，提供了一些合成盐酸舍曲林的建议。
将 4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1 (2H)-萘酮 中国医药工业杂志,2005,36（7）:389.
在众多合成文献的基础上，我们确立了以 350g (1.20mol) 和 4000ml 四氢呋喃置于反应瓶 [7]何宝库，刘勇健.抗抑郁药物盐酸舍曲林的合
TiCl4 制得萘烯胺（3），用 Pd/C 氢化，成盐酸盐后 至干，得黄色固体 343g。加入 295ml 正己烷，冰 成进展[J].合成化学,2003,11(5):391.
- 4 - 中国新技术新产品
氢-1(2H)-萘酮、甲基羟胺盐酸为原料合成一氧 化物，其结构有立体选择性，催化氢化成为 Z-盐 酸盐，收率 65%。本工艺原料较难获得。
文献[6]报导了以 α-萘酚和邻二氯苯经付-
 克芳基化、胺基化、脱酰基等反应制得顺式外消
顺反异构体分离，制成 Z - 盐 酸 盐 （4）（收 率 68％），再游离，加入 R酒石酸，成酒石酸盐，再 游离，成盐酸盐，得到盐 酸舍曲林 （1）。总收率 45%。我们采用本工艺合 成盐酸舍曲林，工艺操作 简单，只要求一般设备， 收率较高，可行较强。
反应液加入冰和浓盐酸的溶液中。用二氯甲烷 提取，有机层用水洗涤至中性，干燥。
将滤液移入反应瓶中，加入硅藻土和活性 炭适量，搅拌回流，后冷却, 过滤，浓缩至干，得 油状物 523g。加入甲醇，加热溶解，冷却搅拌，过
浴搅拌 2h,过滤，滤液洗涤二次 , 用 75ml 正己 烷洗涤一次，得白色固体 328g，收率 91% , 熔 点 143-145℃ 。