最新恶性黑色素瘤生物治疗进展-(1)资料(1)教学讲义ppt
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恶性黑色素瘤课件
03
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恶性黑色素瘤的发病率逐年上升，是 全球范围内最常见的皮肤癌之一。
04
04
恶性黑色素瘤的治疗方法包括手术、 放疗、化疗和免疫治疗等。
恶性黑色素瘤的分类
原发性恶性黑色素瘤： 起源于皮肤、黏膜或眼
色素细胞
转移性恶性黑色素瘤： 起源于其他器官，如肺、
肾、肝等
皮肤恶性黑色素瘤：最 常见的类型，占恶性黑
活检：对可疑病 变部位进行活检， 病理学检查以确 定是否为恶性黑 色素瘤
影像学检查：如 CT、MRI等，用 于评估恶性黑色 素瘤的扩散程度 和治疗效果 Nhomakorabea 治疗方法
01
手术治疗：切除肿瘤，包括局部 切除和广泛切除
03
化学治疗：使用药物杀死肿瘤细 胞，包括口服和静脉注射
05
靶向治疗：针对肿瘤细胞的特定 基因或蛋白质进行治疗，包括小 分子靶向药物和抗体药物
A
化学物质：接触某些化学物质 可能导致恶性黑色素瘤
C
B
空气污染：空气污染可能导 致恶性黑色素瘤
D
生活习惯：不良生活习惯可 能导致恶性黑色素瘤
生活方式因素
01 紫外线照射：长期暴露于紫 外线下，可能导致皮肤细胞 发生突变，从而引发恶性黑 色素瘤。
02 不良饮食习惯：长期食用高 脂肪、高糖、低纤维的食物， 可能导致体内炎症反应，增 加恶性黑色素瘤的风险。
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康复治疗：心理 辅导、营养支持 等
定期随访：监测 病情变化，及时 调整治疗方案
恶性黑色素瘤的 案例分析
4
典型案例
患者A，男性，50岁， 发现背部黑色素瘤，直 径约1cm，无明显症 状。
最新恶性黑色素瘤-(1)(1)ppt课件
少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色 素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣恶 性黑色素瘤等。
治疗原则
手术： 广泛的局部切除+引流区淋巴结 清扫，手术切缘距肿瘤3-5公分
放疗： 局部复发、转移灶
化疗/免疫治疗： 治疗转移性恶性黑色素瘤的主要 手段
病情介绍
床号：抢2床 姓名：宋凤姣 年龄：70岁 医保：铁路医保 诊断：右足底恶性黑色素瘤术 主诉：右足底恶性黑色素瘤术后1年余，
现病史
DTIC+DDP联合化疗2周期，化疗后2016.10评 估病情提示：以上病灶较前进展，并出现肝内 多发转移。2016.10.19给予PTX+洛铂+恩度联 合化疗一周期，耐受差，2016.11月份再评估病 情较前进展。后未再继续化疗，于2016.12.中 旬开始口服阿帕替尼靶向治疗，因服药后出现 恶心、呕吐、腹泻、乏力等症状，体力较前明 显下降，开始卧床，遂停药。后右腹部沟包块 逐渐增大。于2017.04月份出现腹胀、纳差、乏 力、消瘦等症状较前明显进展，在武锅职工医 院就诊B超提示腹腔积液。对症处理后出院。
1.3% ，但是增长迅猛。 占皮肤癌的发病率5%,但是占死亡率75% 北京市2000年发病率为0.2/10万，2004年已达1/10万。 中位发病年龄51岁，其中60岁以上的老年患者占33%。
预后
恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、病 灶部位、肿瘤浸润深度 、淋巴结转移情 况及手术切除范围等相关：
病理类型
恶性雀斑样 (lentigo maligna melanoma) ：
约占10对较好。
肢端雀斑样黑色素瘤(acromelic freckle-like nevoid melonoma) ：
位于手掌、足底或甲下这些无毛发被覆部位的 皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常 见的黑色素瘤类型，亚洲人高达58%，黑色人 种占60-70%。
治疗原则
手术： 广泛的局部切除+引流区淋巴结 清扫，手术切缘距肿瘤3-5公分
放疗： 局部复发、转移灶
化疗/免疫治疗： 治疗转移性恶性黑色素瘤的主要 手段
病情介绍
床号：抢2床 姓名：宋凤姣 年龄：70岁 医保：铁路医保 诊断：右足底恶性黑色素瘤术 主诉：右足底恶性黑色素瘤术后1年余，
现病史
DTIC+DDP联合化疗2周期，化疗后2016.10评 估病情提示：以上病灶较前进展，并出现肝内 多发转移。2016.10.19给予PTX+洛铂+恩度联 合化疗一周期，耐受差，2016.11月份再评估病 情较前进展。后未再继续化疗，于2016.12.中 旬开始口服阿帕替尼靶向治疗，因服药后出现 恶心、呕吐、腹泻、乏力等症状，体力较前明 显下降，开始卧床，遂停药。后右腹部沟包块 逐渐增大。于2017.04月份出现腹胀、纳差、乏 力、消瘦等症状较前明显进展，在武锅职工医 院就诊B超提示腹腔积液。对症处理后出院。
1.3% ，但是增长迅猛。 占皮肤癌的发病率5%,但是占死亡率75% 北京市2000年发病率为0.2/10万，2004年已达1/10万。 中位发病年龄51岁，其中60岁以上的老年患者占33%。
预后
恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、病 灶部位、肿瘤浸润深度 、淋巴结转移情 况及手术切除范围等相关：
病理类型
恶性雀斑样 (lentigo maligna melanoma) ：
约占10对较好。
肢端雀斑样黑色素瘤(acromelic freckle-like nevoid melonoma) ：
位于手掌、足底或甲下这些无毛发被覆部位的 皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常 见的黑色素瘤类型，亚洲人高达58%，黑色人 种占60-70%。
恶性黑色素瘤讲PPT参考幻灯片
澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM的高发地区，发病率 分别为40/10万，30/10万。
亚洲（我国）发病率低。男性比例占1.7%，女性1.3% ，但是增长 迅猛。
❖ 占皮肤癌的5% 发病率,但是 占75% 死亡率
4
5
二、流行病学与病因学
❖ 来自中国肿瘤防治办公室的数据显示，2007年国内黑色 素瘤总发病率为0.47/10万，死亡率为0.26/10万；其中， 城市人口发病率高于农村人口。按年龄分段可见，20岁至 85岁以下的患者，其发病率随着年龄的增长基本呈上升趋 势（男性：0.04/10万～4.13/10万；女性：0.04/10万～ 2.88/10万）
7
二、流行病学与病因学
❖ 日光照射
Elwood JM等针对皮肤黑色素瘤危险因素的相关文献进 行总结，发现间歇性日光照射和晒伤史与黑色素瘤的发病呈 正相关（OR=1.71），而高度持续性日光照射与黑色素瘤发 病呈负相关（OR=0.86）；提示急性日光照射所致皮肤晒伤 对于黑色素瘤发病的作用比慢性累积性日光照射更为重要。
恶性黑色素瘤
1
目录
一、 概述 二、 流行病学与病因学 三、临床表现以及预后 四、 病理 五、 分期 六、 治疗流程及原则 七、 治疗
2
一、概述
❖ 皮肤恶性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形 成的，多由痣或色素斑发展而来。
❖ 90%发生于皮肤，最常见于背部，胸腹部和腿部，足底、指 趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、消化道 和眼内。
14
ABCD of Melanoma
❖ Asymmetry ❖ Border irregularity ❖ Color variegation ❖ Diameter >6mm
亚洲（我国）发病率低。男性比例占1.7%，女性1.3% ，但是增长 迅猛。
❖ 占皮肤癌的5% 发病率,但是 占75% 死亡率
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二、流行病学与病因学
❖ 来自中国肿瘤防治办公室的数据显示，2007年国内黑色 素瘤总发病率为0.47/10万，死亡率为0.26/10万；其中， 城市人口发病率高于农村人口。按年龄分段可见，20岁至 85岁以下的患者，其发病率随着年龄的增长基本呈上升趋 势（男性：0.04/10万～4.13/10万；女性：0.04/10万～ 2.88/10万）
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二、流行病学与病因学
❖ 日光照射
Elwood JM等针对皮肤黑色素瘤危险因素的相关文献进 行总结，发现间歇性日光照射和晒伤史与黑色素瘤的发病呈 正相关（OR=1.71），而高度持续性日光照射与黑色素瘤发 病呈负相关（OR=0.86）；提示急性日光照射所致皮肤晒伤 对于黑色素瘤发病的作用比慢性累积性日光照射更为重要。
恶性黑色素瘤
1
目录
一、 概述 二、 流行病学与病因学 三、临床表现以及预后 四、 病理 五、 分期 六、 治疗流程及原则 七、 治疗
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一、概述
❖ 皮肤恶性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形 成的，多由痣或色素斑发展而来。
❖ 90%发生于皮肤，最常见于背部，胸腹部和腿部，足底、指 趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、消化道 和眼内。
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ABCD of Melanoma
❖ Asymmetry ❖ Border irregularity ❖ Color variegation ❖ Diameter >6mm
最新恶性黑色素瘤精要课件ppt
结节性 黑色素 瘤（15痣 性黑素
瘤
辅助检查及诊断
病理学检查 免疫组织化学检查和电镜观察在黑色素瘤的诊断中具有重
要的意义。
辅助检查及诊断
Asymmetry:不对称性
Border：弥散状边缘
辅助检查及诊断
Color:颜色不均
Diameter：直径>6mm
辅助检查及诊断
们：_______, 第3笔是（ ）。
己：_______，第2笔是（ ）。 衣：______ ，第5笔是（ ）。 马：______ ，第2笔是（ ）。
出：________，第3笔是（ ）。
部编本一年级语文上册
易错生字笔顺
火：____，第2笔是（ ）。 日：____，第2笔是（ ）。 山：____, 第1笔是（ ）。 里：____，第5笔是（ ）。
可：_______，第2笔是（ ）。 西：_______，第5笔是（ ）。 是：_______，第2笔是（ ）。 女：_______，第2笔是（ ）。
相当价值。 6.热疗 本法联合局部转移灶淋巴结切除术，指在单个肢
体输入含氧量高的外源性血液，并在局部高热环境下(40 ～41℃)注入高浓度化疗药左旋
预后
Ⅰ期患者的预后主要与皮损浸润深度有关系： 原位皮损生存率100% 皮损深度＜0.76mm的5年死亡率2%～4% 皮损深度在0.76～1.49mm间5年生存率约为86%～90% 皮损深度在1.50～3.99mm间5年生存率约为66%～70% 皮损深度超过4mm的5年生存率约为53%～55% 原位肿瘤的平均生存率为80%，如局部淋巴结受累则生存率为30%～ 35%，远外转移者仅有10%生存率。在转移过程中可出现原发皮损的自 行消退。
Enlargement：增大或进展趋势
恶性肿瘤的生物治疗进展-幻灯片
何谓分子靶向药物及靶向治疗
任何肿瘤治疗药物均作用于一定的靶点
细胞毒药物作用于DNA的合成与复制—但选择性不足， 不良反应较大
分子靶向药物 ----根据瘤细胞和正常细胞分子生物学上的 差异而研究开发的药物，可选择性针对肿瘤的特异性分子 靶点而不影响正常细胞
三类常用的肿瘤分子靶向药物
单克隆抗体
常用：Herceptin(贺赛汀)、Rituximab(美罗华)、C225 (Erbitux) 和 Avastin等
适应症 B-NHL
FDA批准时间 1997
Transtuzumab HER2/neu 人源化抗体 乳腺癌 （Herceptin）
1998
Cetuximab （Erbitux）
EGFR 嵌合抗体 CRC
2004
Bevacizumab VEGF （Avastin）
人源化抗体 CRC
2004
分子靶点抗肿瘤药物（放射性核素标记的单抗）
生物治疗技术和药物分类
1 细胞因子 2 免疫效应细胞 3 单克隆抗体 4 作用于特定分子靶点的小分子药物 5 基因药物 6 肿瘤疫苗 7 免疫刺激剂
（一）细胞因子疗法
细胞因子是一类由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、 B细胞、NK细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、 纤维母细胞等）所合成和分泌的小分子多肽类活性分子
名称
Zevalin （90Y-
ibritumomab tiuxetan）
主要靶点 类型
CD-20
放射性物质 标记的鼠源 性抗体
Bexxar （131Itositumomab)
CD-20
放射性物质 标记的鼠源 性抗体
Campath-1H
CD-52
最新恶性黑色素瘤治疗进展.教学讲义ppt
远处转移性黑色素瘤
❖ 对于内脏或非内脏器官远处转移的患者，需接受 组织学确诊并行完整的分期研究。再次分期检查 通常包括脑部 MRI（或有静脉对照的 CT 扫描） ，还有全身 PET-CT 或胸部、腹部和骨盆 CT，从 而获得黑色素瘤最常见转移部位的影像学数据。 组织学标本至少应分析 BRAFV600 是否存在突变 或缺失。NRAS 或 KIT 突变的检测也越来越多； 包含数十至数百个癌症相关基因的下一代测序会 为黑色素瘤潜在突变提供大量数据。
❖ 该研究被认为是结束常规推荐前哨淋巴结阳性患 者行完全淋巴结清扫时代的开端。
❖ 今年ASCO会议中英国学者报告了一项1cm切缘和 3cm切缘对于厚度>1 mm黑色素瘤患者的对照研究 。随访时间历时8.8年，入组了1000例肿瘤厚度 >1mm的早期患者，分别入组1cm扩切组(453例)和3 cm扩切组(447例)，结果显示3cm扩切组在局部复 发率、黑色素瘤特异死亡率均低于1cm扩切组。这 项研究虽再次验证了宽切缘的重要性，但是否3cm 要优于现有的标准处理模式中的2cm?需要进一步 的对照研究。
❖ 患者中位随访时间35个月。在观察组，14.6%的患者 发生区域淋巴结转移（在原发肿瘤附近），CLND组 为8.3%。但是，两组间的三年，五年无复发生存， 无远处转移生存，和黑色素瘤特异性生存均无统计 学差异。
❖ 这项研究的部分结果与以往研究相悖，对于前哨淋 巴结阳性的患者后续如何处理仍不明朗。
❖CLND （完全淋巴结清扫）是一种扩大的外科手术 ，该过程涉及到切除全组淋巴结。该手术会带来 很大的副作用，包括感染、神经损伤和淋巴结水 肿。据作者报道，20%以上的患者会发生淋巴结水 肿，且在5～10%的患者会长期持续。
对照试验显示，手术切缘为2cm者的5年总生存率
恶性黑色素瘤治疗ppt课件
靶向治疗
CTLA 4在近半年中的进展尤为瞩目。CTLA 4是一种活化的调节性T细胞表达的表面分子, 它对免疫应答起负调节作用,可终止T细胞的应 答。抑制了这种抑制因子,就能够出现针对黑色 素瘤的免疫应答。目前有两种抗CTLA 4单 抗,Ipilimumab(MDX 010)和Ticilimumab(CP 675,206)。已经有多项关于MDX 010的Ⅰ期、 Ⅱ期临床试验总反应率约为15%,CR约5%,但 其可重复且持久。 CP 675的Ⅰ期试验,其疗效 与MDX 010相当。
基 因
治 疗
1 自杀基因导入黑素瘤细胞:自杀基因 疗法最常用的是单纯疱疹病毒源性的胸 腺嘧啶核苷激酶基因,它能把抗病毒药物 更苷洛韦转化为一种毒性代谢物。将带 有胸腺嘧啶核苷激酶基因的逆转录病毒 载体选择性导入肿瘤细胞,然后加ＧＣＶ 治疗,增加肿瘤细胞对ＧＣＶ的敏感性,提 高抗肿瘤效应。
基 因
治 疗
辅助性化学治疗
晚期黑色素瘤预后差,尚无有效的治疗 手段,以个体化的综合治疗为原则。据统 计远处皮肤淋巴结转移患者中位生存为 15月,肺转移为8个月,肝、脑转移均为4个 月,骨转移为6个月。总体中位生存为7 .5 月,2年生存率15%,5年生存率约5%。达 卡巴嗪(DTIC)仍是化疗药物中的“金标 准”,一般认为客观有效率15%～20%。
辅助性化学治疗
近年来, 已有部分被口服替莫唑胺所替代,替莫唑胺可 更好的透过血脑屏障。目前替莫唑胺常用于联合化疗。 值得注意的是, 替莫唑胺联合a-干扰素对比替莫唑胺单 药的前瞻性多中心Ⅲ期随机试验的结果。试验共入组 271例患者,联合组总的客观反应率(ORR)显著高于单 药组,为24 1%vs.13 .4%,中位生存时间无显著差异,为9. 7个月vs.8. 4个月,在1年时评估可发现两组间有25%的 生存差异,但其代价是治疗毒性显著增加，主要毒性是 血细胞减少。
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免疫检查点
• 细胞毒性淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4) • 程序性死亡受体1（PD-1）与其配体
PD-L1
细胞毒性淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）
• CTLA-4是第一个应用于临床的T细胞免 疫检查点，主要表达于T细胞表面，是 其活性的负性调节蛋白。
.
• CTLA-4单抗的作用机制：特异性地结 合CTLA-4，阻断其与B7的相互作用，恢 复CD28/B7共刺激信号，从而恢复T细胞 的免疫活性。
• 大剂量IFN -α2b (HDI)治疗可延长黑色素瘤切除 术后高危患者的无复发生存时间，提高总生存率。
生物化疗
• 生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点疗法是一类通过调节T细胞活性来提高 抗肿瘤免疫反应的治疗方法。
免疫检查点是免疫系统中的抑制性通路，它们本来 的作用是为了避免自身过度免疫，但在肿瘤患者中 却与肿瘤的免疫逃逸息息相关
HR,0.619 P=0.039
HR,1.002 P=0.927
索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延 长OS无优势。
Ⅲ期: 索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗
J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30
Ⅲ期一线治疗(E2603)
紫杉醇+卡铂± 索拉非尼
A组 卡铂 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 安慰剂 2 tablets p.o.,bid Q 3 weeks× 10cycles
结果: 与单用gp100肽疫苗相比, Ipilimumab ± gp100 肽疫苗可延长复治患者的OS 。
Ipilimumab有望成为下一个FDA批准的用于IV 期恶黑治疗的药物。
N Engl J Med, July 29, 2010
Ⅱ期: Tremelimumab + HD IFN
甲磺酸伊马替尼的Ⅱ期试验
• 21% 的肿瘤存在 KIT的突变或扩增。
ASCO, 2009, abstract #间: 14.1个月。 • 12个月内的疾病稳定率 (CR,PR,SD): 52%。 • RR: 16.1%. • 中位反应时间: 5个月。 • PFS: 4.2个月。 • OS: 9.3个月。 • BRAF 野生型患者反应率和 OS 显著提高。 • 毒副作用较小。
ASCO, 2009, abstract # 9061
Ⅱ期: 贝伐单抗与高剂量IFN联合
• PR: 61例治疗212周 • SD: 5 例 (>24周) (30–122 周) • PD: 14例(12–20 周) • 中位PFS: 4.9 个月 • OS: 18.4个月
临床反应率: 24%。 疾病长期稳定的达到 20%。
恶性黑色素瘤生物治疗 进展-(1)资料(1)
恶性黑色素瘤
• 黑色素细胞的恶性肿瘤。 • 在美国，每年约有69,000 例新发病例。 • 在中国，每年新诊断患者约20,000例。 • 近年来，发病率迅速增长。 • 具有高死亡风险的皮肤癌，总体5年生存
率低于10%，晚期恶性黑色素瘤5年生存 率仅为5%左右。
目前恶黑的治疗方法
• 根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。
• 多种治疗方法可选用： • 外科手术 • 化学治疗 • 放射治疗 • 免疫治疗
IFN -α2b
• 已被 FDA批准。
• 用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。
• IFN -α2b主要通过抗增值、诱导分化，修饰肿瘤 细胞抗原、促进机体识别相关抗原和清除肿瘤细 胞，以及抗血管生成等作用达到治疗效果。
B组 卡铂 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 索拉非尼 400mg p.o.,bid Q 3 weeks× 10cycles
N=823
C/P/S
C/P
OS
11.1m
11.3m
中位PFS
4.9m
4.1m
RR
18%
16%
P>0.05 for all comparisons
J Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;a bstr 8511).
Ipilimumab
Ipilumumab + DTIC Vs DTIC 试验已经结束，结果有望在年内公布。
ASCO, 2009, abstract 9038
Ⅲ期: ipilimumab, gp100肽疫苗
(MDX010-20)
Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs ipilimumab
ASCO, 2010, abstract # 8520
抗CTLA-4抗体
• Ipilimumab • Tremelimumab
Ipilimumab
剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的Ⅲ/Ⅳ期患者。
CR+PR(%) P=0.0015
J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025
PLX4032
PLX4032 Ⅰ期临床试验 : V600E BRAF突变为治疗靶点。
PLX4032 显示了对于V600E BRAF 突变的肿瘤具有抗瘤活 性。 • 9 例达到部分缓解 • 肝脏、肺脏以及骨转移灶消退 • 许多患者症状缓解
表明V600E BRAF 是一个有效的治疗靶点。
ASCO, 2009, abstract # 9000
ASCO, 2010, abstract # 8521
白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和 IV期无法切除的患者
初步的结果表明: –白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延 长PFS和OS具有优势。 – 安全性好。 – 由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一 步的评价。
• 常见的CTLA-4单抗主要有易普利单抗（ Ipilimumab）和曲美目单抗（ Tremelimumab） 。
Ⅱ期: 索拉非尼+达卡巴嗪 Vs 达卡巴嗪
索拉非尼+达卡巴嗪 安慰剂+达卡巴嗪
中位 PFS 21.1w
11.7w
中位 TTP 21.1w
11.7w
OS
45.6
51.3
HR,0.665 P=0.068