头孢药物及中间体
头孢类抗生素中间体及其中间体市场前景分析
景分析
产， 而一旦这些扩(增)产的项目实施， 其中间体的用量将会 增加。因此， 许多中间体生产厂家都在密切关注着这些主
HO- EPCP`‘ 柳暗花明” HO- EPCP 是生产头抱呱、 呱 拉西林的生要原料。头袍呱酮在经过生产工艺的改进之
辛(醋 相 )等， 应的中 间体包 括7- ACA,7- ADCA, GCLE, 氛邃
与脂肪酸的反应产品 、 脂肪胺和不饱
和脂肪酸的加成物、环状季胺化合物 等;④杀菌剂方面:重点在传统的基础 上进行改性， 开发季腾盐类、 双分手膜 表面活性剂型杀菌剂， 各种表面活性 剂的复合生产复配型杀菌剂;⑤研制
适 用于 水 处理 的基 础 表面 活性 剂原
合物， 耐温(120 ℃ 抗盐(大于 20 万 )、 - 9/L)的高分子聚合物;②适用于耐温 抗盐聚合物研制需要的有机单体， 包 括表面活性剂单体和两亲单体， 2如 丙烯酞胺基十二烷基磺酸(AM ( C12S), 2 一丙 烯 酸 胺 基 十 四 烷 基 磺 酸
批量生产的厂家只有石家庄柏旗、 浙江黄岩四方、 浙江永 宁等少数几家药厂。 随着国内制药企业对头抱吠辛生产技术的逐渐掌握， 国内市场对这两种中间体的需求也将有一定的增加。
四氮哇乙酸、 甲琉四氮哇观望 四氮吹乙酸、 甲疏四 氮吐是生产头抱吐琳钠的重要原料， 头袍吐琳钠目 前在国 内市场梢量极大， 尽管价格一直很稳定， 但是由于市场用 量比较大，因此主要的生产厂家都预备扩大该产品的生
件 的 表面 活 性 剂 重 烷 基 苯 磺 酸 钠
料和单体 。
(5)提高采收率表面活性剂。 提高
采收 率 表面 活性 剂 是最 具 有 发 展潜
(WABS) 以及炼油厂副产的烷基芳基 磺酸盐; ④开发适用于油田需要的由
合成头孢菌素类抗生素的新型中间体
合成头孢菌素类抗生素的新型中间体—— 3-氯甲基-△3-头孢烯的开发及工艺研究1. 前言1929年弗来明发现青霉素后已经过去60多年了,但是，因为青霉素及头孢菌素等β-内酰胺类抗生素对细菌特有的细胞壁生物合成所具有的特异性抑制作用，所以作为抗菌活性强、副作用少的优异的感染症治疗药物显示出很好的治疗效果。
特别是头孢菌素类抗生素，因其比青霉素类抗生素具有更广的抗菌谱，从而占据着当今化疗药物的中心地位。
以前，这些头孢菌素类抗生素都是以由发酵产物——头孢菌素C （Cep-C ）制得的7-氨基头孢酸（7-ACA ）作为唯一的合成中间体，对其C3及C7位侧链进行化学改造所合成的（图1）。
图1 β-内酰胺类抗生素然而，作为7-ACA 原料的头孢菌素C ，与同样采用发酵方法且可大量生产的青霉素相比，其发酵产率低，故缺乏经济适用性。
再者，近年来在寻求更广抗菌谱、积极研制开发新型抗生素的进程中，期望得到能够引入更为复杂的化学改造基团、并可提高收率以及降低成本等多种要求的新型中间体。
青霉素和头孢菌素基本骨架的碳原子数以及β-内酰胺环周围的立体化学效应大抵相同，通过有效利用青霉素的β-内酰胺环，可以转换成头孢菌素的母核。
基于以上观点，很多药物研究工作者研讨了从青霉素向头孢菌素的化学转变，Morin(1963)等人建立了利用青霉素-S-氧化物的热开环制备7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA ）的工业制备方法；但是，尚未建立可在C3位甲基上引入人们期望进行化学改造的、能起重要作用的官能基团的工业化方法。
本研究课题组根据以上要求，通过反复研究，终于确立了由廉价、易得的青霉素制备可以作为合成中间体且适用性很广的3-氯甲基33CO 2H 32231青霉素（Pc ）Pc-V:R=PhOCH 2COPc-G:R=PhCH 2CO7-ADCACeP-C :R=HO 2CCH(NH 2)(CH 2)3CO 7-ACA :R=H头孢菌素（CeP ）1GCLE-△3-头孢烯衍生物（GCLE ）的工业技术。
头孢类抗生素及中间体发展浅析
头孢类抗生素及中间体发展浅析[摘要]头孢类抗生素在我国临床上有着十分广泛的应用，作者根据多年的实际经验针对头孢类抗生素及中间体发展进行阐述。
[关键词]头孢类；抗生素；中间体；发展。
一、前言目前,抗生素的发展已经经历了三个阶段，在不同阶段抗生素的种类和效果也不相同，这就需要不同的化工原料和中间体，抗生素在临床上的应用效果也十分明显。
二、概述头孢菌素是目前临床上应用最广泛、最重要的一类抗感染药物。
头孢菌素与青霉素同属β-内酰胺类抗生素，较青霉素具有高效、低毒、抗菌谱广、无过敏反应、可以口服、品种多等优点，从而受到各国制药业的普遍重视。
目前具有重要临床应用价值的头孢菌素产品，多是以7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）为中间体，加上适当的侧链而生产的。
目前工业化生产均以青霉素为原料，采用化学法酯化、扩环、脱酯和裂解去侧链得到。
利用青霉素扩环酶使青霉素扩环得到头孢类化合物，再去除其7位侧链得到7-ADCA，这种方法被认为是可以取代化学法、成本低、污染低的良好替代方法。
但是，由于天然扩环酶的底物是不能大量生产的青霉素N，而对于其他的能大量生产的底物像青霉素G等的转化率很低，不足以进行工业生产。
所以，利用技术手段对青霉素扩环酶进行酶学改造，提高催化青霉素G的效率，是实现7-ADCA生物转化的关键性节点。
此外，为了避开已有的专利保护，在工业化生产中也应使用活性高的扩环酶突变体。
如果我们通过定向改造能够得到催化青霉素G、活性高的扩环酶，不仅能够打破国外的专利垄断，也能为我国带来良好的经济利益和环境效应。
临床上，β-内酰胺类抗生素是应用最广、使用最多和评价最高的一类抗生素。
青霉素和头孢类抗生素是β-内酰胺环的抗生素中最为重要的两类抗生素，这两类抗生素都有一个四元的β-内酰胺环，β-内酰胺类抗生素主要作用于细菌的细胞壁，使细菌不能合成细胞壁，造成细菌破裂而死亡。
随着青霉素的大量使用，人们也慢慢发现了它的一些不足，青霉素抗菌谱相对比较窄、致病菌耐药性、对酸不稳定、不能口服等，这时头孢类抗生素应运而生。
头孢说明书
头孢说明书:头孢是头孢类抗菌药的总称，头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。
切勿在饮酒前后使用。
极易出现休克，晕厥，老年人甚至会有生命危险。
常用的约30种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四、五代。
在抗生素市场中，头孢类抗生素占据着较大的份额，而其相关中间体也连带着表现出可观的市场潜力。
头孢类抗生素中销量最大的品种有头孢曲松钠、头孢唑啉钠、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢哌酮和头孢呋辛(酯)等，相应的中间体包括7-ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪环、四氮唑乙酸、甲巯四氮唑、HO-EPCP、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐(SIMA)以及氯磺酸异氰酸酯等。
第一代：头孢噻吩钠、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫脒、头孢克罗、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林、头孢替唑。
第二代：头孢呋辛钠、头孢呋辛酯、头孢孟多、头孢克洛、头孢替安、头孢美唑、头孢丙烯、头孢尼西、头孢雷特。
第三代：头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢替坦、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢地嗪、头孢噻腾、头孢地尼、头孢特仑、头孢拉奈、拉氧头孢、头孢布烯、头孢米诺、头孢罗齐。
第四代：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑喃。
第五代：头孢洛林、头孢吡普等。
第一代第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。
从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。
不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。
但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。
头孢类无菌原料药及医药中间体项目可行性研究报告
头孢类无菌原料药及医药中间体项目可行性研究报告1 总论1.1 项目背景1.1.1 项目名称头孢类无菌原料药及医药中间体项目1.1.2 建设单位1.1.2.1 建设项目基本情况建设单位名称：**药业集团**制药有限公司企业类型：有限责任公司公司地址：**经济开发区法人代表：**联系人：**（**）电话：**1.1.2.2 建设单位概况**药业集团**制药有限公司是某药业集团的全资子公司。
某药业集团为主要从事第三代头孢类抗生素生产的专业制药企业，是集研究、开发、商业生产为一体的头孢类抗生素的专业企业，是中国最具规模的头孢类无菌原料药及制剂的生产企业之一。
集团拥有符合GMP 要求的高标准生产厂房12000余平方米，培养了一批具有研究、生产、管理头孢类抗生素先进科学知识和丰富实践经验的工程技术员工队伍。
在头孢类医药产品的生产方面有着多年的丰富经验，集团生产的头孢曲松钠和头孢噻肟钠产量居全国第一。
本集团产品质量可靠、疗效显著，在国内外市场都享有广泛销路和良好声誉。
集团始终致力发展先进技术、提高生产效率、保证一流的产品质量，努力跻身世界知名药品制造商行列。
1.1.3 项目建设的理由和必要性自改革开放以来，我国的医药产业以平均18%的速度高速增长了18年，2002年总产值达到了3300亿元，这其中，抗生素药品的发展更是日新月异，发展得特别快。
在抗生素历史上，二十世纪三十年代青霉素的发现，标志着抗生素辉煌的开始，五十到七十年代青霉素进入成熟期，成为全球对付各种感染的最有效和最常规的武器。
八十年代至今，青霉素进入后成熟期，新青霉素结构改造及新药推出的步伐明显放缓和缩小。
六十年代发现了比青霉素更稳定、更有效和更低敏性（药物过敏）的头孢类抗生素，它的横空出世，是人类对付感染的第二个黄金时期。
二十世纪八十年代是头孢类抗生素发展最快的时期，从第一代至第四代，从国内至国外，头孢类抗生素均排在各种抗生素用药总额的第一位。
国内目前形成了相当大的头孢类原料药需求缺口，国家海关商品编码中全部8种头孢类抗生素原料药、中间体，在2002年其进口数量上占全部抗生素原料药的87.27%，进口金额上占91.86%的比重。
头孢类无菌原料药及医药中间体项目
头孢类无菌原料药及医药中间体项目头孢类抗生素是一类广泛应用于临床的抗生素，包括头孢菌素、头孢氨苄、头孢噻肟、头孢呋辛等多个种类。
由于头孢类抗生素具有广谱杀菌作用、耐药性较低等特点，因此广受医生和患者的欢迎，对于治疗感染性疾病有着重要的作用。
头孢类抗生素使用的原料药和中间体是该类药物生产过程中的重要组成部分，其质量和纯度直接影响到最终制剂的疗效和安全性。
因此，头孢类无菌原料药及医药中间体项目的研发和生产具有重要的意义。
头孢类无菌原料药主要是指用于制备头孢类制剂的纯化原料，一般具有较高的纯度和稳定性。
无菌生产是指在无菌条件下生产、包装和储存药物，以确保药物的无菌性。
因此，头孢类无菌原料药的生产流程需要严格控制所有环节的无菌条件，以确保产品质量的稳定性和可靠性。
头孢类医药中间体是制备头孢类无菌原料药的关键中间产物，通常通过化学合成的方式获得。
这些中间体的纯度和结构确定了最终产品的质量和性能。
在中间体的生产中，需要进行合适的反应、纯化和分离等工艺步骤，以获得高纯度的中间体。
首先，需要进行头孢类抗生素品种的筛选和确定。
不同的头孢类抗生素具有不同的适应症和药理作用，因此需要根据市场需求和临床应用的需要，选择合适的品种进行开发和生产。
其次，需要进行合适的合成工艺的开发和优化。
头孢类抗生素的合成工艺一般比较复杂，需要经过多步反应和纯化步骤才能得到最终产品。
因此，需要通过反应条件、溶剂、催化剂等方面的优化，提高合成过程的产率和纯度。
另外，需要进行工艺的控制和优化。
头孢类无菌原料药及医药中间体项目中的生产工艺需要进行严格的控制和优化，以确保产品的纯度、稳定性和无菌性。
需要关注原料的质量控制、反应条件的控制、工艺参数的优化等方面，降低生产过程中的不确定因素。
最后，需要进行产品的质量控制和分析方法的建立。
头孢类无菌原料药及医药中间体的质量控制需要建立合适的分析方法和技术规范，通过对产品的纯度、相关物质和微生物指标等方面的检测，确保产品符合标准要求。
紧缺医药中间体——7-ADCA
紧缺医药中间体——7-ADCA
7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸（简称7-ADCA）是一种重要的头孢类抗生素半合成的中间体，在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美酯和头孢羟氨苄等药物，这些药物都是市场用量较大的抗生素。
现国内只有花药自行生产头孢菌素，其余依赖进口，而由于发达国家对环保日益重视，正在逐渐减少医药中间体的生产，近年来7-ADCA严重短缺。
科研人员经多年攻关，采用以青霉素工业盐为原料，经氧化、保护、扩环、水节、酶裂解等5步反应，以接近70%的总收率得到7-ADCA，产品质量国内领先。
年产75吨7-ADCA，设备投资250万元，总装机容量400kw，需配备1吨锅炉，年销售额5000万元，年利润1000万元以上。
青霉素合成新型头孢菌素中间体GCLE的研究
国内研究进展
国内已有以青霉素为起始原料，经氧化、 酯化、开环、氯化、闭环等反应制得GCLE， 其总收率为50％，纯度为97％，其中改进了 氯化和闭环反应。
也有通过以青霉寨G钾盐为原料，经酯化、 氧化、扩环、还原合成得到3-环外亚甲基头孢 烷酯。
浙江大学以青霉素V钾盐为原料，用过氧
乙酸进行氧化，以对硝基苄基氯进行羧基的保 护，用改进的Kukolja法，经AcCI／KI还原，得 到的还原产物用Br2在碱性条件下直接溴化，得 到-7-苯乙酰氨基-3-溴甲基头孢-4-羧酸对硝基 苄酯，溴化收率达到75％ —80％。
3-环外亚甲基头孢衍生物直接氯化
将青霉素亚砜酯以NBS等N-卤代试剂开环， Lewis酸催化闭环得到环外亚甲基化合物简单 而专一的方法，基本成为青霉素扩环制备3-环 外亚甲基化合物的最主要方法。
以还原后的3-环外双键化合物为中间体， 可直接卤化得到3-卤代甲基头孢菌素衍生物， 这就开辟了一条较新的以3-环外双键化合物为 原料合成3-卤代甲基头孢菌素中间体的方法。
代的甲基类头孢菌素，可以通过Wittig反应获得3
位为烯烃、炔烃类取代基的衍生物，而且还可以
替代头孢菌素C和7-ACA来生产下游产品。
综上所述， GCLE与7-ACA和7-ADCA相 比，不仅实现了C3-位的功能改造，而且是以 廉价的青霉素为原料，通过化学转化得到了抗 菌谱更广，对β-内酰胺酶更稳定的头孢菌素中 间体。
日本研究方向
日本大冢化学制药公司以青霉素G为原 料，将它的酯化物经热解、开环、氯化、氨 解闭环，即先卤化后闭环反应制得GCLE。
此合成路线工艺条件较难控制，对亚磺酸 捕捉剂和氯化试剂要求较高，若条件控制不对， 在卤化关环后将无法形成头孢母核，而又返回 到青霉素的母核，或直接形成3—去乙酰氧基 头孢母核。
2021年头孢类抗生素医药中间体及原料药行业分析报告
2021年头孢类抗生素医药中间体及原料药行业分析报告2021年2月目录一、行业概况 (6)1、化学原料药及医药中间体介绍 (6)2、化学原料药类别 (7)（1）按来源分类 (7)（2）按功效和用途分类 (7)3、医药中间体的类别 (8)4、药品质量管理制度 (8)5、国家药品标准制度 (9)6、药品定价管理制度 (9)7、药品集中采购制度 (9)8、药物一致性评价 (10)二、行业主管部门、监管体制、主要法律法规和政策 (11)1、行业主管部门及监管体制 (11)2、行业主要法律法规及政策 (12)（1）行业主要法律法规 (12)（2）行业监管体制 (13)（3）行业主要产业政策 (15)3、产业政策的影响 (17)（1）一致性评价 (17)（2）药品上市许可持有人制度 (17)（3）“4+7”带量采购 (19)（4）限抗政策 (20)三、行业发展概况 (20)（1）市场规模 (21)（2）发展特点 (22)①产业亟待优化升级 (23)②业务规模稳定 (23)③竞争激烈 (23)④区域集中 (23)2、原料药 (24)（1）市场规模 (24)①全球市场规模情况 (24)②国内市场规模情况 (25)（2）发展特点 (27)四、行业主要壁垒 (27)1、技术壁垒 (27)2、环保壁垒 (28)3、投资规模壁垒 (29)4、客户开发壁垒 (29)五、衡量核心竞争力的关键指标 (29)1、医药中间体 (29)2、原料药 (30)六、影响行业发展的因素 (31)1、有利因素 (31)（1）医药及医药中间体行业得到国家产业政策的有力支持 (31)（2）全球药物消费市场宏观环境发生变化，药物市场规模将稳步增长 (31)（3）国际分工的深化将使中国作为全球医药中间体生产基地的地位更加巩固 (32)（1）制剂药品降价压力可能向上游医药原料药及中间体厂商传导 (32)（2）国家对环境保护标准的不断提高增加了企业生产成本 (32)七、行业经营模式，周期性、区域性和季节性特征 (33)八、行业主要企业情况 (34)1、山东金城医药集团股份有限公司 (34)2、普洛药业股份有限公司 (34)3、齐鲁制药有限公司 (34)4、石药控股集团有限公司 (34)5、山东鲁抗医药股份有限公司 (35)6、哈药集团股份有限公司 (35)7、华药控股有限公司 (35)8、健康元药业集团股份有限公司 (35)9、河北合佳医药科技集团股份有限公司 (36)AE-活性酯是头孢菌素类侧链中间体，其与不同头孢母核中间体（即主链）如7-ACA、7-ADCA、7-AMCA、7-ANCA 等结合可形成不同的头孢菌素，主要用于生产产品如头孢噻肟钠、头孢曲松钠、头孢吡肟，头孢他美酯，头孢泊肟酯，头孢唑肟钠等。
基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展
基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展1. 引言1.1 研究背景头孢类药物一直以来都是临床上常用的抗菌药物，其中包括了头孢菌素、头孢噻肟等。
而氨基噻肟酸作为头孢类药物的重要中间体，在医药领域中具有着重要的研究意义和应用前景。
研究发现，氨基噻肟酸的合成路径对于头孢类药物的制备至关重要，而且合成路线的优化可以提高氨基噻肟酸的制备效率和产率。
针对头孢类药物中间体氨基噻肟酸的合成研究已经成为当前研究的热点之一。
目前，关于氨基噻肟酸的合成研究已经取得了一定的进展，但在合成方法的优化以及反应条件的控制方面仍存在一些问题。
深入研究氨基噻肟酸的合成路径，并探索更高效、更绿色的合成方法，将有助于提高头孢类药物的生产效率和质量，促进相关药品在临床中的应用。
部分对于头孢类药物中间体氨基噻肟酸的研究起到了重要的指导作用，同时也为未来的研究提供了重要的参考依据。
1.2 研究意义头孢类药物中间体氨基噻肟酸是一类重要的有机合成化合物，具有广泛的应用价值和发展前景。
其合成研究对于开发新型头孢类药物，提高药物合成效率和减少成本具有重要意义。
氨基噻肟酸是头孢类药物的关键结构单元之一，对药物的药理活性和生物利用度起着决定性的作用。
研究氨基噻肟酸的合成途径和方法，可以为开发更有效的头孢类药物提供基础支持。
随着医药行业的不断发展和进步，对于药物的绿色合成和环保生产的要求也越来越高。
研究头孢类药物中间体氨基噻肟酸的合成方法，可以为药物生产提供更加环保、高效的合成途径，降低生产成本，减少废弃物和有害物质的排放，符合现代制药工业可持续发展的要求。
深入探究氨基噻肟酸的合成研究，对于促进头孢类药物产业的发展和医药行业的进步具有重要的意义。
2. 正文2.1 氨基噻肟酸的结构与功能氨基噻肟酸是一种重要的有机化合物，其化学式为C4H6N2O2S，具有噻唑环和羧基的结构。
氨基噻肟酸在医药领域具有广泛的应用，特别是作为头孢类药物的中间体。
其主要功能包括抗菌、抗病毒、抗肿瘤等，具有较强的生物活性。
金城医药：头孢类医药中间体生产巨头__
第26期Industry ·Company:蔡晓铭E-mail:**************企业形象866月22日登陆创业板的山东金城医药化工股份有限公司（以下简称“金城医药”）是国内最大的头孢抗生素侧链中间体生产厂商，公司拥有完整的头孢类抗生素医药中间体产业链。
公司主要产品AE-活性酯、头孢他啶侧链酸活性酯、头孢克肟侧链酸活性酯和呋喃铵盐在公司近三年营业收入中占比在75%以上，是公司利润的主要来源，在国内单品市场始终保持领先地位。
在产业规模和市场占有率等方面，公司较同行业竞争对手有较大优势。
未来几年，随着新项目的逐步投产以及公司综合实力的提升，预计公司仍将保持行业领先的优势地位，引领细分市场的发展方向。
谷胱甘肽或成新的增长点金城医药自成立起一直致力于头孢类医药中间体的研发、生产和销售。
公司目前是国内AE-活性酯、头孢克肟侧链酸活性酯和头孢他啶侧链酸活性酯的最大生产厂家，呋喃铵盐产量国内排行第二。
AE-活性酯为公司最重要的产品，其销售、毛利率占比都超过了30%；头孢克肟侧链酸活性酯毛利占比从2008年14.69%提升至2010年28.09%，已取代头孢他啶侧链酸活性酯成为公司的第二大主打产品。
近年来，公司主营业务呈现快速增长趋势，2008-2010年公司营业收入复合增长率达到15.4%，净利润复合增长率达到39.6%。
其中2010年营业收入、净利润达到7.59亿元、1.05亿元，分别同比增长29.9%、28.6%。
基于原料药中间体市场的价格波动性，成本控制能力是否优秀是衡量企业盈利能力的重要指标，也是企业在原料药中间体市场立足的关键。
回顾公司主导品种2008-2010年的销售情况，价格呈现一定的下滑趋势，但公司的单位成本控制出色，通过不断改进工艺降低成本，使得盈利能力保持在稳定的水平。
预计2010年国内市场谷胱甘肽需求量为70吨，2011年需求量将超过80吨。
2009年，公司实施“30吨/年谷胱甘肽原料项目”，2011年该项目进入批量生产阶段。
头孢匹林中间体合成
头孢匹林中间体合成
头孢匹林（Cefradine）是一种头孢菌素类抗生素，其中间体的合成通常经过以下步骤：
1. 羟巯基乙酸酯（Hydroxyethylthioacetate）与氨基苯甲醛（Aminobenzaldehyde）反应，生成N-(羟基乙基硫醇基)苯甲酰胺（N-(hydroxyethylthio)benzamide）。
2. N-(羟基乙基硫醇基)苯甲酰胺与苯甲醛反应，生成N-(羟基乙基硫醇基)苯甲酰那脒（N-
(hydroxyethylthio)benzylidineamine）。
3. N-(羟基乙基硫醇基)苯甲酰那脒与4-氯-3-硝基苯甲酰氯（4-chloro-3-nitrobenzoyl chloride）反应，生成N-(羟基乙基硫醇基)苯甲酰(4-氯-3-硝基苯)甲酰胺（N-(hydroxyethylthio)benzoyl(4-chloro-3-nitrophenyl)methyl amide）。
4. N-(羟基乙基硫醇基)苯甲酰(4-氯-3-硝基苯)甲酰胺与头孢菌素（Cephalosporin）反应，生成头孢匹林中间体。
为了提高中间体产量和纯度，上述合成步骤中还需要进行反应条件的优化和纯化工艺的改进。
同时，化学合成方法也可以进一步进行改良，以提高反应效率和减少副产物的生成。
头孢药物及其中间体研发趋势和市场动态
头孢药物及中间体研发趋势及市场动态余红1，余蔚蔚1，侯仲轲2（1.湖南化工研究院国家农药创制工程技术研究中心，湖南长沙410007；2.浙江国邦药业有限公司，浙江上虞312369）摘要：系统阐述了头孢药物及其中间体的研发趋势及市场动态。
重点关注小头孢和第四代头孢中间体。
建议发展头孢药物头孢克洛、头孢克肟和头孢唑兰等，头孢中间体7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯、7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸、7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸及2-甲氧亚氨基-2-（2-氨基-4-噻唑基）-硫代乙酸苯并噻唑酯等。
关键词：头孢药物；中间体；市场动态；发展趋势中图分类号：R978.1+1文献标识码：A文章编号：1009-9212（2009）02-0007-08Recent Advances and Trends of Cephalosporins and Intermediates YU Hong 1，YU Wei-wei 1，HOU Zhong-ke 2（1.National Engineering Research Center of Agrochemicals ，Hunan Research Institute of Chemical Industry ，Changsha 410007，China ；2.Zhejiang Guobang Pharmaceutical Co.，Ltd.Shangyu 312369，China ）Abstract ：The recent advances and trends of cephalosporins and their intermediates were reviewed ，with focuses on intermediates of small -scale -cephems and the forth generation of cephalosporin.For future development ，more concerns are suggested about cephalosporins such as cefaclor ，cefixime ，cefozopran ，and the intermediates such as GCLE ，7-ACCA ，7-AVCA ，2-（2-Amino -4-thiazolyl ）-2-methoxyiminoacetic acid thiobenzothiazole ester.Key words ：cephalosporins ；intermediates ；advances ；trends 作者简介：余红（1966-）女，湖南长沙人，编辑。
基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展
基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展头孢类药物是一类抗生素，具有广泛的抗菌作用，是临床上常用的药物之一。
头孢类药物的合成研究一直是药物化学领域的热点和难点之一。
氨基噻肟酸是头孢类药物合成的重要中间体，其合成研究对于头孢类药物的开发具有重要意义。
本文将就氨基噻肟酸的合成研究进展进行探讨。
目前氨基噻肟酸的合成主要分为两种路线：一种是以β-内酰胺为原料，经过多步反应合成氨基噻肟酸；另一种是利用合成氨基噻肟酸前体，通过特定反应制备氨基噻肟酸。
这两种合成路线各有优缺点，研究人员在不断探索中寻求更加高效、环保的合成方法。
目前主要的合成方法包括：底物多样性的多元化策略、新型催化剂的应用、反应条件的优化、新型合成方法的探索等。
在底物多样性的多元化策略方面，研究人员通过设计多种原料结构，探索多种反应条件，寻求能够高效合成氨基噻肟酸的方法。
而新型催化剂的应用则是指在反应过程中引入新的催化剂，通过催化剂的作用促进反应的进行，提高反应的效率和选择性。
反应条件的优化则是指在反应条件参数中进行探索和分析，寻求最佳的反应条件，以提高产物的产率和纯度。
而新型合成方法的探索，则是采用新的合成策略和新的反应路径，以提高合成氨基噻肟酸的效率和产率。
除了上述方法之外，还有一些新兴的合成方法和技术被引入到氨基噻肟酸的合成研究中，例如微流技术、超声波促进技术、离子液体催化技术等。
这些新兴技术的引入，为氨基噻肟酸的合成提供了新的思路和方法，对于推动氨基噻肟酸的合成研究具有积极的作用。
在氨基噻肟酸的合成研究中，不仅要考虑合成的效率和产率，还需要考虑合成的环保性和可持续性。
绿色合成技术在氨基噻肟酸的合成研究中也得到了广泛的关注。
绿色合成技术是指在合成过程中尽量减少对环境的污染，减少有害废物的排放，提高合成的可持续性。
研究人员在氨基噻肟酸的合成方法中也需要考虑如何将绿色合成技术引入到合成方法中，以提高合成的环保性。
氨基噻肟酸作为头孢类药物合成的重要中间体，其合成研究一直是药物化学领域的研究热点。
头孢菌素新型中间体制备及部分衍生物临床应用
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比例 ８ ９ ． ５ ％ １ ０ ． ５ ％
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壹
２ ． １ － ３氨 噻 肟 酸
２ ． ２ ． ３头 孢 他 啶
也是第三代头孢菌素类抗 生素的一种 ． 与前两种药 品在适用支气 管炎 、 耳鼻喉感染 以及尿路感染 上具有一致性 ． 对 骨和关节炎 以及烧 ２ ． 制 备方 法 伤治疗效果 良好。该类 药品用法 为静脉注射和静脉滴注两种 ， 用量应 ２ ． １ 头孢菌素 中间体制备 ７ － Ａ Ｄ Ｃ Ａ、 氨基噻唑 乙酸 、 氨噻肟酸三种 中间体的制备方法简述如 根据患者具体的病症和病情按说 明书合理确定 。 对 以上三种药物ｌ 临床应用的效果进行细致 的统计 和分析 ． 记 录下 下： 不 良反应和病死率。 ２． １ ． １ ７ 一 ＡＤＣＡ 该 中间体属于半合成 的中间体 ． 将青霉素进行 氧化反 应获得青霉 亚矾 ． 添加催化剂 后进行扩 环重排得到 Ｃ Ｅ Ｆ Ｇ： 将７ 一 位的苯 乙酰基 侧 链通过化学法或者酶法进行裂解 即可得到 ７ － ＡＤ Ｃ Ａ ２ ． １ ． ２氨 基 噻 唑 乙酸 全称 是 ２ 一 氨基一 １ ， ３一唾哇一 ４一基一 乙酸 ．是 一种熔 点为 １ ３ ０ ￣ Ｃ 的白色 晶体［ ２ １ ． 可 以用 双乙烯 酮合成 。 具体操作步骤 为 ： 将双乙烯 酮氯化得到氯代 乙酞 乙酸酞氯， 加入 乙醇生成氯代 乙酞乙酸乙酯。 然后 加入硫脲 生成氨基噬哇 乙酸酯 、 最 后一步是用酸进行处理从而合 成氨 基噻 唑乙酸 反应 方程式见下 图
属于第三代 头孢菌素抗生素 ，最为人们所熟知的别名是诺百优 。 主要 的适应症有 支气管炎 、 尿道炎 、 鼻窦炎 以及 中耳炎 等 。 属 口服药 品 。用量 上 ，成 年人 ２ Ｚ ｅ ． ／ 日， ５ ０ ～ １ ０ ０ ｍ 次 ，重症患 者可 每次 服用 ２ ０ ０ ｍ ｇ ， 另外 ， 体重达到 ３ ０ ｋ ｇ以上的儿童可按成人用量服用 ； 小儿也是 ２ 次， 日， 但 用量为每次 １ ． ５ ～ ３ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ； 需要注意 的是 ， 孕妇 、 新生 及早产 儿以及高龄患者应该慎用此类药 品。
头孢菌素中间体制备方法概述
１０ Ｌ， 搅 拌 下 加 入 饱 和 碳 酸 氢 钠 溶 液 ， 反应 液 ０ｍ 于 将
的ｐ Ｈ值 调 节 到 ７９ 升 温 至 ４ ℃ ， ．， ５ 加入 １ 甲基 一 一 一 ５ 巯 基 四唑 １ ． （．５ ｏ ） ９６ １１ ｍ １ 的丙 酮 溶 液 ２ ０ ， ８ ℃搅 ｇ ０ ｍＬ 于 ０
烯一 一 酸对 甲氧基 苄酯 为起 始 原料 ，合 成第 四代 头 ２羧 孢菌 素 ， 将会 使 原料 药 成本 大 幅度 降低 。因 为第 四代 头孢 菌素 结 构式 中可 以看 出 ， 他们 区别 仅 在 于 ３位 取
代 基不 同 。
与 Ｐ １ Ｓ Ｃ２ Ｃ５ Ｏ １等反应 制 得 Ｇ Ｌ 。有 文献 报道 了这 种 、 ＣＥ 制 备 方 法 ：将 ２ ｍｌ（ ． ｏ）吡 啶 ，ｏ ｍ ＭＦ， ４ ０３ １ ｏ ｔ ４ｏ １ Ｄ 和 ２ ．ｍ （． ｍｏ）Ｏ １ 的混合 溶 液 用 冰水 冷 却 后加 入 １ ｌ０３ １Ｓ Ｃ２ ６
较满 意 。得到 的 ７ Ｔ Ａ会 比其 初始 原料 ７ Ａ Ａ和 － ＭＣ －Ｃ １ 甲基一 一 基 四唑有 较大 幅度 的增 值 。 一 ５巯
采用 二苯 基 甲酯化 的方 法保 护 ７ Ｔ Ａ的羧基 ， － ＭＣ 在 ７位 上引 入 甲氧 基 。可 进 一步 得 到另一 级 中间体 ， 其 化学 结构 见 图 １ 。
拌 ３ 。反应 毕 ， 却 至 １ ℃ ， ６ ｏ Ｌ盐 酸 调 至 ｐ ｈ 冷 ０ 用 ｍｌ ／ Ｈ
为 ３ ， 却 至 室 温 ， 续 搅 拌 ５ ｎ 过 滤 ， 丙 酮 洗 ．冷 ９ 继 ｍｉ， 用
涤 ， 燥 ， ７ Ｔ Ａ ２ ｇ 收率 为 ７ ％。该 方 法反 应 干 得 － ＭＣ ５ ， ５ 条件 温 和 ， 骤 简单 ， 易 实现 工业 化 生产 ， 步 容 收率也 比
头孢呋辛关键中间体的合成工艺
头孢呋辛关键中间体的合成工艺哎，今天咱们聊聊头孢呋辛的关键中间体合成工艺。
这玩意儿可不是说来就来，得慢慢捣鼓。
你知道的，药物合成就像做菜，火候掌握得好，味道才出众。
先说说头孢呋辛，这可是个大家伙，在抗生素界里，简直就是明星，细菌的克星，尤其对那些难缠的病菌，杀得那叫一个痛快。
可是，光说好听的可不够，得看看它的合成背后，有啥讲究。
我们得有个大概念，这中间体是什么。
想象一下，就像做蛋糕，面粉、鸡蛋、牛奶，这些都是基础材料。
中间体就是这个蛋糕的面糊，得调和得恰到好处，才能烤出美味的蛋糕。
头孢呋辛的合成也是如此，得从简单的分子开始，逐步增加复杂度。
别小看这些中间体，它们可是一切的基础，只有稳稳地打好根基，才能有后面的辉煌。
合成的过程就像是一场化学的舞蹈。
从氨基酮开始，我们把它跟一些其他化学品混合。
这就好比调味料的配比，不能太多，也不能太少。
这个阶段，温度的控制就像掌握舞步的节奏，太高了会烧焦，太低了又不容易反应。
咱们得保持在适宜的温度范围，让反应顺利进行。
说到这里，反应过程中还得加点催化剂，催化剂就像是舞会上的DJ，给大家提供了舞动的节奏，让反应更加高效。
可别小看这些小东西，选得对，整个合成过程就会顺风顺水。
如果选错了，那就麻烦大了，可能得重新来过，损失可不是小数目。
再往后，反应生成的产物需要进行提纯，想象一下，烤好的蛋糕还得装饰呢，不能让它看起来乱糟糟的。
提纯的过程就像是在筛选，去掉杂质，留下最精华的部分。
这时候的操作得小心翼翼，手要稳，眼要亮，毕竟一不小心就得废掉一锅好东西。
得做个质量检测。
想象一下，蛋糕出炉得先尝一口，看看味道是否正宗。
化学合成后，得用仪器仔细检查，确认产品的纯度和结构，确保没有跑出问题的分子。
万一有个别的杂质，那可就得打回重做。
这样一来，整个工艺流程得不断地优化，真是个技术活。
咱们得考虑到环保和安全。
合成过程中产生的废物不能随便丢，这可关乎环境保护。
你看，现在大家都提倡绿色化学，得为地球的未来尽一份力。
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进口价格在每公斤300美圆或以下的有三个品种：头孢克肟、头孢克洛、头 孢呋辛酯，进口量比较大，产品，进口规模还比较小。其中：头孢替安是 目前进口量最大的品种，2008年进口量达到了15.6吨，国内厂家只有哈药 有一定规模，主要供自己下游制使用，该品种国内制剂市场是增长最快的品 种，2008年抽样医院销售额排名上升到第一位，因此是非常值得关注的品种。 进口量在10吨以下的是：头孢唑肟、头孢美唑，这两个产品也是以进口占优 势，目前国内主要生产厂家分别为：哈药和福抗。头孢丙烯和头孢地尼进口 只有几百公斤。另外，头孢米诺国内厂家和产量已经占优势，进口价格虽然 保持较高，但进口量很小。
头孢地尼，为半合成、广谱的口服第三代头孢菌素 ， 2008年以149.48%的增长率进入国内22个城市样本医 院药品销售前200位之中，用药金额达到了1.08亿元。 目前，头孢地尼原料只有天津津康制药通GMP认证，原 料对外销售价格在3万元/公斤左右，头孢地尼原料产能 在1吨/年左右 2008年，国内22个重点城市样本医院抗 感染类用药增长率较高的品种中还有第二代头孢类注射
头孢替安、头孢孟多冠冕堂皇 地进入了抗生素类销售榜的第 1、2名，两只品种已突破10 亿元大关，达到了10.18亿元，
头孢替安、 头孢孟多、 头孢哌酮/舒巴坦钠、 头孢米诺、 头孢呋辛钠、 头孢吡肟、 头孢唑肟、 头孢地嗪、 头孢曲松、 头孢哌酮/他唑巴坦
呈快速增长趋势的药品：
据健康网统计，目前我国企业可生产的头孢类抗生素接近50种，其中 可生产的原料药有近30多种 。
呈快速增长趋势的药品：
头孢丙烯，是由美国百时美施贵宝公司首先研制成功的第
二代头孢菌素，并于1992年以商品名“施复捷”上市。这是 美国FDA批准的第一个可用于治疗儿童中耳炎和鼻窦炎的口 服头孢菌素类抗生素。该产品专利于2003年到期，在国内未 获行政保护。国内齐鲁安替制药厂对该产品进行了充分的研 究后，于2004年在国内率先取得该产品的注册批件，向国际 和国内市场推出了高质量的产品，从而弥补了国产头孢丙烯 原料药的空白。 2006年的销售额为1 410.6万元，同比增长14.63%；2007 年为2613.5万元，同比增长112.39%。
头孢市场发展趋势：
“大头孢”（前面第一、第二类）已经形成了基本稳定的价格格局和市场 地位，“大头孢”的利润也接近底线，生产企业靠规模化生产来分摊成 本。“大头孢”生产企业的主要目标是保持价格底线、扩大销售规模、 增加出口外销。 “大头孢”里 “明星”品种：从年产量上看，头孢曲松、头孢氨苄、头 孢拉啶是千吨级产品；头孢唑林、头孢噻肟是500吨级以上产品；只有头 孢哌酮的年产量为300吨/年，但近年头孢哌酮舒巴坦（简称“哌舒”， 一复合原料药）的销量增长较快，其价格和利润都是“大头孢”里最高 的。“哌舒”给“大头孢”市场带来了一线生机。
2007年，样本医院头孢呋辛酯用药金额为5633.40万
元，同比上年增长了10.08%。2008年22城市样本医院头 孢呋辛酯口服用药已达到了9336.30万元，其中葛兰素史 克公司的原研品牌药“西力欣”占据了18.83%的份额， 国内仿制药产品占据了81.17%的份额。
呈快速增长趋势的药品：
头孢吡肟，2004年已成为我国重点城市样本医院畅销药物前
头孢药物中间体的前景分析
一、目前我国头孢市场分析
2008年根据原料药规模划分：
第一类：品种年产量>2000吨：（完全成熟期）
头孢氨苄、头孢曲松、头孢拉定
第二类：品种年产量300-700吨：（成熟期，部分生长）
头孢唑啉钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、
头孢他啶、头孢哌酮钠-舒巴坦钠、头孢呋辛钠。
第三类：品种年产量<300吨：（市场导入期，生长期） 某些头孢菌素原料药和“小头孢”类品种（业内称那些产量在
200个品种之一。2007年用药金额已达到2.3亿元，同比上一年 增长了38.97%，排名第25位。2008年已上升到样本医院头孢菌 素用药第5位，用药金额为3.56亿元，同比上一年的增长率约在 40%左右，是第四代头孢菌素中销售最好的药物
头孢克肟 是日本藤泽药品工业株式会社研制开发的第三代头孢
产品，1987年在日本上市。1994年，广州白云山制药总厂与日本 藤泽合作开始进口头孢克肟原料及制剂 ，头孢克肟原料及颗粒剂在 中国申请的行政保护于2001年初到期仍处于市场导入期，故拥有 较高的利润 ，2007年在样本医院的销售额达到了11 219.3万元， 同比增长率近100％
关于小头孢品种：
目前市场上可以界定为“小头孢”的有10余种，根据国产价格的排序，低于 2000元/公斤的，只有头孢克肟和头孢克洛，对比进口价格已经具备竞争优 势，而这两个产品也是目前“小头孢”中规模最大的品种。头孢呋辛酯和头 孢米诺的国产价格为2000-3000元/公斤，而其他几个产品价格都还很高，特 别是国产价格明显高于进口（仿制药）价格，如：头孢丙烯、头孢唑肟、头 孢美唑、头孢地尼，因此这几个产品的规模（进口+国产）也是最小的。
用药头孢美唑钠和第三代头孢类注射用药头孢甲肟，
这两只品种都以2亿多元的销售金额
呈快速增长趋势的药品：
头孢呋辛钠，2007年全国产量为249吨，2008年产量
达到了340多吨，同比上年增长了36.55%， 2008年， 全国头孢呋辛钠粉针剂产量已达到3.7亿多瓶，同比上年 增长了42.96%。2007年，样本医院注射用头孢呋辛钠粉 针制剂用药金额为3.43亿元，总排名第9位，同比上年增 长幅度不大。2008年22城市样本医院注射用头孢呋辛钠 粉针制剂用药金额为4.18亿元。其中原研品牌和进口粉 针制剂占据了30.95%，国内产品占据了69.05%。
10吨或几十吨，原料药价格在每公斤5,000元～8,000元或更高的头孢原料药
称为“小头孢”） ，这类品种较多，而且在制造方面具有一 定的技术壁垒，属于生产规模小、终端产品附加值较高的 药物，也是近几年重点城市样本医院用药中居于前列的临 床处方药物
2008年 22个城市 样本医院 头孢类药 物销售额 排序：