第二章药物合成工艺路线的设计与选择

HH
H2N
S
(CH3)3Si
N O
[(CH3)3SiNH]2CO CH3
COOH (2-9)
HH H
N
S
N
O
CH3
O OSi(CH3)3
NH2 . HCl Cl
O / 吡啶 (2-11)
T EA/CH3OH
NH2 H H H
N
S
O
N
O
4 % HCl/NH4OH . 2DMF
CH3
COOH
NH2 H H H
即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational new drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。 当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加 紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确 定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、 最优化和降低生产成本放在首位。
（三）逆合成方法的基本过程
化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定 采用全合成或半合成策略。
化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架） 和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引 入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架， 这是合成路线设计的重要基础。
目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本 骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转 化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整 个合成路线的设计关键步骤。
第二章 药物合成工艺路线的 设计和选择
第一节 概述
（一）工艺路线
一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径 制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该 药物的工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的 设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路 线。
（二）工艺路线设计与选择的研究对象
专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价 格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在 市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺 路线显得尤为重要。
产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如 能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、 提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可 为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
N
S
O
N
O
O
NH2 H H H
N
S
CH3 OSi(CH3)3
O
N
O
CH3 . H2O
(2-10) COOH
合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选 择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断， 寻找合成子与合成等价物。
重复上述过程，直至得到可购得的原料。
克霉唑的合成工艺路线设计：
Ph Ph NN
合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单 元，包括电正性、电负性和自由基形式。
合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子 功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。
以抗真菌药物克霉唑为例：
Ph Ph
Ph Ph
NN
+
-N N
Cl
Cl
Ph Ph Cl
Cl
HN N
若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和 在整个工艺路线中的位置等问题。
合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯 求源法；
在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类 型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原 料。
一、类型反应法
（一）类型反应法的基本内容与基本步骤
类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与有机 合成方法进行合成路线设计的方法。 基本步骤：包括各类化学结构的有机合成通法，又 包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。因此， 对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用此 法进行合成路线设计。 注意事项：若反应单元相同，顺序不同或原辅料不 同，反应的难以程度及条件随之发生变化。如果功 能基的形成与转化反应的排列方式在两种以上，不 仅要从理论上考虑其合理性，还要从实践的角度， 对原辅料、设备和条件进行实验。通过实验设计及 其优化，实现选择。
Ph Ph +
Ph Ph Cl
Cl
Cl
Cl
Ph Ph OH
Cl
O OEt
Cl
+
OH
-
Ph
Cl
PhMgBr
克霉唑中间体的其它合成路线：
COOH SOCl2
O Cl C6H6/AlCl3
P Cl5
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱCl Ph
Cl Cl Cl C6H6/AlCl3
Ph Ph Cl
Cl
Cl
(2-6)
O Ph
Cl
在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种 构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换 和消除，官能团的保护与去保护等；
第二节 药物合成工艺路线的设计
一、合成路线设计的相关概念
（一）合成路线设计的基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个 分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成 和半合成两类 。
半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的 天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂 化合物的过程。
全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工 产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理 过程制得复杂化合物的过程 。
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。
由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半 合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料 来制定合成路线 。
由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略
NH2 H H H
N
S
O
N
O
CH3 H3CO
头孢拉定 COOH
H3C H COOH
萘普生
（二）逆合成分析方法
逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行 切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及 其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。该 方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。
切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一 种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形 成碎片，进而推出合成所需要的原料。
切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。
切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能 切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有 机反应相对应。