HIF-1α和HO-1在糖尿病鼠肾组织的表达和意义
HIF-1,GLUY-1在恶性肿瘤组织中表达的研究进展
HIF-1,GLUY-1在恶性肿瘤组织中表达的研究进展
郝玉琴;张国慧
【期刊名称】《中国医学文摘：皮肤科学》
【年(卷),期】2010()1
【摘要】缺氧诱导因子-1(HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种核转录因子,能与缺氧反应基因上特定位点结合,启动靶基因的转录,使机体对缺氧产生一系列适应性反应。
葡萄糖转运蛋白-1(GLUT-1)是葡萄糖转运蛋白家族成员之一,主要介导细胞内外的跨膜转运,调节葡萄糖摄取,对糖代谢的调节等功能起到关键的作用。
二者与一些恶性肿瘤的发生、发展、甚至转移及预后都有密切关系。
【总页数】4页(P14-16)
【关键词】缺氧诱导因子-1;葡萄糖转运蛋白-1;肿瘤
【作者】郝玉琴;张国慧
【作者单位】内蒙古医学院第三附属医院皮肤科
【正文语种】中文
【中图分类】R75
【相关文献】
1.鼻咽癌组织中HIF-1α、GLUT-1的表达与放疗敏感性关系的研究进展 [J], 陈荣梅
2.HIF-1α、VEGF及HIF-1α/VEGF轴在子宫内膜癌中的表达研究进展 [J], 周俭珊(综述);叶红(审校)
3.肝癌组织中HIF-1α的表达与HIF-1α mRNA的扩增分析 [J], 李月明;姚登福;姜华;邱历伟;李姗姗;钱静;卞银珠
4.HIF-1α与PHD2在几种皮肤恶性肿瘤组织中的表达 [J], 王昌;陈振雨;任纪贞;冷向峰;陈璐
5.胃癌组织中HIF-1α,CD68及CD206在胃癌及癌旁组织中的表达及临床意义 [J], 周太成;马宁;黄恩民;马涛;陈嘉林;陈双
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糖尿病大鼠肾组织VEGF和TGF-β1的动态表达及意义
３张 立 ． 连亭 ． 应 蛋 白与 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征 ． 外 医 学 临 床 生 焦 Ｃ反 国 物 化 学 与 检 验 学 分册 ． ０ ３ ２ （ ）２ ０ ２ ０ ，４ ５ ：６
４ Ｍｃ ｏ ｏ 【 Ｌ。 ｒｌ ＤＫ， ｎ Ｅ ｋ Ｊ ｄ ｎ ｕ ｈ Ｊ Ａｒｅｌ ｇ Ｖａ ｙ Ｅ．Ｔｒｐ ｎ ｎ ｅ ｒｄ ｔ ｎ ａ ｄ ｃ — ｏ ｏ ｉ ｌｄ ｇａ ａｉ ｏ ｏ ｎ
中 国科 学 技 术 出版 社 ．０ ２３ ３ ２ ０ ．０
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镜 观 察 肾 小球 系膜 、 肾小 管 基 底 膜 变 化 及 细 胞 外 基 质 沉 积 情 况 等 的 形 态 学 改 变 ； 化 方 法 测 定 血 糖 、 肌 酐 及 ２ ｈ尿 蛋 白量 。 生 血 ４ 结
果 （） 常对照组大鼠肾组织 Ｖ Ｇ １正 Ｅ Ｆ和 Ｔ Ｆ １ 均有 少 量 表 达 ， 糖 尿 病 大 鼠 肾组 织 两 者 的 表 达 均 显 著 高 于 正 常 对 照 组 。 （ ） Ｇ一 １ ３ 而 ２ 糖尿病 １ ６周 时 肾 组 织 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ表 达 与 Ｔ Ｆ １ 呈 正 相 关 。 （ ） 糖 尿 病 进 展 ， 胞 外 基 质 纤 连 蛋 白 （Ｎ） 肾 小 管 及 肾小 球 表 达 Ｇ一１ ３ ３随 细 Ｆ 在 增 多 。４ ２ ｈ尿 蛋 白 也增 多 ， 且 Ｖ Ｇ 、 Ｇ 一 １ 者 都 分 别 和 Ｆ ２ ｈ尿 蛋 白呈 正相 关 性 。 论 糖 尿 病 肾病 大 鼠 肾组 织 中 Ｖ Ｇ 并 Ｅ ＦＴ Ｆ１ 两 ３ Ｎ、４ 结 ＥＦ 及 Ｔ Ｆ １ 参 与 了早 晚 期 蛋 白尿 及 肾脏 肥 大 硬 化 的发 生 ， 且 Ｖ Ｇ Ｇ一１ ３ 并 Ｅ Ｆ和 Ｔ Ｆ １ 相 互 作 用 ， 同 促 进 了 肾 病 的 发 生 发展 。 Ｇ一１ ３ 共 关键 词 糖 尿 病 ； 组 织 ； 管 内皮 生 长 因子 ； 化 生 长 因 子 Ｂ 肾 血 转 １ 中 图分 类 号 ： 一 ３ Ｒ ３２
HIF-1α和HIF-2α在人肾透明细胞癌中的表达及意义
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复 里 学报 （ 医学版 ）
２５ ６
ＨＩ — Ｆｌ ａ和 ＨＩ －ａ在 人 肾透 明 细胞 癌 中 的表 达 及 意 义 Ｆ２
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增 高 ， 异有统 计学 意义（ 差 Ｐ＜０ ０ ）。结论 ．５
要作用 。
ＨＩ－ａ和 ＨＩ－ａ的表达可能对 肾透明细胞 癌 的发 生和发展 有重 Ｆｌ Ｆ２
【 关键 词】 低氧诱导 因子 一１ 低 氧诱 导因子 一２ 肾透明细胞癌 ； ；
【 图 分 类 号】 Ｒ ７ ７ １ 中 ３ ． １ 【 献标识码】 Ａ 文
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HIF-1α与PHD2在几种皮肤恶性肿瘤组织中的表达
HIF-1α与PHD2在几种皮肤恶性肿瘤组织中的表达摘要】目的检测HIF-1α与PHD2在几种皮肤恶性肿瘤中的表达，探讨两者的相关性。
方法采用免疫组织化学的方法检测18例基底细胞癌，16例纤维肉瘤，12例恶性黑色素瘤以及20例正常组织中HIF-1α及PHD2表达。
结果 HIF-1α在正常组织中、皮肤基底细胞癌、纤维肉瘤及恶性黑色素瘤组织中的阳性表达率分别为12.0％、46.2％、72.8％、82.6％；PHD2在正常组织中、皮肤基底细胞癌、纤维肉瘤及恶性黑色素瘤组织中的阳性表达率分别为72.7％、85.8％、76.2％、89.1％。
结论 HIF-1α的表达高低可能与肿瘤的侵袭性有关，保持PHD2对HIF-1α的正常负性调控可能是癌性组织向正常组织转归的枢纽之一。
【关键词】缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶基底细胞癌纤维肉瘤恶性黑色素瘤HIF-1α是缺氧诱导因子1（HIF-1）的亚单位，是一种氧依赖转录激活因子。
包括能量代谢、血管新生等在内的一系列参与了肿瘤细胞的增长和转移等的重要过程均有HIF-1α介导转录的基因参与。
[1] 脯氨酸羟化酶（PHD）在HIF族系的调控中有至关重要的作用，因而被认为是体内的氧感受器[2]。
有动物实验证实，敲除PHD2编码基因的大鼠的血管增生和扩张能力明显高于敲除PHD1和PHD3编码基因的大鼠，认为在HIF-PHDs的各亚型中，PHD2而非PHD1或PHD3是成年大鼠血管增长的一个主要负性调控因子。
[3] 本实验检测了HIF-1α与PHD2在几种皮肤恶性肿瘤中的表达，探讨两者的相关性。
1 材料与方法1.1 材料抗HIF-1α单克隆抗体，美国Epitomics公司生产。
抗PHD2单克隆抗体，英国Abd公司生产。
1.2 实验方法1.2.1 取材实验组标本46例，包括基底细胞癌组18例，纤维肉瘤组16例，恶性黑色素瘤组12例。
其中男性26例，女性20例，年龄47.50 (平均47.50±11.26)岁。
低氧诱导因子HIF-1
低氧诱导因子HIF-1氧气是人体生命的第一要素，内环境氧浓度的平衡是机体进行正常有氧代谢的必要条件。
当暴露于厌氧或低氧环境中，机体会立即产生应激或耐氧适应性反应，如心率加快、头晕乏力、昏厥甚至窒息死亡等。
通常将“低氧”定义为环境供氧不足、氧利用障碍或耗氧量过大等因素引起的内环境氧平衡紊乱，其对机体的损伤是多方位的。
临床研究发现，低氧是多种急慢性疾病中常见的一个重要病理过程，既可以是诱因又可作为结果而进一步加剧病情恶化。
低氧诱导因子-1（Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）作为高度特异性的核转录因子，在细胞感知和适应内环境氧分压变化的过程中发挥着重要作用[1]。
活性HIF-1在结构上由α和β两个亚基组成，HIF-1α是关键调节和活性亚基，其稳定性和活性均受内环境氧浓度的调控。
在常氧条件下，HIF-1α的转录激活功能被氧依赖型羟化酶FIH-1抑制；另外，在脯氨酸羟化酶PHDs和肿瘤抑制因子pVHL等协同作用下经泛素-蛋白酶体途径降解；但当机体或细胞面对低氧刺激时，由于FIH-1和PHDs等氧依赖型酶的活性被抑制而导致胞内HIF-1α累积，HIF-1α转位入核与HIF-1β聚合形成异源二聚体，继而与下游靶基因的低氧反应元件（Hypoxia response element，HRE）结合并调控相关基因的转录表达，从而维持氧稳态，使细胞避免或适应低氧环境。
此外，HIF-1α基因的转录水平以及蛋白的活性和稳定性受到多种因素的调控，如反义转录因子aHIF-1α对HIF-1α基因的转录具有负调控作用[2]；部分生长因子、炎症因子或某些癌基因也可通过PI3K/Akt和ERK1/2等信号通路参与调控HIF-1α蛋白的稳定性[3]。
大量研究表明，HIF-1α具有促进血管生成、调节内环境pH、诱导细胞自噬和程序性细胞死亡以及促进间充质干细胞的自我更新和分化等生理作用，且其往往在多种原发或继发性恶性肿瘤组织中的表达水平异常升高，已然成为多种疾病临床诊断、靶向治疗和预后评估的一个生物标识和潜在靶点[4-6]。
hif-1α蛋白结构
HIF-1α蛋白是一种具有120KD的蛋白质，其结构上含有一硷性螺旋-环-螺旋（basic（Helix-loop-Helix,bHLH）结构域，参与DNA结合。
此外，该蛋白还具有PAS结构域与二聚化有关，以及C末端有两个反式激活结构即N-TAD和C-TAD，对反式激活起调节作用。
在N-TAD中含有一约200个基酸的结构，被称为氧依赖的降解结构域（ Oxygen-dependent（degradation（domain,ODD）。
HIF-1α的最显著特点是，在正常氧分压时极不稳定，很快被降解，半衰期约为5~10分钟，被列为一种寿命最短的蛋白质之一。
在缺氧时HIF-1α在细胞稳定并积聚可被测出。
HIF-1α是胚胎期间充质发育所必须，用基因敲除的方法，HIF-1α*的胚胎由于心血管发育障碍而于胚胎期9~10天死亡。
如需了解更多关于HIF-1α蛋白结构的信息，建议查阅相关文献或咨询专业人士。
HIF-1α在进展性肾炎大鼠肾小管间质中的表达及ARB的干预作用
・
基础研究 ・
Ｈ Ｆ１ 在 进 展 性 肾炎 大 鼠 肾小 管 间质 中 的 Ｉ一 表 达 及 Ａ Ｂ的干 预 作 用 Ｒ
查 艳 胡 ， 英 沈 。 燕 黄 朝 晖 俞 ， 。 雷 ’
（ １贵州省人 民医院， 贵阳 ５ ００ ； 州省 电力医院） ５ ０４ ２贵
用。 １ 材料 与方 法
１１ 材料 ．
雄 性 Ｗｉａ 大 鼠（ 庆 腾 鑫 生 物 技 术 ｓｒ ｔ 重
公司提供 ， 二级） ５ ， ２ 只 体质量 （２ ． １ ） 。氯沙 １６７± ０ ｇ 坦购 自 杭州默沙东制药公司， 鼠抗人 ＨＴ １ｔ 小 Ｉ． 单克 ｏ 隆抗体购于美国 Ｎ ｏＭ ｒｅ 公司 ， 鼠抗人 Ｈ Ｐ７ ｅ ａ ｒ ｋｓ 小 Ｓ４ 单克 隆抗 体 购 于 加 拿 大 Ａ ｓｙＤ ｓ ｎ ｔ ｓｇｎ公 ｓ ｅｉ ｓＳｒ ｓｅ ａ ｇ ｅ 司。总 Ｒ Ａ提取 Ｔｉ ｌ Ｎ ｒｏ 试剂 购 于美 国 Ｇｂｏ Ｒ ｚ ｉ ． Ｌ ｃＢ 公司， 辣根过氧化物酶标记抗兔二抗购 自美 国 Ｓｎ ａｔ ａ Ｃｕ Ｂｏ ｃｎｌ ｙ公司。全 自动多功能生化分析仪 ｒ ｉｅｈｏ ｇ ｚ ｔ ｏ
（ 日本 Ｈｔ ｈ 公司） Ｓ － ８放射免疫 计数仪 （ ｉｃｉ ａ ；Ｎ６ ２ 中 国科学院上海原子核研究所） 光学显微镜 （ ； 日本 ０ 一
ｌ ｕ 公 司 ） ｙ ｓ ｍｐ 。
１２ 造模及干预 将 ２ ． ５只大 鼠随机 分为假手 术 组、 模型组 、 未给药组、 小剂量组、 大剂量组各 ５只， 假手术组只做 肾包膜剥离， 不做肾脏切除； 四组均 后 参照文献ｌ 制作进展性 肾炎 致 肾小 管间质纤维 化 ２ 模型 ， 行右肾摘除术 ； 术后第 １２ 、 周于 鼠尾静脉注射 Ｉ （ ｘ７ 标记小 鼠单克隆抗 Ｔ ｙ ． 抗体 １２ｍ ／ ｇ ｏ －） Ｇ ｈ１ １ ． ｇ ｋ ； ｇ ２次 ２周后未 给药组、 小剂量组 、 大剂量组则 分 别予氯沙坦 ０ ２ 、 ｇ （ｇ・ ） 、０ ８ ｒ ／ ｋ ｄ 人饮水中灌 胃至 ８ ０ａ 周， 除模型组于 ４周时麻醉下处死大 鼠外 ， 余组均 ８ 周时处死 ， 收集 ２ ４ｈ尿液 ， 取大 鼠心脏血并制作 肾 组织标本 。 １３ 相关指标检测 ①收缩压 （ Ｂ ） ． Ｓ Ｐ 。采用普 升 科技 有 限公 司 鼠尾无 创 血 压 测量 仪 Ｌ ５０ 测 鼠 尾 Ｅ０ １
糖尿病肾病大鼠肾组织中TSP-1、TGF-β、APP、VEGF、ColⅠ的表达及意义
２ ０周检测各组 大 鼠血糖 、 ＭＡ Ｐ、 ２ ４ ｈ尿蛋 白、 肾质 量／ 体质量 ， 并 留取 肾组织进行 石蜡切 片及免疫 组化染 色 ， 对 肾组 织中Ｔ Ｓ Ｐ ・ １ 、 Ｔ Ｇ Ｆ — ｐ 、 Ａ Ｐ Ｐ、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ 、 Ｃ ｏ ｌ Ｉ的表达进行半定量及相关性分 析。结果 ① 与对 照组 、 治疗组 比较 ， 模型组大 鼠肾间质 Ｔ Ｓ Ｐ 一 １ 、 肾小管 Ｔ Ｇ Ｆ — ｐ及 肾 间质 Ｃ ｏ ｌ Ｉ表达均上 调 （ Ｐ均 ＜０ ． ０ １ ） ， 三者间表达量 呈正相 关 （ Ｐ均 ＜ ０ ． ０ １ ） 。
Ｔ Ｓ Ｐ － １ ． Ｔ Ｇ Ｆ — Ｂ轴 表达增 强 ， 及与 Ｔ Ｓ Ｐ ． １
相 关的 肾小管周 围毛细血管丢失 ， 均 可能参与 Ｄ Ｋ Ｄ肾间质纤维化 。未观察到依那 普利对 Ｄ Ｋ Ｄ大 鼠模 型微血 管病
中图分类号 ： Ｒ ５ ８ ７ ． ２
文献标志码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ（ ２ ０ １ ３ ） ２ ８ － ０ ０ ０ ５ － ０ ４
Ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ Ｔ Ｓ Ｐ 一 １ ， Ｔ ＧＦ 一 １ ３ ， ＡＰ Ｐ， Ｖ Ｅ ＧＦ ａ ｎ ｄ Ｃ ｏ ｌ Ｉ
Hif--1α和Hif--2α在骨关节炎模型中的表达及其意义的开题报告
Hif--1α和Hif--2α在骨关节炎模型中的表达及其意
义的开题报告
1. 研究背景
骨关节炎是一种常见的退行性骨关节病，主要在老年人中发生，并
且其发病率随着人口老龄化的加剧而不断上升。
目前，尚无治愈骨关节
炎的方法，因此寻找其发病机制和治疗方法十分必要。
近年来，一些研
究发现，Hif-1α和Hif-2α在骨关节炎的发生和发展中发挥重要作用，因此本研究旨在探讨这两种因子在骨关节炎模型中的表达及其意义。
2. 研究内容
本研究计划采用小鼠骨关节炎模型，并通过免疫组织化学、Western blot等方法检测Hif-1α和Hif-2α在模型组和对照组中的表达情况。
同时，对比模型组和对照组的临床表现和组织学变化，探讨Hif-1α和Hif-2α是
否与骨关节炎的发生、发展有关。
最后，可以进一步分析Hif-1α和Hif-2
α的信号通路，探讨针对这两种因子的治疗策略。
3. 研究意义
本研究有望为骨关节炎的发病机制和治疗提供新的思路和方向。
如
果能够证实Hif-1α和Hif-2α在骨关节炎中的作用，可能会有望开发新的
治疗方法，进一步提高骨关节炎的治愈率和生活质量。
另外，本研究将
深入探讨Hif-1α和Hif-2α的信号通路，有助于对这两种因子在其他疾病
中的作用有更深入的了解。
hif-1α蛋白定位
hif-1α蛋白定位HIF-1α蛋白是一种重要的转录因子，它在细胞中起着关键的调控作用。
HIF-1α的定位对于细胞的适应性和生存能力具有重要意义。
本文将探讨HIF-1α蛋白的定位以及其在细胞中的功能。
HIF-1α（Hypoxia-inducible factor 1 alpha）是一种与缺氧适应有关的转录因子，在正常氧气浓度下会被降解。
然而，在低氧气条件下，HIF-1α会稳定并进入细胞核，与HIF-1β亚单位结合形成活性的HIF-1复合物。
HIF-1复合物能够结合到DNA上的HRE （hypoxia response element），从而调控多个基因的转录。
HIF-1α的定位过程涉及多个环节。
首先，在正常氧气条件下，HIF-1α会被氧气依赖性蛋白质酶体降解系统（oxygen-dependent proteasomal degradation system）降解。
这个降解过程主要依赖于HIF-1α蛋白上的氧气识别域（oxygen recognition domain）。
当氧气浓度降低时，氧气识别域无法正常结合氧分子，从而避免了HIF-1α的降解。
接下来，HIF-1α蛋白稳定后会进入细胞核。
这一过程受到多个因素的调控，包括细胞质和核内的蛋白质互作以及核内的转运机制。
一些研究表明，HIF-1α蛋白在细胞质中与分子伴侣蛋白结合，如热休克蛋白90（HSP90）和Prolyl hydroxylases（PHDs），以及其他一些转运蛋白一起形成复合物。
这些复合物能够保护HIF-1α蛋白免受降解，并促进其进入细胞核。
在进入细胞核后，HIF-1α蛋白与HIF-1β亚单位结合形成活性的HIF-1复合物。
这个复合物能够结合到DNA上的HRE，从而调控多个基因的转录。
HIF-1复合物的形成是HIF-1α定位的关键步骤，它使HIF-1α蛋白能够发挥其转录调控的功能。
HIF-1α蛋白的定位对于细胞的适应性和生存能力至关重要。
肝癌和癌旁组织中HIF-1α 基因蛋白的表达及其临床意义
VEGF,HIF—1α在糖尿病肾脏病中的表达及临床意义
VEGF，HIF—1α在糖尿病肾脏病中的表达及临床意义目的探讨血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子（HIF-1α）在糖尿病肾病（DN）患者不同阶段的表达水平及临床意义。
方法采用酶联免疫吸附法（ELISA）分别测定2013年3月—2014年5月期间该院113例2型糖尿病患者的VEGF及HIF-1α水平。
糖化血红蛋白的检测采用亲和层析法。
结果VEGF 在临床白蛋白尿组（ODN）（537.61±54.61）、微量白蛋白尿（MA）（462.51±53.40）组明显高于健康对照组（255.06±40.21），差異有统计学意义（P＜0.05），HIF-1α表达在ODN、MA组明显高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在糖尿病组，VEGF、HIF-1α的表达与尿微量白蛋白三者之间存在正相关性；糖化血红蛋白在ODN组与微量白蛋白组和正常白蛋白组相比存在显著差异，且与HIF-1α的表达呈正相关性。
结论不同时期的糖尿病肾病患者中血清中的VEGF 和HIEF-1a会出现不同程度的升高，并且它们与尿微量白蛋白呈正相关关系，有可能成为监测DN病情变化的有效指标之一。
标签：糖尿病肾病；血管内皮生长因子；缺氧诱导因子糖尿病肾病（diabetes nephropathy，DN）与心脏病、脑血管病是糖尿病的三大并发症，同为糖尿病的重要死因。
研究显示，HIF-1α和VEGF信号途径在糖尿病心脏肥厚向心衰转换过程中发挥重要作用。
但DN患者血清VEGF 和HIF-1α的水平及其两者之间的关系研究并不多。
缺氧诱导因子1α（HI F-1α）是一种转录调节因子，作为在糖尿病并发症中起重要作用的转录调节因子即缺氧诱导因子，在高血糖的状况下，能引发一系列的心血管并发症以及微血管并发症包括视网膜病变等病变的发生与扩展。
高血糖通过对肾脏及皮肤HIF-1α的水平和活性的改变，损害肾脏对缺氧状态的适应性反应，延缓皮肤创伤愈合的过程。
HIF-1α和 HIF-2α基因在藏绵羊不同组织中的表达及其意义
HIF-1α和 HIF-2α基因在藏绵羊不同组织中的表达及其意义李少斌;焦丹;王继卿;刘秀;罗玉柱【摘要】Hypoxia adaptation research has important significance on understanding genetic evolution of highland animal and treatment of high altitude disease. HIF(hypoxia inducible factor)is an important transcription factor in oxygen signal transduction system, which plays a key role in cellular hypoxia response. In this study,Tibetan sheep were selected to study the expression and significance of HIF-1α and HIF-2α genes using RT-qPCR technique. The results showed that both HIF-1α and HIF-2α genes expressed in the eight tissues (heart,liver,spleen,lung,kidney,brain,cerebellum and brain stem). HIF-1α gene had high level expressioninlungandcerebellum,theexpressionorderinothertissueswaskidne y>brainstem>brain>heart>spleen>liver.HIF-2αexpression showed that the highest level was in the lung,followed by brain stem, heart, kidney, cerebellum, brain and liver. It was demonstrated for the first time that these two genes were expressed in spleen,brain,cerebellum and brain stem,and the expression level of HIF-1α in the cerebellum was relatively high in Tibetan sheep. The expression of HIF-1α and HIF-2α genes in the Tibetan sheep were extensive and with organizational differences, and had similar expression profiles with other highland indigenous animals. The increasement of expression levels of the HIF-1α and HIF-2α in some individual organizations suggested that this was molecular mechanism for maintaining normal functions of the organisms under a low oxygenenvironment.%高原低氧适应性研究对于了解高原土著动物的遗传进化和高原疾病的治疗有着重要意义。
HIF—1α、CTGF在肾脏疾病中的表达
癜 性 肾炎 １ ， 例 毛细 血管 内增 生 性 肾炎 １例 ， 灶增 局 生性 肾炎 １ ， 例 慢性 间质性 肾炎 １ ， 例 病理 诊断 有 争
议 者 １例 。
不 同 病 理 类 型 肾组 织 内 Ｃ Ｇ Ｔ Ｆ表 达 有 差 异 ， 同
一
类 型 的 肾小球 肾炎 Ｃ Ｇ Ｔ Ｆ表 达也 强 弱 不 一 。肿 胀 的近端 小 管 上 皮 细 胞 是 Ｃ Ｇ Ｔ Ｆ表 达 的强 阳性 区 ， 新
１ 资 料与 方 法
小球 细 胞 表 达 并 伴 有 管 型 物 质 阳性 表 达 为 （＋ ＋ ＋） 近远 曲小 管 均 有 粗 颗 粒 表达 、 有 弥漫 的小 球 ， 伴
及新 月体 内细胞 表 达 、 管型 物 Ｃ Ｇ Ｔ Ｆ强 阳性 时 为 （＋
＋＋＋） 。②Ｈ Ｆ－０阳性表达判定标准 ： Ｉ １【 无细胞核 黄染 为 （一） 远 曲 小 管 上 皮 细 胞 核 散 在 黄 染 为 ， （ ， ＋）集合管及远曲小管均有阳性表达并有散在球
为观 察 缺 氧诱 导 因子 （ Ｉ．０） 结缔 组织 生 长 Ｈ Ｆ１【 、 因 子 （ Ｔ Ｆ 在人 肾脏 疾病 中 的表 达 ， 取 我 院 肾 内 ＣＧ ） 选 科 ２０ ０ ２年 ２月 ～ ０６年 １ 肾小球 疾 病 患者 的 ５ ２０ ２月 ５ 例 肾 活检 标 本 行 免疫 组 化 染 色 ， 观察 ＨＩ＿０、 Ｆ Ｆ１【Ｃ＇ Ｉ Ｇ 在不 同肾小 球疾 病 中表达部位 及 二者 的关 系 。
Ｈ Ｆ１ Ｉ．ｄ表达在 肾组织 的部位有 差异 ， 二者表达 呈负相关。
hif1a标准名称
hif1a标准名称HIF1A，全称为低氧诱导因子1 alpha （Hypoxia-induciblefactor 1 alpha），是一种蛋白质，在细胞中发挥着至关重要的作用。
它是一种转录因子，参与调节许多基因的表达，特别是在缺氧条件下。
本文将介绍HIF1A的结构、功能、调控、生理和病理意义等内容。
HIF1A是由HIF1基因编码的蛋白质。
HIF1基因具有两个亚基，即HIF1A亚基和HIF1B亚基。
HIF1A亚基是这两个亚基中的活性成分，其编码一个由826个氨基酸组成的多肽。
HIF1A的结构包括一个N末端的DNA结合结构域、两个PAS结构域（PAS1和PASB）以及C末端的转录激活结构域。
其中，PAS结构域对于HIF1A的活性至关重要。
HIF1A主要参与调控血管生成、代谢和酸化应激等生理过程。
在缺氧条件下，HIF1A能够被稳定并与HIF1B亚基结合形成活性的HIF-1转录因子复合物。
该复合物结合到特定的DNA序列（HRE，Hypoxia Response Element）上，通过与共激活因子相互作用，激活一系列下游基因的转录。
这些下游基因包括血管内皮生长因子（VEGF）、促血管生成因子（PDGF）、糖酵解酶（LDHA）、培养素中的铁调节蛋白（TF）等，在创伤修复、肿瘤发展、血管生成等多个生理过程中起到重要作用。
HIF1A受到许多调控因素的影响。
首先，HIF1A的表达水平受到氧气水平的调控。
在高氧环境中，HIF1A被氧化酶PHD（Prolyl hydroxylase domain）酶群催化下降解，从而减少了HIF1A的稳定性。
而在低氧环境中，PHD酶的活性降低，导致HIF1A的稳定性增加。
此外，HIF1A的转录也受到其他信号通路的调控，如PI3K/Akt、MAPK等信号通路的激活可以促进HIF1A的转录和翻译。
HIF1A的翻译后修饰也会影响其稳定性和活性。
HIF1A在生理和病理过程中具有重要的功能。
hif1a基因位点
hif1a基因位点近年来，基因组学研究受到越来越多的关注，其中HIF1A基因作为高度保守的调节因子之一，广泛涉及血管新生、代谢调节、炎症反应等多个生物学过程。
该基因在一系列疾病的发生、发展及预后中扮演着重要的角色。
本文将对HIF1A基因位点的相关研究进行综述。
一、HIF1A及其功能HIF1A全称为Hypoxia-inducible factors 1-alpha，是一种主要在组织缺氧条件下（如肿瘤组织）起重要作用的转录因子。
HIF1A可在缺氧、低pH等异常状态下激活，促使细胞进入代谢调节和血管新生等过程，同时也与炎症反应、迁移侵袭、细胞周期、凋亡等生物学过程密切相关。
二、HIF1A基因位点及其作用HIF1A基因序列长约8.7kb，位于人类基因组的14q21-q24区间，包含14个外显子和13个内含子。
不同的位点对HIF1A基因的表达以及调控具有不同的影响。
1. rs11549465rs11549465位于HIF1A第1外显子区域，是HIF1A基因启动子区域的一部分。
研究表明，这一位点的多态性与糖尿病、心脑血管疾病等慢性疾病密切相关，可能是通过影响HIF1A基因转录和表达而发挥作用的。
2. rs2301113rs2301113位于HIF1A基因的11号外显子区域。
一项发表于《Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention》的研究表明，该位点的多态性与结直肠癌发生风险相关。
另外，该位点对肺癌患者化疗的疗效也有一定的预测作用。
3. rs2057482rs2057482位于HIF1A第3内含子区域的跨越区。
一项针对人类疱疹病毒8（HHV-8）引起的Kaposi肉瘤的研究显示，该位点的多态性与该疾病的易感性相关。
三、结论HIF1A是一个复杂的基因，并且在不同的生物学过程中拥有不同的功能和表达模式。
虽然本文只针对HIF1A的三个位点进行了简单介绍，但这些位点的多态性已被证明与多种疾病的发生、发展及治疗反应密切相关。
组织型转谷氨酰胺酶在单侧输尿管梗阻大鼠肾脏中的表达及意义
ｔＧ可能通过 交联细 胞外基 Ｔ 扩张 。Ｍａ ｏ 染 色可见模 型组 大鼠肾问质胶原 明显增 多。模 型组 ｔ ｓｎ ｓ Ｔ Ｇ和 Ｆ Ｎ的基 因和蛋 白表 达均 明显 高于假手术 组 （ Ｐ＜Ｏ ０ ）并且 ｔ ．１ ， Ｔ Ｇ的蛋 白水平与 Ｆ Ｎ水平呈显著 正相 关 （ ＝０ ７４ Ｐ ＜００ ） ｒ ．３ ， ．５ 。结论 质蛋 白 ， 抵抗降解 ， 参与 Ｕ Ｏ大 鼠肾问质纤维化 的发生发展 。 Ｕ
Ｃａｇｈｎ１０２ ， ｈ ａ ｈ ｎｃｕ ３０ １ Ｃ ｉ ） ｎ ＡｂｔａｔＯｂｅｔ ｅ Ｔ ｎｅｔａ ｅｅｐｅｓ ｎｏ ｓｕ ｍ ｇ ｔ ｉ ｓ ｆＧ）ｉ ｕｉｔ ａ ｕｅ ｒ ｂｔ ｃｏ Ｕ Ｏ） ｓ ｃ： ｊ ｉ ｏｉ ｓｇｔ ｔ ｘｒｓｏ ｆｉ ｅｔ ｍ ｌ ａ ｎ ｅ（ ｒ ｃｖ ｖ ｉ ｅｈ ｉ ｔｓ ｒ ｕ ｍ ａ ｉ ｎ ｎ ａ ｒｌ ｒｔ ａ ｏｓｕｔｎ（ Ｕ ｌｅ ｅ ｌ ｒ ｉ ｒ ｓＭｅ ｏｓ Ｔ ｅａｉａ ｍ ｄｌ ｏ ｕｉｔ ａ ｕｅ ｒ ｂｔ ｃｏ Ｕ Ｏ）ｗ ｒ ｕｅ ． ｓ ｒ ａ ｅ ａｄｍｙｄ ｉ ｄｉｏｔ ａ ． ｔ ｄ ｈ ｎ ｌ ｏｅ ｆ ｎ ａ ｒｌ ｒ ｅ ｏｓｕｔｎ（ Ｕ ｔ ｈ ｍ ｓ ｌｅ ｔａ ｌ ｒ ｉ ｅｅ ｓｄ Ｗｉａ ｒ ｓ ｒ ｒｎｏ ｌ ｉｄ ｔ ｈ ｔ ｔ ｗ ｅ ｖｅ ｎ ｅ
转录因子 HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用研究进展
转录因子 HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用研究进展杨梦思;周娜;王志钢;郝慧芳【摘要】Hypoxia inducible factor-1α(HIF-1α)is a transcription factor under hypoxia condition,which widely exists in mammals and human body. It is a key factor responding to hypoxic stress. HIF-1α is a subunit of hypoxia inducible factor-1(HIF-1)and considered as the master transcriptional regulator of cellular and developmental response to hypoxia,and regulates the activity of HIF-1. During hypoxia, HIF-1α translocates from the cytoplasm to the nucleus,where it dimerizes with HIF-1β and the transcriptionally active HIF-1 complex is formed ;the activated HIF complex then associates with HREs in the regulatory regions of target genes to induce gene expression. Forming varied signal pathways with multiple proteins in up- and down- streams,HIF-1α mediates hypoxic signals,then regulates a series of hypoxic compensatory response of cell,which plays a crucial role in body growth,physiological and pathological processes,thus it is a focus of biomedical research. We reviewed the role of transcription factors HIF-1α and its signaling pathway in the occurrence of disease , and introduced to the relationship among HIF-1α and growth, development, inflammation and tumor , then carryed out the prospect, in order to better be used in biomedical.%缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，是应答缺氧应激的关键因子。
Ets-1和Hif-1α在喉癌组织中的表达及其意义
２ 结 果
０ ０ ７ ５ ＋０ ４ ６ ５ 。 ．３ ． ９
２ １ Ｅｓ 蛋 白和 Ｈ ｆ 在 喉癌 组织 中的表 达情 ． ｔ—ｌ ｉ一１ 况 Ｅｓ ｔ一１阳性表 达 主要 定位 于肿 瘤 细胞 的 细胞 核
临 理
表 ３ Ｅｓ ｔ一１和 Ｈｆ 表 达 与 喉癌 临 床 病 理 ｉ一１【 ０
１５ 统计 学方 法 ．
应用 Ｓ Ｓ６ １ Ａ ． ２统计 软件 ， 计数 资
料组 间 比较采用 ） 检验和 Ｆｓｅ Ｓ ｃ ｉ ｒ 精确概率法 。计量 ｈ 资料多组 比较采用方差分析和 ｑ 检验 ， 组 比较 采用 ￡ 两 检验 。相关性分析采用直线 回归与相关分析。
１２ 主要 试剂 鼠抗人 Ｅｓ 单克隆抗体 （ ． ｔ一１ 批号Ｓ 一 Ｃ
２种评 分 相加 ， ２分 为 阴性 （一） ３— ０～ ； ４分 为 阳性 （＋）５～ ； ６分为强 阳性 （＋ 。 ＋） １４ ２ 图像 分析 ．． 免疫 组化 定量 分 析采用 Ｍｉ ｔ ｖ 型 ｎ
者术前 未接受 放化 疗及 激 素治 疗 。３ ４例 喉癌 患 者 中
男３ ２例 ， ２例 ； 龄４ ７ 女 年 ４～ ８岁 ， 中位年龄 ６ 岁 ； 瘤 １ Ｈ ｅ 直径 ＜ ｍ者 １ ３ｃ ９例 ， ｍ 者 １ ≥３ｃ ５例 ； 有淋 巴结 转移 ｌ ， 淋 巴结转移 ２ ０例 无 ４例 （ 有无 淋 巴结 转移根 据术后 病理而定 ） 病理 学分级 ： ； 高分 化 １ ４例 ， 中分 化 １ １例 ， 低分化 ９例 ； 喉癌分 型 ： 门上型 １ 声 ５例 ， 门型 １ 声 ９例 ； 临床分 期 采用 国际 抗 癌 协 会 （ ＩＣ） ０ ２年 公 布 的 ＵＣ ２０ Ｔ Ｍ分类分期标 准 Ｉ、 Ｎ Ⅱ期 ｌ ６例 ， Ⅳ期 １ 。所 Ⅲ、 ８例
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ａｎｄ
ｃｈａｎｇｅｓ．Ｈｙｐｏｘｉａ
ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
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ｆａｃｔｏｒ－Ｉ ｆａｃｔｏｒ
ａｌｐｈａ（ＨＩＦ－ｌ叻ｉｓ
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ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇａｉｎｓｔ ｏｘｙｇｅｎ
ｏｘｙｇｅｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，
Ｃａｎ
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签字日期： 年 月 Ｅｔ
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导师签名：
表。／≯稽
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签字日期：矿孑年二月，ｏ
遵义医学院硕士学位论文ＨＩＦ．１Ⅱ及ＨＯ．１在糖尿病鼠肾组织的表达及意义
ＨＩＦ．１ａ及ＨＯ．１在糖尿病鼠肾组织的表达及意义
研究生黄贤珍 导师杨亦彬
摘要
目的：
早期糖尿病肾脏的改变与局部微血管结构和功能改变密切相关，人类和
动物实验已发现糖尿病肾脏存在新生血管生成，而缺氧和微血管病变在进展性肾脏 疾病起重要作用。缺氧诱导因子．１ａ（ＨⅢ．１０ｔ）是机体适应氧损伤的最重要调节因子， 低氧条件下能上调多个靶基因表达以减少缺氧性损伤。血红素加氧酶．１（Ｈ口１）是 ＨＩＦ．１ａ重要靶基因之一。目前糖尿病肾脏是否存在低氧及其与糖尿病肾脏微血管病
ｒｅｎａｌ ａｎｄ ｓｔｒｏｎｇ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ
ａｎｉｍａｌ
ｒａｃｅ
ｈａｖｅ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｔｈｅ
ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉ宣ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｎｄ
ｏｒｇａｎｉｃ ｈｙｐｏｘｉａ
ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｏｃｅｓｓｉｖｅ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ
ｏｒ
ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
英文全称
Ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ－ｌａｌｐｈａ Ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ－Ｉ Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｃｐｈｒｏｐａｔｈｙ
中文名称
ｔ低氧诱导因子．１ａ
血红素加氧酶．１
糖尿病肾病
Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ
促红细胞生成素 二氨基联苯胺 磷酸盐缓冲液
Ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅ
Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ Ｔｕｔｏｒ
遵义医学院硕士学位论文ＨＩＦ。ｌｃｔ及Ｈ口ｌ在糖尿病鼠肾组织的表达及意义
Ｉ Ｉ
Ｉｌ－—一
Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＩＦ－１ａ ａｎｄ ＨＯ一１ ｉｎ ｋｉｄｎｅｙ ｔｉｓｓｕｅ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ Ｈｕａｎｇ ｘｉａｎ－ｚｈｅｎ Ｙａｎｇ ｙｉ—ｂｉｎ Ａｂｓｔｒａｃｔ
ＤＭ
ＩＯＤ Ａｎｇ—ｌ ＶＥＧＦ
Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｅＵｉｔｕｓ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎｓ一１ Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
糖尿病 积分光密度
促血管生成素．１
血管内皮生长因子
ＴＭ．１
．３２．
●
遵义医学院硕士学位论文
ｍａｎｙ
ｇｅｎｅｓ
ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ。ｉｎｊｕｒｙ．Ｈｅｍｅ ｐｒｅｓｅｎｔ，ｉｔ
ｉｓ ｕｎｋｎｏｗｎ
ｏｘｙｇｅｎａｓｅ・Ｉ（ＨＯ－１）ｉｓ
结果：
（１）ＨＩＦ．１ａ和ＨＯ－Ｉ在肾组织着染，主要集中在肾皮质区和皮髓质交界
区的肾小管。糖尿病组表达明显强于对照组（ｐ＜ｏ．０１），峰值在８＂－＇１２周。（２）糖尿 病组ＨＩＦ．１ａ和ＨＯ．１表达的变化彼此呈显著正相关（产Ｏ．８６２，Ｐ＜０．０１），它们与Ａｎｇ－Ｉ、 ＶＥＧＦ、ＴＭ．１呈正相关，与血肌酐、尿蛋白、肾肥大指数也呈正相关（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１）。
学位论文独创性声明
学位论文独创性声明
本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。学位论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不 包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研 究的启发和所做的贡献均已在学位论文中作了明确的说明并表示了谢
：圮
思。
ห้องสมุดไป่ตู้
学位论文作者签名：
变的相关性还不清楚。本研究拟通过糖尿病动物模型，连续多时点观察ＨＩＦ．１ａ和 ＨＯ－Ｉ在糖尿病肾脏中的表达，旨在研究ＨＩＴ．１ａ和ＨＯ．１在糖尿病肾脏中的变化规律，
结合我们前期实验的结果初步探讨缺氧与糖尿病肾脏微血管病变的关系。
方法：
雄性成年ＳＤ大鼠，标准化喂养。设糖尿病组和对照两大组，每组设２、
４、８、１２、１６周５个观察点，每个时间点６只大鼠。糖尿病组采用链脲佐菌素（ＳＴＺ） 一次性腹腔注射造模。处死前留尿、血待测常规生化指标。肾脏石蜡切片做普通病理 检查和免疫组化染色半定量分析ＨＩＦ．１ｅｔ和ＨＯ－Ｉ表达的变化，并分析各指标相关性。
结论：
（１）ＨＩＦ．１ａ和ＨＯ－Ｉ在糖尿病肾组织表达上调，糖尿病‘肾脏存在缺氧状
态，并且小管间质首先表现出缺氧状态。（２）糖尿病肾脏缺氧状态可能与其微血管结 构的改变有关，并参与了糖尿病肾病的发生发展。
关键词：
糖尿病肾病；缺氧诱导因子．１ａ；血红素加氧酶．１；大鼠
－Ｉ———————————————————～——
遵义医学院 硕士学位论文 HIF-1α及HO-1在糖尿病鼠肾组织的表达及意义 姓名：黄贤珍 申请学位级别：硕士 专业：内科学 指导教师：杨亦彬 20080501
遵义医学院硕士学位论文ＨＩＦ．１ａ及ＨＯ．１在糖尿病鼠肾组织的表达及意义
英汉缩略词对照表
英文缩写
ＨＩＦ．１ａ ＨＯ．１ ＤＮ ＳＴｚ ＥＰＯ ＤＡＢ ＰＢＳ
Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ａｎｄ
ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｈｅ
ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｎａｌ
ａｒｅ
ｃｌｏｓｅｌｙ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ
ｗｉｔｌｌ ｔｈｅ ｆｏｃａｌ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｍａｎｙ
ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｎｄ