(完整版)欧盟GMP附录

欧洲共同体：European Communities (EC)。

欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。

人用药品注册技术标准国际协调会：ICH

欧盟GMP附录1

无菌药品的生产

注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。

原则

为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法和规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。

注：本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。

总则

1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。

2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进行。

生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。

3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物污染。

洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。

应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。

无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：

A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。

B级：指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。

C级和D级：指生产无菌产品过程中重要程度较低的洁净操作区。

洁净区和洁净空气设施的级别

4.洁净区和洁净空气设施的级别应按照EN ISO 1466-1 划分级别。应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。在下表中给出了各级别最大允许的空气尘埃粒子浓度。

5.为了确定A区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为 ISO 4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子为 ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。EN/ISO 14544-1 规定了划分级别的方法，它根据所考虑最大粒径相应的级别，规定了最少取样点的位置及样本的大小，并规定了对所获得数据的评估方法。

6.在测定级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，因为在远程采样系统长的采样管中，≥5.0μm尘粒的沉降速度相对比较高。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。

7.可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了“动态”的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。EN ISO 14644-2 提供了证明洁净度连续达标的有关测试信息。

洁净区和洁净空气设施级别的监测

8.应根据正式的风险分析确定的监控点位置，根据确定洁净区/洁净空气设施级别所获得的结果，进行常规的动态监控。

9.对于A级区，在关键工艺（包括设备的组装）的全过程中，应当对尘粒进行连续监测，除非有理由证明工艺过程中的污染物，如活有机体和放射性物质会损坏粒子计数器或带来危害。在此情况下，应当在出现风险因素之前，在常规测试设备的调试阶段就进行测试。在模拟运行阶段也应当进行监测。A级区的监测频率和采样量应能检出对环境的所有干扰、瞬时的事件和任何系统的损坏，并在超过警戒限度时启动报警。在灌装时，由于产品本身可以产生尘粒或细小的雾滴，证明≥5.0μm的尘粒始终达标可能并不现实，这是可以接受的。

10.建议在B级区采用相似的监测系统，尽管采样频率可以降低。尘埃粒子监测系统的重要性取决于A级区和相邻B级区之间隔离的有效性。B级区的监测频率和采样量应能检出所有的干扰、瞬时事件和任何系统的损坏，并在超过警戒限度时进行报警。

11.悬浮尘粒的监测系统可以由独立的尘埃计数器组成；用一个粒子计数器和汇流排相接，构成多点有程采样网；或用两台设备连接成一个网络。所选的系统必须适合于需测试尘粒的粒径。若采用遥控采样系统，应考虑到采样管的长度和管路中任何弯管的半径与尘粒丢失的关系。监测系统的选择还应考虑到生产操作所用物料带来的任何风险，例如物料中有活的有机体或放射性药物质等。

12.自动化监测系统采集样量通常是所用系统采样速率的函数。监控的采样量没有必要与洁净区和洁净区设施级别正式确认时的空气采样量相同。

13.在A级区和B级区，由于≥5.0μm尘粒的浓度计数是早期诊断系统失灵的重要手段，因此尘粒的监测十分重要。电子噪声、光散射及偶发因素等的影响，可能会偶尔导致≥5.0μm尘粒的虚假计数。然而连续或有规律地出现少量的计数可能是污染事件的征兆，应对此进行调查。这类事件可早期指示HVAC系统的故障、灌装设备的问题，也可用以判断设备安装调试不当和常规操作的不良习惯。

14.表中“静态”的尘粒限度，应在擦作完成，人员撤离条件下，经大约15-20分钟（指导值）“自净”后达到。

15.应按照质量风险管理原则，对C和D级区进行动态监测。应根据所从事操作的性质来确定监控要求以及警戒/纠偏措施限度，但应能达到建议的“自净期”。

16.温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

17.下表列出了各级区内示例性生产操作（可参见第28至第35条）：