胰岛素结构和性质

胰岛素的结构和性质

（北京夬学化学与分子匸程学院北京100871）

摘咚快岛索圧与人类健康右巒切关系的蛋口质激素.任蛋口质的姑构与功能研究中占“特姝的地位.本文对胰甜素的基本知讥如荻皿萊的发现，胰岛亲的•级结构和高级结构■阪％ JK的生物合成■腆岛董的生物活件及在临床上的应用进行简翌的介紹.

胰岛素（insulin）是一种蛋白喷类激素。体内腴岛素是由胰於细胞分泌的.在人体肖的甘下■十二佶肠旁•有一条长形的器官，叫做胰腺（图1）。任視腺中敵布若许许姜事的细胞賂叫做快岛（图2）•人胰腺中规岛总散约＜J 100万个[1]

•陕岛茨是由賊岛细胞受内源性或外源性拘质如葡萄糖.乳糖、孩前.梢氨战.胰高血輔素等的剌激而分出的一种蛋门质激素，是鼓早从胰腺屮得到的激素■任蛋白帧的结构与功能的研丸中rar多个第一•它是第一个被证明右激聚作用的蛋I*氐第•个被结阳的彊口质，第」个被测定氨歴酸序列的蛋口质，图1人体胰腺（在胃的品下部）

图2胁腺中的胰岛

第一个敲人匸合成的蛋门质.第一个被证明堆以大分子前体形式合成的栄门质和第一个用墓因匸程生

产的蛋白扳[2】

-1映岛索的发现

由于胰岛敢布在胰外分銘•腺的汪洋大海中•因此在捉取胰岛斎时极助被贡门水解鮒降解而失活.加京大外科页生FrederrickGrantBantmg看到一魚报道■提到在胰脏外分涪细胞坏死时.腊册細胞仍然存活・于是他对胰刖中的活杵物两产生f 浓片的兴趣■希型能堤取、分离胰甜中的活性物帧.但当时他在英国工作的实验室条件枚绘，于是求助r多伦姜大学生理系巧门研兜断代谢的教授，希爼他给了•支持.Banting翌求捉供」何实脸室及仔关设备、•名协助他测定血鮪和WMW助『以及实蛰用的殉竽.半时Macltod教授勉冬同盘f Banting的魁求并找『一名半时在参伦多大学医学陆学习的四年级学牛作为Banting的助手[3 4]

•研兜工作ft 1921年暑假中进行■他们克眼了许多困难和经历了参次失躺，结扎了几只狗的腆导管,7周后,这些狗的胰滋都萎缩了，并失去了消化誥官的功能，而

胰岛从外规卜•看仍然是完好的•他们从狗的萎缩胰脏中抽提出具仆活性的提取液•然垢给切除映脏并患竹鮎尿猜的狗注射右活性的提取液,经过反灵调巧注射液的剂殂，使儿只切除胰脏并患仃糖廉桶的狗行以生〃数周，其屮只患仃严蛋餡床病的沟居然存活了 70天[3] :而作为对照实验•没冇被注射冇活件雄取液而切除咦脏的殉•则因橢尿病几天厉就死去了. Bantin

开始把捉取的活杵物质命名为isletm.

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Macleod度假冋来得知Banting的硏丸取得了令人兴奋的结果后.比即将他实峻室的卜要研丸方向转向Banting开创的课题，并将快他索isletm更％为insulin. Banting与Best F 1922年发表『他们的研究结果，并将初步純化的动物M紊成功地应川丁輔尿病人.1923年,|llT该项硏Banting与Mac hod获医学和生理学诺贝尔奖• M 莱的发现被认为足糖尿病史卜•的甲•程碑事件，为了纪念Bantins的贡献■美国鮪尿箱协会把毎年全美糖尿病研究的鼓高奖项命名为Banting奖，胰岛素的发现激发了外个领域科学家的兴趣■促进了关于映岛索的生物合成.一级结构与高级结构的研究、化学合成、生物功能与作用机制的研允，在蛋门贞的结构与功能的研允屮取御前而提到的姜个第・的重大成就。

2抑渝的•级结构与高级结构

自从胰腺中提般的賊附滚得到结晶局英国科学家Sanger从1915年起•历絆10年的硏兀先将牛胰岛索拆分成两条&L然后用腹和蛋白水解阳分别进行部分水解得到一些小的肽片

段，再用2,4二硝基X：（Sanger!

试剂,DNP法）分别测定「两条锂的妃基俊顺疗[5 6]

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,T 1855

年报逋『快册彖的一级结构〔7]・1958年.Sanger内为该攻成果伙谥貝尔化学奖[8]

•继牛耿碍素的结构3!!^^. Sanger等人乂测泄J“瓠羊胰甜莱的•级结构。现仏族种常见动物的胰岛素的一级结构均已阐明，3是隣胰岛素分子的一级结构示盘图.閱圈中的字母代表不同氨星腰残墓的缩写符号。由其-•级结构町知•猪胰阳素相对分fJifi为5731,第电心为.A、B 共由51个氨基酸豪基姐成• A链含有11种21个氨基酸残基』端为Gly,C期为Asn,A 链本身的6位和11位上的两个Cy.通过二硫健相连成环:B徒含16种共30个氨基酸歿憲其N端为Phe.Cl*为Ala. A锤和B 链又対过2

个二硫镀辽相连接成胰刖素分子.

不同动物腆岛素的级结构中部分氨垦隈残堆是不同的°例如猪胰岛素A链的第8、9・10位氨基展嫂基是Thr、Sezr利lie：牛JN 岛崇为Al. Ser、V.：l而马魏岛素则为Thr. Gly和Ilr人JM岛素和剜視岛素仅在B链第30位氨基酸殘基有区别（人H岛董为Ihr,猶林册亲为□■）•由于不同来源的映岛亲结构差界•它们的抗原性不同•笞床上应用与人胰品莱结构差异风小的豬快岛素作为治疗药剂•也正是基于卜•述考念.

我国科学家历经6年多时间，于1963年完成了结晶牛胰岛索的全合成，经过严恪鉴定，它的结构、生物活力、物理化学性质、结M 形状都9天然的半秋血素完全•样。这圧世界上第

一个人工合成的责门质[9]

•

1969年,英国科学家Hodgkin用X射线阳体学分析揭爪了分辨率为（勺猪胰碍素的

三维估构[10].胰岛素分/晶体由6个胰岛素分子和2个Zn2+

形成;V锌胰阳素的六聚体.首先,2个胰岛秦分子形成二聚体■然麻3个二聚体圉绕三硕紬形成对称的拮列“链第10位I：组氨酸的咪昨毎与轴上的：n2+

•岛素4体中條的含量为%、£六聚体也是議岛素在细胞屮的储存澎比我国料学家在1969年至1974年期何先后以4 （1970）、（1971）、（1973）分辨率，测定了猪胺岛素三方二件M体结构•这足继人工20

合成胰岛素Z后我国慣门质科学研宪的又一垂菱成果〔11]

•这些研丸成渠为深入研丸映码索分子结沟与功能的关系奠逹了屣础。

IK岛索的一级结枸与其生物活性有密切关系。如用水解映甜厳,去除Bttc瑞的8肽■生物活性只剌1%. B23甘氮酸、BH苯丙氨酸零均为他持帙隔斎生物活件所必需.二硫锻被还原使胰阳液分解为A链和B链后，荻岛紊的生物活性完全丧失• 3胰色素的生物合成在研尤快橡的陕珞细胞腺熾的过程屮,St眈uier发现「个新的蚩白庚，它圧快对素生物

合成的前体,命名为JM岛素原（proiMulin） [12]

耦岛未原是一条单」的事肽铳（86和，它包含-个由31个氨斥酸残肚细成的连接肽.这个连接肽（称为C肽）连接B琏的C瑞和A链的N端・当胰岛素原的二硫镀被还原然后巫新氣化时•町以形成正确的二硫键配对。胰岛素原的基本结构是（B ft） Arg Arg （C肽）Lya Arg （A粧），任C肽的'端和C端通过幘性氮基酸二肚把A锂和B锂连接起來.

图彳前规场亲版加工成伏岛索的示怠图[13：

笊发现胰岛耒原Z后.Stadnr又发现了•个能被胰岛赢抗体沉淀的彊门质•相对分子质呈为11500.命名为前胰岛未原（preproinsulin） 113]

•胰岛素原的N吻进I〔「to卜左右的氨基酸残基（借号序剜It是前魏甜素KL不同生物体的信号:J长値有所不1叭Htt 我们用了解的腆岛索的生物介成过程示遨图见图1.

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人前耽隔柔原也可用以下简式衷示: fti

110氨歴眼残味86氨肚酿残展51氨廉职残歴

（2个二硫键连接A铉和B链）

胰色素是任胰珞细胞内质网的核勒休屮合成的，启先，胰血素结构星因在RXA聚合鹅的作用卜•，转录生成前胰甜素廉的信便核糖核般（剧）用者从细胞孩转入胞浆，在多收糖体内酬译为曲枚色索趾前I快超索原的信匕序列被加;肽的切断生成腴岛董原。胰岛素原进入内质网腔后，内贞网逹渐鼓起胞芽•并脱落生成小泡，这吃小泡向高尔医体移动，并与Z结合尿为高尔廉体的一部分。胰隔素原随着小泡进入高尔基休，在高尔垂体内■胰阳素原枝包衷成为未成熟揪粒.然后■在激素原转换輸2（PC2）和激素原转换鮒3