胰岛素的基因结构

三、糖尿病患者胰岛素基因的异常
5’末端插入顺序的异常
Ⅰ型糖尿病患者胰岛素基因结构的分析证明，其插入顺序出现的机率远大于非I型糖尿病 糖尿病患者。认为胰岛素基因5'端插入顺序的出现是I型糖尿病患者的分子病理基础。
非编码区的突变
前胰岛素原分子中某些氨基酸的改变，可以导致胰岛素原分解及其结构异常 ，如C肽与A肽之间，C肽与B肽之间某些氨基酸的突变影响胰岛素原分解为A肽 、B肽的速率。
胰岛素的基因结构
一、胰岛素基因组DNA结构 二、胰岛素基因的多态性 三、糖尿病患者胰岛素基因的异常 四、基因治疗的可能途径
一、胰岛素基因组DNA结构
人胰岛素基因组DNA 是单一拷贝型的
基因，位于第11号染色体的短臂 上（11P15）
在基因的转录与翻译区有三个外显子和二个内含子，除第一个外显 子实际上并不翻译多肽以外，第二及第三外显子都是胰岛素的主要肽链 编码区。外显子二中是前边的信号肽，B链肽及部分C肽的编码区，外 显子三包括有另一部分C肽与A肽的编码，另外还有一部分为不翻译区 。
四、基因治疗的途径
1．胰岛素原基因的转移和表达 2.HLA一l型抗原表达的抑制 3．胰岛素受体基因因的转移
插入片段的核昔酸序列分析表明，不论长短，都含一 类高度保守的14至15个核昔酸的顺序，即 ACAGGGGTGTGGGG；其重复出现的频率很高。
数目可变串联重复序列(Variable Number of Tandem Repeats， VNTR )又称小卫星DNA (Minisatellite DNA)，是一种重复 DNA小序列，为10到几百核苷酸 ，拷贝数10一1000不等。
多态性
不同动物的胰岛素都是由一个A肽和一个B肽组成，但其一 级结构有不同程度的差异。
2.A肽与B肽中核苷 酸的不同
人与几种哺乳动物的胰岛素分子的氨基酸差异
胰岛素来源
A8
氨基酸排列顺序的差异
A9
A10
B30
人
Thr （苏 ）
Ser（丝 ）
Ile（异亮 ）
Thr （苏 ）
猪
Thr （苏 ）
Ser（丝 ）
Ile（异亮 ）
Ala （丙 ）
牛
Ala （丙 ）
Ser（丝 ） Val（缬 ） Ala （丙 ）
狗
Thr （苏 ）
Ser（丝 ）
Ile（异亮 ）
Ala （丙 ）
山羊
Ala （丙 ）
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Gly（甘 ） Val（缬 ） Ala （丙 ）
马
Ala （丙 ）
Gly（甘 ） Val（缬 ） Ala （丙 ）
多态性 3．非编码区的突变
胰岛素由A、B两个肽链组成人胰岛素(Insulin
Human) A链有11种21个氨基酸， B链有15种30个氨基酸， 共16种51个氨基酸组成。
二、胰岛素基因的多态性
多态性
1. 5’端上游的插入顺序
胰岛素基因上游363bp处，有插入序列
插入顺序的长短，其变化范围很大，但据其长度可以分 成几类，短的小于600bp，中等的在1320bp左右最长的可 达1600一2200bp之间。中等长度的插入顺序较为少见，因 此也可将其分为600bp以下和1600bp以上两大类。
胰岛素有典型的真核基因转录启动子顺序，如TATAAAG处于转录起 始部位上游约22一24bp处。也有典型的转录终止信号及多聚腺苷酸的 信号AATAAA。
该基因先转录成mRNA， 然后按此 mRNA 为模板， 翻译合成整个肽链— 前 胰岛素原
它是胰岛素的前体，人的胰岛素原由86个 氨基酸组成。在谷胱甘肽—胰岛素转氢酶 的作用下，被分解成A和B两条链．
这类核苷酸的突变发现较多。其位置有些在内含子序列中
，也有的在基因两端的非翻译区，但都与胰岛素基因的表 达无关。
但1985年Shibasaki等报导，胰岛素基因的突变发生在C肽 与A肽的交界处，使交界处的一个氨基酸一精氨酸被碱性氨 基酸一组氨酸所取代，影响到胰岛素原分子中C肽的降解 ，因而出现了高胰岛素原血症。