2,3,4三氟苯胺合成工艺研究
2,3,4-三氟苯甲酸的合成方法
2,3,4-三氟苯甲酸的合成方法专利名称：2,3,4－三氟苯甲酸的合成方法技术领域：本发明涉及二种制备2，3，4-三氟苯甲酸的合成方法。
2)由1，2，3-三氟苯为起始原料来制备(chinese j.chem.，17(1)，1999，69.)。
该反应采用丁基锂，而丁基锂制备较困难，危险性较大，且反应需要在无水、无氧和低温条件下进行，对反应设备要求也较高，很难普遍采用，及扩大至工业化生产。
本发明的方法中可以包括二种合成方法，分别为1、以2，3，4-三氟苯胺为原料，通过氨基的重氮化后，再腈基化得2，3，4-三氟苯腈，2，3，4-三氟苯腈通过酸性水解制得2，3，4-三氟苯甲酸。
上述的合成方法可以用下式表示 2、也可以2，3，4-三氟苯胺为原料，通过氨基的重氮化后再溴化得到1-溴-2，3，4-三氟苯，再与金属镁任制得格氏(grignard)试剂，再与二氧化碳反应后经酸化水解合成2，3，4-三氟苯甲酸。
上述发明的合成方法反应式可表示为本发明的主要反应步骤如下发明方法11)2，3，4-三氟苯腈的合成以2，3，4-三氟苯胺为原料，通过重氮化反应生成重氮盐后，与腈化试剂反应生成2，3，4-三氟苯腈，可通过精馏得含量大于98％的2，3，4-三氟苯腈。
重氮化反应中2，3，4-三氟苯胺与亚硝酸试剂的反应摩尔比为1∶0.8～3，在-10～60℃下反应0.1～3小时。
推荐摩尔比为1∶1～2，推荐反应温度为0～20℃、保温时间为0.1～1小时。
重氮反应中所用的酸主要有冰醋酸、浓硫酸、盐酸、氢溴酸或硝酸等，所用的亚硝酸试剂主要有亚硝酸钠、亚硝酸或亚硝酸酯，其中酯基包括丁基、乙基、戊基和异戊基等在内的c1-6的烷基。
上述重氮化反应后生成的重氮盐，再与腈化试剂反应生成2，3，4-三氟苯腈，以2，3，4-三氟苯胺计算，2，3，4-三氟苯胺与腈化试剂的摩尔比为1∶1～10，推荐摩尔比为1∶3～6。
反应温度为20～80℃，推荐为40～60℃。
4_三氟甲基苯胺的合成方法
599. 1981- 14- 24 ∀3# H. T . Clarke, E. R . T aylor. 间- 硝 基甲苯. 有机合成 ( 第一集 ) .
从易得的间三氟甲基苯胺出发, 经酰化、硝化、 水解、重氮化、还原得到对三氟甲基苯胺, 总产率为 12. 3% 。整个过程操作条件不苛刻, 因此是制备对 三氟甲基苯胺的一种新方法。
参考文献
∀1# 陆长元, 陈华, 吴 剑平. 2, 3 - 二硝 基甲 苯的 合成. 化 学试 剂, 1999, 21( 4) : 233~ 234
还原而制得, 该合成路线尚未见国内外文献报道, 并 且其过程简单易操作。其合成反应如下:
F3C
F3C
F3C
AcOH NH2 F3C O2N
N HAc F3C
NaOH EtOH
N
H2 S O4 H NO3
F3C
+
NH2 NO 2
F3C
+ NHA c N O2 F3C O2N
NH2 F3C
水蒸汽蒸馏
100ml 的三口瓶中依次加入 2. 0g 3- 三氟甲基
- 6- 硝基苯胺、10ml 乙醇和 3ml 浓硫酸, 冰盐浴将 其冷却至 0 ∃ 以下, 分批加入溶有 0. 8g 亚硝酸钠的 乙醇溶 液, 滴毕 后, 继续反 应 0. 5h, 然后撤 去冰盐 浴, 室温反应 0. 5h, 再用加热包慢慢升温至 80 ∃ 左 右, 蒸出乙醇和乙醛的混合物, 冷却, 有固体析出, 得 到 1. 3g, 产率为 70. 0% , m. p 为 37 ∃ ~ 40 ∃ ( 文献 值为 38 ∃ ~ 40 ∃ ) 。 2. 3 4- 三氟甲基苯胺的合成∀4#
2_3_4_5_四氟苯胺的制备
Synthesis of 2, 3, 4, 5 Tetrafluoroaniline
YIN Jiang ping, L I H ou ju, CH EN Wei dong
( I nstitute of Pesticides and Phar maceuticals , East China Univer sity of Science and T echnology , Shanghai 200237, China )
[ 2 ] Eh renfreund, Josef . Substit uted N fluorphenyl N halobenzoyl ureas composit ions contain ing t hem and t heir use in combat ing pest s[ P] . EP: 35 084, 1981- 09- 09.
西他列汀关键中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究
西他列汀关键中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究侯茜茜;冯双双;张明云【摘要】目的探讨西他列汀的关键中间体2,4,5-三氟苯乙酸的设计和合成.方法以2,3,5-三氟苯胺为原料,先经过重氮化还原得到1,2,4-三氟苯,再经液溴和三氯化铝的作用下发生亲电取代,得到2,4,5-三氟溴苯,最后经丙二酸二乙酯缩合,再经氢氧化钠水解、盐酸酸化、加热脱羧得到纯品2,4,5-三氟苯乙酸.结果产品经过核磁氢谱和核磁碳谱表征,纯品2,4,5-三氟苯乙酸总收率达到54% .结论该路线能有效减少副产物,适合工业化生产.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2019(023)008【总页数】3页(P1513-1515)【关键词】二肽基肽酶Ⅳ抑制剂;糖尿病,2型;化学技术,合成;2,4,5-三氟苯乙酸;2,3,5-三氟苯胺;西他列汀;工业化生产【作者】侯茜茜;冯双双;张明云【作者单位】河南科技大学第一附属医院药学部,河南洛阳 471003;河南科技大学第一附属医院药学部,河南洛阳 471003;河南科技大学第一附属医院药学部,河南洛阳 471003【正文语种】中文2,4,5-三氟苯乙酸是合成西他列汀的重要中间体[1]。
西他列汀(sitagliptin，商品名Januvia)为美国Merck公司开发于2006 年上市的第一种二肽基肽酶(DPP)-IV 抑制剂类抗糖尿病药，主要用于2型糖尿病的治疗[2-3]。
西他列汀主要是针对2型糖尿病过程中的胰岛素抵抗和胰岛α、β细胞的功能障碍，通过抑制DPP-IV减缓肠促胰岛素GLP-l的降解，从而发挥降糖作用[4]。
由于作用机制新颖，疗效确切，副作用小，已经成为临床最畅销的抗糖尿病药物之一，全球年销售额超过20 亿美元[5]，市场前景良好。
2,4,5-三氟苯乙酸品质的好坏以及价格的高低对于西他列汀的品质及生产成本有着很重要的影响。
因此，对2,4,5-三氟苯乙酸合成的研究具有很重要的意义。
2,3,4-三氟苯胺合成的实验研究
ＣＯＯＨ
ＮＯ２
ｆ ｃ ） － ２ 罟
Ｆ Ｆ
２
反应 方程 式 为 ：
该 方 法是 以对 氨基苯 甲酸 为原 料 ， 经过 重 氮化 、
无水氟化氢氟化得对氟苯 甲酸， 在氯磺酸作用下， 得
ｌ 催化剂 、 丁抱砜 ＮＯ２ 一 ＮＯ２
３ ５ 二磺酰氯对氟苯 甲酸 ， ，一 在催化 剂作用下 ， 经过 硝化 、 酸 、 脱 氟化得 ２３４一三氟 硝基 苯 。 ，，
由于氟原子引入到各种化合物中所具有的优 良 性 能 和独 特作 用 ， 得 含 氟化 合 物 特 别 是 芳香 族 化 使 合 物 的研究 １趋 活跃 ， 其 是在 医药 和农 药 上 的研 ３ 尤
究 和应 用不 断深 入 和 广 泛 。２，， ３ ４一三 氟 苯 胺 就 是
一
Ｎ Ｏ２
维普资讯
・
ｌ ・ Ｏ
有 机 氟 工 业 Ｏｇｎ —Ｆｕｒ ｅＩｄｓ ｙ ｒａｏ ｌｏ ｎ ｕｔ ｉ ｎ ｒ
２０ ０ ６年第 ２期
２ ３４一三氟苯胺合成 的实验研究 ，，
鲁艳 玲 陈 朋 马 志 军
（ 辽宁工程技术大学 资源与环境工程学 院 ， 宁 阜新 １ ３０ 辽 ２０ ）
通过查 阅 国 内外 各种 资料 ， ，， ２３４一三氟 苯胺 的 合 成 路线 有 以下几种 ：
１ １ 铁 粉还原 法 … ．
４一三氟 苯胺 。
基 苯 为原 料 ， 由于该 原料 价格 昂贵 ， 不适 合 直接 用 于 工业 化 大生产 。 因此 ， 先 应 合 成 ２ ３４一三 氟 硝 首 ，，
因此 ， 由三 氟硝 基 苯 制得 三氟 苯胺 的方 法 应 选
０ ２
Ｈ口
2,3,4—三氟硝基苯的合成改进
０ ｆＰ ｅ ａｉｇ ２ ４一 ｄｆｕ ｒａｌ ｅ ［ ． ＵＳ ４ ４ ７ ９ ｄ ｏ ｒｐ ｒ ， ｎ ｉ ｏ ｏ ｉｎ ｌ ｉ Ｐ］ Ｐｌ １ ０ １ ，
１ ７ ９ ９— ０ ２— ２０ ．
Ｅ ］ 朱 红 星 ， 陈海 群 ．硼 酸 酯 化 法 合 成 水 杨 醇 镧 备 水 杨 醛 的 工 艺 研 ｓ 究 ［］ ． ０ ０ １ （ ） ５ １ ． Ｊ ２ ０ ， ２ ４ ：１ — ７
据 共 沸 蒸 馏 的 原 理 ，利 用 苯 带 出反 应 物 中 的 水 分 ， 收 率 大 大 提 高 ， 因 而原 料 中 的水 分 对 反 应 收 率 的 影 响 很 大 ，通 过苯 共 沸 蒸 馏 可 以脱 除原 料 中 的水 分 。
了半 年 ，产 品 质 量稳 定 ， 中控 简 单 ，收 率 高 ，产 生
２ ，３ ，４ 三 氟 硝 基 苯 （ ，３ 一 ２ ，４ Ｔｒ ｌｏｏ 一 ｉｕ ｒ— ｆ ｎｔｏ ｅ ｚｎ ）是 合 成 抗 菌 药 物 的 重 要 中 间 体 ，国 ｉ ｂ ｎ ｅｅ ｒ 内主 要 用 于 合 成 新 一 代 氟 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 氟 嗪 酸 、 洛 美 沙 星 、氟 罗 沙 星 等 ， 国外 已用 它 作 为 原 料 合 成
料 中 的 所 有 水 分 ，减 压 蒸 馏 除 苯 ， 于 １ ０℃ 加 入 ５
２ 一 二 氯 一 ３一 氟 硝 基 苯 （ ０ ，０ ９ １ ， ，４ ２ ０ｇ ． ４ｍｏ ） 升 温 至 １ Ｏ １ ５℃ 反 应 ４ ５ｈ，减 压 蒸 馏 出粗 品 ， ９～ ９ ．
再 减 压蒸 馏 收 集 ９ ～ ９ ２ ４℃／ ． ０ ３ＭＰ ｏ ０ ２ ６ ａ的馏 份 ，
摘 要 ：介 绍 了 用 ２ － 二 氯 一 ３ ，４ 一氟 硝 基 苯 与 氟 化 钾 经 卤 素 置 换 反 应 合 成 ２ ， ４ 三 氟 硝 基 苯 的 方 法 ，讨 论 了 ２ 一 二 氯 一 ３ ，３ 一 ，４
23二氟苯酚的合成
・８・李娜等２，３一二氟苯酚的合成氟化工掣女女女誊颦业糇４氟化工＊凑＊＊＊＊带带赤２，３一二氟苯酚的合成李娜李同信刘非（辽宁氟材料研究院有限公司，辽宁大连１１６０３６）摘要以２，３，４一三氟苯胺为原料，经过重氮化、水解２步，再采用合适的处理方法得到２．３一二氟苯酚，研究了合成条件。
实验结果表明：重氮化时制备三氟苯胺硫酸盐和滴加亚硝酸钠反应温度分别控制在５５℃和１５℃左右为好；重氮盐最佳水解温度为５０～５５℃，与次磷酸反应的时候加入质量分数为０．５％的催化剂时，可得到最高收率。
所得产品熔点３３．８～３５．６℃，纯度≥９９．６％，收率≥６５％。
关键词２，３一二氟苯酚；２，３，４一三氟苯胺；重氮化；水解中图分类号ＴＱ２４３．３文献标识码Ａ文章编号１００６—６８２９（２００６）０５—０００８—０２２，３一二氟苯酚（ＴＦＢＡ）为白色结晶体，熔点３４～３６℃【ｌ】。
它多被用于合成液晶材料、抗霉菌剂等【２。
５１，还用于合成染料、塑料及橡胶添加剂，是重要的医药和农药中间体。
市场有需求，但国内未见其合成报道。
国外有如下几种合成方法报道：（１）将２，３一二氟苯硼酸与质量分数为１０％的Ｈ２０２在乙醚溶液中反应，得到ＴＦＢＡ【６】：／＋≮／／ＦＨ：ｏ：～入Ｆ乙醚脉Ｂ（ＯＨ）：ＯＨＦＦ（２）３，４一二氟一２一烷氧基苯胺为原料，脱氨基和烷基啊：ＯＲ０ＲＯＨＨ烈＼ｉ７◇Ｆ坚ｆ，～Ｆ坚ｎ一◇Ｆ＼夕７＼Ｆ＼、夕７＼Ｆ＼、夕＼Ｆ（３）２，３，４一三氟苯胺在硫酸液中与亚硝酸钠在室温下重氮化，再水解得二氟苯酚【８］：ＮＨ２Ｎ＋２０Ｈ／弋／ＦＮ。
Ｎ０２ａｑ，态／／Ｆ水解，／≮／Ｆ、、、ｆ入Ｆ５０％Ｈ２８０４…＼、ｆ７＼Ｆ。
＼ｊ／＼ＦＦＦ经过分析比较认为，第３条合成路线工艺比较简单，原料易得，收率较高，是较为合理的合成路线。
收稿日期：２００６—０８一０８本实验选择第３种合成方法来合成ＴＦＢＡ。
１实验部分１．１主要原料与试剂２，３，４一三氟苯胺（质量分数为９９％），浓硫酸（质量分数为９８％），次磷酸（质量分数为５０％的水溶液），均工业品。
新型杀菌剂氟唑菌酰胺合成新工艺
第42卷第10期 世 界 农 药2020年10月 World Pesticides ·41·作者简介：尹凯(1983-)，男，浙江宁波人，高级工程师，研究方向：农药及中间体的合成研究。
Tel**************，E-mail:***************。
收稿日期：2020-08-18。
新型杀菌剂氟唑菌酰胺合成新工艺尹 凯，顾旻旻，柴华强，于 江(浙江南郊化学有限公司，浙江 绍兴 312369)摘要：研究一种清洁、温和、高效的氟唑菌酰胺合成方法。
创造性地以1,2,3-三氯苯为起始原料，经氟化、溴化、格氏、偶联、加氢还原、缩合6步反应合成了氟唑菌酰胺。
总收率50%以上，含量99%以上，并通过液相色谱、核磁氢谱等分析手段确认了关键中间体及氟唑菌酰胺结构。
该工艺路线清洁、高效、可行，具有较好的工业化应用前景。
关键词：氟唑菌酰胺；合成；新工艺中图分类号：TQ460.3 文献标志码：A 文章编号：1009-6485(2020)10-0041-05 DOI ：10.16201/10-1660/tq.2020.10.06A new process for the synthesis of new fungicide fluxapyroxadYIN Kai, GU Minmin, CHAI Huaqiang, YU Jiang(Zhejiang Nanjiao Chemicals Co., Ltd., Shaoxing 312369, Zhejiang, China)Abstract : This paper aims to develop a clean, mild and efficient method for the synthesis of fluxapyroxad. Fluxapyroxad was synthesized from 1,2,3-trichlorobenzene by six steps including fluorination, bromination, Grignard, coupling, hydrogenation reduction and condensation. The total yield was more than 50% and the content was more than 99%. The structure of key intermediate and fluxapyroxad were confirmed by HPLC and 1H NMR. The process is more clean, efficient and feasible, and has a good prospect of industrial application. Keywords : fluxapyroxad; synthesis; new process吡唑酰胺类化合物因作用机制独特、安全高效以及吡唑环上取代基变化多样而成为杀菌剂研究的热点。
一种1,2,4-三氟苯的合成方法[发明专利]
![一种1,2,4-三氟苯的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/1fe6fd55f4335a8102d276a20029bd64783e62ac.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910743529.5(22)申请日 2019.08.13(71)申请人 浙江林江化工股份有限公司地址 312369 浙江省绍兴市杭州湾上虞区经济技术开发区纬三路8号(72)发明人 易克炎 易苗 吴文良 尹新 尹凯 (74)专利代理机构 杭州橙知果专利代理事务所(特殊普通合伙) 33261代理人 段芳芳(51)Int.Cl.C07C 17/35(2006.01)C07C 25/13(2006.01)C07C 201/08(2006.01)C07C 201/12(2006.01)C07C 205/12(2006.01)C07C 209/36(2006.01)C07C 211/52(2006.01)C07C 303/34(2006.01)C07C 307/02(2006.01)(54)发明名称一种1,2,4-三氟苯的合成方法(57)摘要本发明提供了一种1,2,4-三氟苯的合成方法，属于农药、医药、液晶材料中间体制备领域。
它解决了现有合成1,2,4-三氟苯反应条件苛刻等问题，一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以2,4-二氯氟苯为原料，以硝酸为硝化试剂，在硫酸存在的条件下硝化生成2,4-二氯-5-氟硝基苯；将2,4-二氯-5-氟硝基苯溶解于有机溶剂中，加入氟化钾和第一催化剂，在第一催化剂的催化下氟化得到2,4,5-三氟硝基苯；将2,4,5-三氟硝基苯溶于溶剂中，和氢气在第二催化剂的催化下氢化还原得到2,4,5-三氟苯胺；2,4,5-三氟苯胺先与硫酸反应，成盐后再与亚硝基硫酸发生重氮化反应，然后在铜盐的催化下与次亚磷酸钠发生脱氨基还原反应，最后经水汽蒸馏得到1,2,4-三氟苯。
本发明具有反应条件温和等优点。
权利要求书1页 说明书4页CN 110498730 A 2019.11.26C N 110498730A1.一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：SO1：以2,4-二氯氟苯为原料，以硝酸为硝化试剂，在硫酸存在的条件下硝化生成2,4-二氯-5-氟硝基苯；SO2：将2,4-二氯-5-氟硝基苯溶解于有机溶剂中，加入氟化钾和第一催化剂，在第一催化剂的催化下氟化得到2,4,5-三氟硝基苯；S03:将2,4,5-三氟硝基苯溶解于溶剂中，和氢气在第二催化剂的催化下氢化还原得到2,4,5-三氟苯胺；S04:2,4,5-三氟苯胺先与硫酸反应成盐后，再与亚硝基硫酸发生重氮化反应，然后在铜盐的催化下与次亚磷酸钠发生脱氨基还原反应，最后经水汽蒸馏得到1,2,4-三氟苯。
2,3,4三氟苯胺合成工艺研究
２，３，４．三氟苯胺的合成工艺研究进展
２，３，４．三氟苯胺的合成主要分为两个步骤，首先是合成２，３，４．三氟硝基苯，接 着还原２，３，４．三氟硝基苯得目标产物。
１．２．１
２，３，４．三氟硝基苯的合成
目前工业上合成２，３，４．三氟硝基苯的方法主要有以下几种：
中南大学硕士学位论文
第一章前言
（１）以２，６一二氯苯胺为原料合成
Ｔｈｅ
３７５Ｗ．
ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ
ｃａｔｈｏｄｉｃ
ａｎｄ ｋｉｎｅｔｉｃ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｅｓ
ｏｆ
２，３，４．ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ ｉｎ ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ．ｅｔｈａｎｏｌ ｓｙｓｔｅｍ ｗａｓ ｓｔｕｄｉｅｄ ｂｙ
ｃｙｃｌｉｃ ｖｏｌｔａｍｍｅｔｒｙ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ２，３，４．ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ ｈａｖｅ ｇｏｏｄ ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｔｓ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｈｙｄｒｏｇｅｎ，ＳＯ
ｔｈｅ
ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｏ—ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ ２，３，４．ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ
ｔｏ ｙｉｅｌｄ
２，３，４．ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ
ｗｅｒｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ，ｗｈｉｃｈ
ｗａｓ ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｐｌｅｎｔｉｆｕｌ ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ
作者签名：
：琵主签邀
日期：２丝Ｌ年』月互日
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1_2_3_三氟_4_硝基苯合成方法改进_张海滨
１，２，３－三氟－４－硝基苯合成方法改进第３６卷第１期２００６年２月精细化工中间体ＦＩＮＥＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳＶｏｌ．３６Ｎｏ．１Ｆｅｂｒｕａｒｙ２００６作者简介：张海滨（１９７７－）男，江苏南通人，工程师，主要从事农药及化工中间体的开发、生产及工艺设计工作。
（ｚｈａｎｇｈｂ９４６２＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ）收稿日期：２００５－０９－０５张海滨（南通江山农药化工股份有限公司，江苏南通２２６００６）摘要：介绍了一种合成１，２，３－三氟－４－硝基苯的新方法：随着近年来三氯苯生产技术的发展，以１，２，３－三氯苯为起始原料，经硝化、氟化两步反应制得１，２，３－三氟－４－硝基苯，产品含量大于９９％，收率６０％，具有反应步骤少、操作简单等优点。
关键词：１，２，３－三氟－４－硝基苯；１，２，３－三氯苯；中间体；合成中图分类号：ＴＱ２４６．１文献标识码：Ａ文章编号：１００９－９２１２（２００６）０１－００４５－０２ＴｈｅｎｅｗＭｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ１，２，３－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅＺＨＡＮＧＨａｉ－ｂｉｎ（ＮａｎｔｏｎｇＪｉａｎｇｓｈａｎＡｇｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ＆ｃｈｅｍｉｃａｌｓＣｏ．，Ｌｔｄ，Ｎａｎｔｏｎｇ２２６００６，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｐｒｏｄｕｃｉｎｇ１，２，３－ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ，ａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｗａｓｇｉｖｅｎｆｏｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ１，２，３－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ：１，２，３－ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｗａｓｐｒｏｄｕｃｅｄ１，２，３－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｖｉａｎｉｔｒａｔｉｏｎａｎｄｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ，ｔｈｅｐｕｒｉｔｙｏｆｐｒｏｄｕｃｔｗａｓｏｖｅｒ９９％，ａｎｄｔｈｅｙｉｅｌｄ６０％．Ｔｈｅｍｅｔｈｏｄｈａｄｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓｓｕｃｈａｓｔｈｅｓｉｍｐｌｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｔｅｐｓａｎｄｅａｓｙｏｐｅｒａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：１，２，３－Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ；１，２，３－Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ；Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１概述１，２，３－三氟－４－硝基苯为淡黄色油状液体，其主要用途是合成氧氟沙星（氧嗪酸，商品名Ｔａｒｉｖｉｄ）、左氟沙星、洛美沙星（Ｌａｍｆｌｏｘａｃｉｍ）等第三代氟喹诺酮类药物。
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中南大学硕士学位论文
ＡＢＳＴＡＣＴ
ＡＢＳＴＲＡＣＴ
Ｆｌｕｏｒｉｎｅ．ｃｏｎｔａｉｎｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ
ａｒｅ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｏｆ ｓｍａｌｌ
ｄｏｓａｇｅ，ｌｏｗ ｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｈｉｇｈ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，ｐｏｗｆｕｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｅｔｃ．，ｗｈｉｃｈ ｍａｋｅ ｉｔｓ
中南大学 硕士学位论文 2，3，4-三氟苯胺合成工艺研究 姓名：陆云强 申请学位级别：硕士 专业：有机化学 指导教师：陈国辉 20090604
中南大学硕士学位论文
摘要
摘要
含氟医药和农药在性能上相对具有用量小、毒性低、药效高、代 谢能力强等特点，这使得此类药在新医药及农药品种中的比例越来越 高。２，３，４．三氟苯胺是一种重要的有机精细化工原料和医药中间体， 主要应用于医药、农药等行业的生产。 本文以１，２，３．三氯苯为原料，经硝化、超声波强化氟取代制备 ２，３，４．三氟硝基苯；电化学还原２，３，４．三氟硝基苯合成２，３，４．三氟苯胺。 主要研究内容如下： 研究了１，２，３．三氯苯经混酸硝化后在超声波强化下氟取代制备 ２，３，４．三氟硝基苯的过程，并优化了反应条件。硝化反应的最佳反应 条件为：发烟硝酸／１，２，３．三氯苯摩尔比１．３：１，反应温度５５＂－＇－＇６０℃，反 应时问２ｈ。固定２，３，４．三氯硝基苯０．０２ｍｏｌ，无水氟化钾０．０８ｍｏｌ，超 声波氟化反应最佳条件为：二甲亚砜用量２０ｍｌ，反应时间２０ｍｉｎ，反 应温度６０℃，超声仪功率３７５Ｗ。 采用循环伏安法研究了２，３，４．三氟硝基苯在硫酸／乙醇溶液体系 中电解还原合成２，３，４．三氟苯胺的过程，考察了２，３，４．三氟硝基苯在硫 酸／乙醇溶液中阴极上的还原行为。研究发现２，３，４．三氟硝基苯在铜电 极上有较好的电化学还原性质，其还原电位．０．２～．０．６Ｖ较析氢电位 正，因此可以在电极上析出氢之前电位还原２，３，４．三氟硝基苯；２，３，４． 三氟硝基苯在Ｃｕ电极上的还原是一个受扩散控制的不可逆电化学还 原过程。 考察了恒电位电解条件下，硫酸／乙醇溶液体系电解过程中温度、 通电量、２，３，４．三氟硝基苯浓度等因素对产率的影响，得到较好的工 艺条件：反应温度４５＂Ｃ，２，３，４一三氟硝基苯的表观浓度０．２ｍｏｌ・Ｌ～，通 电量为理论通电量的８５％，媒质浓度０．１ｍｏｌ・Ｌ～。在此工艺条件下，平 均产率能达Ｎ７０．３％。 关键词硝化，２，３，４一三氟硝基苯，氟代，２，３，４一三氟苯胺，有机电合 成
ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｉｎ
ｔｈｅ
ｎｅｗ
ａｌｌ
ｄｒｕｇｓ
ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ
ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ．
２，３，４一ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ
ａｎｄ
ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｏｒｇａｎｉｃ ｆｉｎｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｐｐｌｉｅｄ
ｔｏ
ｍｅｄｉｃｉｎｅ
ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ，ｉｓ ｍａｉｎｌｙ
虞鑫红掣８】用３，５．二氯对氨基苯磺酸胺为原料，经脱磺酰铵基作用，得２，６．
二氯苯胺，用发烟硝酸硝化，在二甲亚砜、ＣＴＡＢ存在下，用ＫＦ氟化，即得产
中南大学硕士学位论文
ＡＢＳＴＡＣＴ
ｔｈｅ ｙｉｅｌｄｉｎｇ ｏｆ ２，３．４－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ．ａｎｉｌｉｎｅ
ｏｎ
Ｃｕ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｉｎ ｓｕｌｍｒｉｃ—ｅｔｈａｎｏｌ ｏｐｔｉｍａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ｓｙｓｔｅｍ ｗａｓ ｓｔｕｄｉｅｄ ｗｉｔｈ
ｆｉｘｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｔｈｅ
ａｒｅ
ｌｉｓｔｅｄ ａｓ ｆｏｌｌｏｗｓ：
ｎｅ
ｈｙｂｒｉｄ
ｐｒｏｃｅｓｓ
ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ２，３，４一ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ ｗａｓ ｓｔｕｄｉｅｄ
ｕｎｄｅｒ ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｎｉｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ １，２．３．ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ ｂｙ
作者签名：琵耋至虫导师签名卓扫丑骜日期：ｊ乳年』月卫日
中南大学硕士学位论文
第一章前言
第一章
前言
１．１引言
含氟化合物是精细化工领域增长最为迅速的化学品之一，在化学、化工、材 料、农药、医药等领域有广泛的应用，具有广阔的发展前途和强大的生命力。特 别是芳香族含氟化合物，其合成方法的开发和应用深受关注。氟元素由于电负性 大，范德华半径较小，使得在芳香族化合物中引入氟元素后，不仅可显著改变化 合物的物理、化学性质，而且还会使芳香族化合物产生许多新的、特殊的功能。 由于含氟化合物的类氢模拟效应和阻碍效应，芳香族含氟化合物被应用在 农药、医药领域。含氟化合物特殊的生物模拟效应以及由稳定的Ｃ．Ｆ键引起的阻 隔效应，使得许多有机含氟化合物的生物活性高，抗药性强，用量少，对害虫、 杂草和细菌等靶物非常有效，且具有广谱效果，毒性小，对环境的污染小【ｌＪ。 ２，３，４．三氟苯胺为重要的化工中间体，在医药工业上可用于合成喹诺酮类抗 菌药如洛美沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等。由于这类药物具有低毒 性、药效持续时间长、副作用小，使得其应用非常广泛［２１。而作为喹诺酮类抗生 素中的龙头品种，左氧氟沙星占据全部喹诺酮类药物市场份额的近６０％。左氧氟 沙星出口量比较大，主要出口国为印度，左氧氟沙星的年出口量大约在２５０吨左 右。据中国化学制药工业协会的统计，仅２００７年上半年，以上所举四例喹诺酮 类抗菌药总产量就已超过千吨。而目前我国２，３，４．三氟苯胺的生产方法还相对落 后，存在成本高、环境污染大等问题，有待我们探索新的、经济的、环境污染低 的合成方法。
ＳＯ ｏｎ．
ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ
ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ ａｎｄ
Ｉｎ ｔｈｉｓ ｔｅｘｔ，１．２．３．ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ ｗａｓ ｕｓｅｄ ａｓ ｔｈｅ ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌ．
Ｆｉｒｓｔｌｙ，ｔｈｅ ２，３，４一ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ ｗａｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｎｉｔｒａｔｉｏｎ， ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｐｒｏｍｏｔｅｄ ｆｌｕｏｒｏ．ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ １，２，３．ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ．Ｔｈｅｎ
ＫＥＹＷＯＲＤＳ
Ｎｉｔｒａｔｉｏｎ，２，３，４一Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ，Ｆｌｕｏｒｏ—ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ，
２，３，４一Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ，Ｅｌｅｃｔｒｏ－ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ＨＩ
原创性声明
本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不 包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我 共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。
Ｔｈｅ
３７５Ｗ．
ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ
ｃａｔｈｏｄｉｃ
ａｎｄ ｋｉｎｅｔｉｃ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｅｓ
ｏｆ
２，３，４．ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ ｉｎ ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ．ｅｔｈａｎｏｌ ｓｙｓｔｅｍ ｗａｓ ｓｔｕｄｉｅｄ ｂｙ
ｃｙｃｌｉｃ ｖｏｌｔａｍｍｅｔｒｙ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ２，３，４．ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ ｈａｖｅ ｇｏｏｄ ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｔｓ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｈｙｄｒｏｇｅｎ，ＳＯ
作者签名：
：琵主签邀
日期：２丝Ｌ年』月互日
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目前合成２，３，４．三氟硝基苯主要方法是以２，６．二氯苯胺为起始原料【３＿７１，经
Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ氟化反应、硝化反应、Ｓｗａｒｔｓ氟交换反应制得２，３，４－三氟硝基苯，三步
反应总收率在６２％左右（以２，６．二氯苯胺计）。
合成路线如下：
警古
（２）以３，５．二氯对氨基苯磺胺为原料合成
卧等
彘也二Ｑ
氟交换时加入相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵（ＣＴＡＢ）使收率提高。但 由于该合成路线中原料２，６．二氯苯胺成本高，而且重氮化热分解放大时控制困难， 难以大批量生产，使该中间体生产缺乏市场竞争力。
１．２
２，３，４．三氟苯胺的合成工艺研究进展
２，３，４．三氟苯胺的合成主要分为两个步骤，首先是合成２，３，４．三氟硝基苯，接 着还原２，３，４．三氟硝基苯得目标产物。
１．２．１
２，３，４．三氟硝基苯的合成
目前工业上合成２，３，４．三氟硝基苯的方法主要有以下几种：
中南大学硕士学位论文
第一章前言
（１）以２，６一二氯苯胺为原料合成
ｔｈｅ
ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｏ—ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ ２，３，４．ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ
ｔｏ ｙｉｅｌｄ
２，３，４．ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ
ｗｅｒｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ，ｗｈｉｃｈ
ｗａｓ ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｐｌｅｎｔｉｆｕｌ ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ
ｒｅａｃｔｉｏｎ
５５～６０℃；ａｎｄ
ｒａｔｉｏ
ａｓ
ｔｉｍｅ
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２ｈ．
Ｋｅｅｐｉｎｇ
ｔｈｅ
ｍｏｌａｒ
１：４
ｏｆ
２，３，４－ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｎｉｔｒｉｂｅｎｚｅｎｅ／ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ