药理学肾素血管紧张素系统药物.pptx
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临床药理学PPT肾素-血管紧张素系统药理课件
2、血管紧张素转化酶（ACE）
ACE分类： （1）细胞型：细胞膜表面，调节血压 （2）血浆型：体液中，可溶 ACE底物：AngI、缓激肽
3、血管紧张素及其受体
• AT1 升压机制: • 血管平滑肌 直接收缩血管 • 肾上腺髓质 儿茶酚胺 • 肾上腺皮质 醛固酮 • 交感神经末梢突触前膜 NE • AT2
• 厄贝沙坦：强效，长效AT1受体拮抗药， 降低血压，改善肾功能，用于高血压及高 血压合并糖尿病性肾病患者可减轻肾损害
• 坎替沙坦：强效、长效、选择性高
要点回顾
• 掌握ACEI的药理作用、作用机制、临床 应用及不良反应
• 熟悉卡托普利及氯沙坦的特点与应用
作用特点
阻断AII经AT1受体介导的各种效应：作用更完全 安全性高：无致咳嗽作用 缺乏缓激肽-NO途径的血管保护作用 无增敏胰岛素、降低血浆纤维蛋白原的作用
AT1受体阻断药 ---氯沙坦
• 药理作用 1、对肾脏血流动力学影响 2、对心血管影响
• 临床应用：高血压
• 缬沙坦：拮抗AT1受体，长期用药能逆转 左室肥厚，血管壁增厚，用于高血压
AT1 收缩血管+醛固酮分泌
促细胞增殖
螺内酯
AT2 释放NO，对抗AT1
临床应用
（1）高血压 • 预防和逆转心血管重构 • 伴心衰、糖尿病、肾病者首选 • 保护心、肾、脑
临床应用
（2）充血性心力衰竭与心肌梗死 （3）糖尿病性肾病和其他肾病
舒张肾出球小动脉 保存缓激肽
不良反应
• 抑制ACE有关： 1.首剂低血压 2.咳嗽 3.高血钾、 4.低血糖 5.肾功能受损 6.妊娠与哺乳 7.血管神经性水肿 8.与-SH结构有关:味觉、皮疹、白细胞减少
肾素-血管紧张素系统药理 ppt课件
管重构的作用
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二、AT1受体拮抗药与ACE抑制药比较及 合理用药
1.AT1受体拮抗药作用比ACE抑制药更完全； 2.缺乏缓激肽-NO途径的心血管保护作用； 3.AT1受体拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽； 4. 无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用； 5. 在治疗高血压、心力衰竭时疗效相似。
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【体内过程】 口服吸收快，生物利用度为75％，食物能影响其吸收，因此宜在 进餐前服用。 血浆蛋白结合率约为 3O％。 在体内分布较广，但中枢神经系统及哺乳妇女乳汁中的浓度较 低。 T1/2为2h， 约40％～50％以原形从肾脏排出， 其余部分则以其代谢物形式从肾脏排泄。
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【体内过程】 口服吸收快，生物利用度75%，宜饭前1小时服用。
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【临床应用】
1.高血压：可单用或与其他抗高血压药合用。 2.充血性心力衰竭：可降低病死率。 3.心肌梗死：保护缺血心肌，改善心功能和降低病死率。 4.糖尿病性肾病：FDA唯一批准的用于该病治疗的ACE抑制药。
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【不良反应】
毒性小。可有咳嗽、青霉胺样反应等。 禁用于双侧肾A狭窄患者。
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四、常用ACEI的特点
卡托普利（captopril）
是第一个口服有效的含巯基ACEI。 【药理作用】 降压作用起效快，口服后 30min开始降压， 1h 达高峰。降压效果与患者的RAS活动状态有关。 含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基有关的心血管 损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。
6. 妊娠与哺乳：
7. 血管神经性水肿：
8. 含-SH化学结构的ACE抑制药的不良反应： 味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏（青霉胺样反应）。
补充章节肾素血管紧张素系统药理详细.pptx
(2)对高血压肾病、肾小球肾病和间质性肾炎 等有一定疗效。可保护肾脏，减轻蛋白尿。
机制：ACEI扩张肾出球小动脉,保存缓激肽, 保护肾小球；对双侧肾血管病变无效,对多囊 肾无效。
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五、ACEI的不良反应
1.一般反应：消化道反应和中枢反应。 2.首剂低血压:多见。
常因一次用药,剂量过大，如卡托普利3.3%的患者首次服用5mg后平均动 脉压降低30%以上，而赖诺普利此反应少。
（2）ACEI能降低心肌梗死并发心衰的病死率， 能改 善血流动力学和器官灌流。
机制：血管扩张,使心脏前、后负荷减轻；抗心 肌缺 血与保护心肌；逆转心室和血管肥厚，明 显 减轻高血压患者常伴有的左心室肥厚。
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3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病:
(1)防止糖尿病患者的肾功能恶化，对Ⅰ型或 Ⅱ型糖尿病均有此作用。
卡托普利 -
激活缓激肽B2受 体和NO合酶
3.收缩肾出球小动脉和入球小动脉 肾素-血管紧张素系统的构成及其生理作用
第2页/共31页
二、肾素（renin)
影响肾素合成与释放的因素： （1）交感神经张力：交感神经兴奋，激动β1受体，肾
素 （2）肾内压力感受器：肾动脉压力<85mmHg或NO释放
增加 时，肾素
11.长期用药会反射性的引起肾素活性增加; 12.血钾增高(醛固酮↓,排钾↓) 。
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四、ACEI的临床应用
1.治疗高血压
(1)适用于各种类型高血压,原发性及肾性
高血压。
(2)对轻、中度患者ACEI可单独作为一线药 物,
也可以与其他药物合用,与利尿药合用对
95%
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增强机体对胰岛素的敏 感性,降低血脂、血糖
机制：ACEI扩张肾出球小动脉,保存缓激肽, 保护肾小球；对双侧肾血管病变无效,对多囊 肾无效。
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五、ACEI的不良反应
1.一般反应：消化道反应和中枢反应。 2.首剂低血压:多见。
常因一次用药,剂量过大，如卡托普利3.3%的患者首次服用5mg后平均动 脉压降低30%以上，而赖诺普利此反应少。
（2）ACEI能降低心肌梗死并发心衰的病死率， 能改 善血流动力学和器官灌流。
机制：血管扩张,使心脏前、后负荷减轻；抗心 肌缺 血与保护心肌；逆转心室和血管肥厚，明 显 减轻高血压患者常伴有的左心室肥厚。
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3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病:
(1)防止糖尿病患者的肾功能恶化，对Ⅰ型或 Ⅱ型糖尿病均有此作用。
卡托普利 -
激活缓激肽B2受 体和NO合酶
3.收缩肾出球小动脉和入球小动脉 肾素-血管紧张素系统的构成及其生理作用
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二、肾素（renin)
影响肾素合成与释放的因素： （1）交感神经张力：交感神经兴奋，激动β1受体，肾
素 （2）肾内压力感受器：肾动脉压力<85mmHg或NO释放
增加 时，肾素
11.长期用药会反射性的引起肾素活性增加; 12.血钾增高(醛固酮↓,排钾↓) 。
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四、ACEI的临床应用
1.治疗高血压
(1)适用于各种类型高血压,原发性及肾性
高血压。
(2)对轻、中度患者ACEI可单独作为一线药 物,
也可以与其他药物合用,与利尿药合用对
95%
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增强机体对胰岛素的敏 感性,降低血脂、血糖
(药理学课件)23肾素血管紧张素系统药理
AT1受体 AT2受体 ACE 肾素水平 AngⅡ水平 缓激肽
干咳
AT1受体阻断药 直接阻断 间接激动 无影响 增加 增加 不变
无
ACEI 间接阻断 间接抑制 直接抑制 增加 减少 增加
有
氯沙坦（losartan)
lPO吸收，代谢为EXP3174（活性比氯沙坦强10-40倍） l高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，对高 血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸 排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥厚 和血管增生。 l可用于高血压、CHF l不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用， 对血脂及血糖影响小。
清除自由基，保护缺血心肌。 • 可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病
（FDA批准唯一用于此病的ACEI） • 毒性小，耐受性好。
其他ACEI
依那普利（enalapril)：在体内需转化，起效慢（药 后4-6h达峰值）， 维持时间长（24h）； 作用强（ ACE抑制作用是卡托普利10倍)。 福辛普利（fosinopril)：属前药，需转化起效； 亲 脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短； 经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量 ，较少引起蓄积中毒。
2. 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 ACEI能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力 衰竭预后，延长寿命
3. 治疗糖尿病性肾病和其他肾病（舒张出球小动脉） 对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管 病，ACE抑制药能加重肾功能损伤，应禁用
不良反应
ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。 1. 首剂低血压 吸收快、生物利用度高者易发生 2. 咳嗽 无痰干咳是ACEI较常见的不良反应。东方
7. 血管神经性水肿：头面部多见 （危险） 8. 含一SH化学结构的ACEI的不良反应
药理学-肾素-血管紧张素系统药理21页PPT
1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
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几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代)
卡托普利(Captopril) 依拉普利(Enalapril) 赖诺普利(Lisinopril) Squibb(美)/1981/德国 Merck(美)/1984/德国 Merck(美)/1987/新西兰
雷米普利(Ramipril) 培哚普利(Perindopril) 贝拉普利(Benazepril) Hoechst(德)/1989/法国 Schwarz(德)/1989/法国 Ciba-Gigy(瑞)/1990/丹麦
• 该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II； • 1973年人工合成第一个ACEI---替普罗肽； • 1981年第二个ACEI合成---卡托普利； • 1984年合成第二代ACEI---依拉普利，随
后合成多种第二代ACEI； • 1991年合成第三代ACEI福辛普利，随后
合成多种第三代ACEI。
常用ACEI药作用特点
作业内容，自已总结，下堂课抽查
几种常见ACEI的重要参数(t1/2分a/b相, ) b相>60h,前药已合成
参数
卡托 依拉 西拉 培哚 赖诺 雷米 福辛
锌配基
巯基 羧基 羧基 羧基 羧基 羧基 磷酰
前药
否是 是 是 否 是 是
生物利用度 75 60~70 60 60~80 25~50 50~60 36
几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代)
西拉普利(Cilazapril) Hoffman/1990/瑞士
福辛普利(Fosinopril) B-M(Squibb)(美)/1991/英国
群多普利(Trandolapril) Rossel-Uclaf/1993/德英美
螺普利(Spirapril) Schering-Plough/1995/芬兰
肾上腺素↑ 血管收缩 心肌增生
醛固酮↑
血压↑ 心排出量↓ 左室舒张末压↑ 肾血流量↓ 血溶量↑
ACEI抗心力衰竭的特点
• 降低慢性充血性心力衰竭的死亡率， 延长心衰患者寿命；
• 降低心肌梗死并发心衰的病死率； • 副作用较轻； • 对急性心衰无效；
ACEI抗高血压的优点
• 无反射性心率增快(取消了AngII交 感易化)；
• 咳嗽(5%-20%)：刺激性干咳(1W后，停药4天消失) • 首剂低血压（3.3%）：应小量开始（基础压偏低首次用药） • 高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者 • 影响胎儿发育 • 血管神经性水肿 • 肾功能受损； • -SH反应：皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌)；偶见中性白
细胞减少
禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄
给药次数
3 1~2 1 1 1
11
第三节
血管紧张素II受体阻断药
AT1受体阻断药作用机理
肝脏 肾脏
血中↓ ↓ 肾内
血管紧张素原
与AT1生理 作用相反
肾素↑
AT2受体
↓
↓ 血管紧张素Ⅰ
↓ 转换酶
｝ 血管扩张
(心血管)细胞增生↓
排钠保钾
血管紧张素Ⅱ
AT1受体↓
↓ 酶A
↓(肾上腺皮质球状血带管) 紧张素Ⅲ
ACEI 临床应用
• 高血压
– 适用于各型高血压。对肾素活性高的患者
降压效果好
– 对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病
和脑血管疾病的高血压患者有效
• 慢性心功能不全 • 心肌梗死（卡托普利） • 糖尿病性肾病(卡托普利是FDA唯一批准用
于糖尿病性肾病治疗的ACEI ）
ACE抑制药主要不良反应和禁忌症
t max (h)
1~1.5 0.5~2 1~2 4
62
3
半衰期 (h) 2 11 1.5~2 >30 12 1~4.5 4
作用高峰时间 2~3 2~3 4 ~6 4 ~8 6 3 ~8 3 ~4
蛋白结合率 30 60 ~ 20 ~ 56 95
每日量(mg) <150 10~20 2.5 ~5 4 ~16 20~40 5 ~20 10~40
ACEI常用药及分类
• 常用药：卡托普利(captopril)、依那普利
(enalaprilperindopril) 、雷米普利(ramipril) 、
福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)
• 卡托普利最早上巿，目前我国已生产。 • 这类药目前上巿的已有17种。
醛固酮 ↓
常用的AT1受体阻断药
常用药(非肽类) • 氯沙坦(losartan) • 缬沙坦(valsartan) • 伊白沙坦(erbesartan) • 坎替沙坦(candesartan) 特点
• 无水钠潴留； • 作用时间较长，能平稳降压； • 降压无耐受性；
ACEI抑制缓激肽降解及保护血管内皮细 胞作用机制
ACE
缓激肽
失活肽
ACE抑制药
血管内皮B2受体
PGI2 NO
抗生长增殖、抗肥厚
ACEI对肾脏 的保护作用
•扩张肾脏出球小动脉； •降低肾小球毛细血管
压力及容积从而减少 蛋白尿；
•抑制肾小球血管间质
ACEI药理作用
• 抑制血管紧张素II生成,影响RAAS; • 抑制缓激肽降解，保护血管内皮细胞； • 抑制和逆转心血管重构； • 清除自由基，抗心肌缺血，保护心肌； • 对肾脏的保护作用； • 增敏胰岛素受体。
ACEI对RAAS影响及主要的 临床应用
加重心衰 ACE抑制剂
血管紧张素原
↓
AngⅠ A↓ngACⅡE ↓
第二十三章 肾素-血管紧 张素系统抑制药
Renin-Angiotensin System (RAS) Inhibitors
第一节 RAS
｝ 远曲小管致密斑(+)
肾内压力感受器(+) 近球细胞
交感神经 (+)
↓ 肾素↑
肝脏 肾脏
血中↓ ↓ 肾内 血管紧张素原
↓
与AT1相反
AT2受体
血管紧张素Ⅰ
↓ 转换
细胞增生及基质蛋白 积聚而减轻肾小球硬 化；
ACEI抑制ACE的作用 机制
ACE结构
Ang I与ACE结合
卡托普利与ACE酶结合
锌配基的亲合力是决定其抑制ACE强度的主要因 素，常见的三种锌配基中（－SH，－COO-、－ POO-），一般羧基较强
卡托普利与ACE酶结合
依拉普利拉与ACE酶结合
(肺血管)
｝ 血管收缩
血管酶 紧张素Ⅱ
(心血管)细胞增生 保钠排钾扩容
A↓T(肾1上受腺体皮质球状血带管) 紧张↓ 素酶AⅢ
醛固酮↑
血管紧张素AT1受体介导的胞 内信号转导通路
第二节
血管紧张素I转换酶 (ACE)抑制药
ACEI发展史
• 1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子 (肽类)，可抑制激肽酶II；