ERK5信号通路研究现状

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ERK信号通路在乳腺癌中的作用

ERK信号通路在乳腺癌中的作用

ERK信号通路在乳腺癌中的作用乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,而ERK信号通路是其中一个重要的信号通路,对乳腺癌的发展和进展具有重要的影响。

本文将探讨ERK信号通路在乳腺癌中的作用,并且介绍当前研究的进展和未来的发展方向。

一、ERK信号通路的基本信息ERK信号通路是一个高度保守的路线,直接和间接调节着生长、分化、细胞代谢、细胞粘附、细胞肿瘤和细胞凋亡等命运决策过程。

它的最初发现是由Lewis和他的同事首次研究果蝇中的外生信号调节激酶(ERK),并在1993年被证实并命名。

ERK家族分为ERK1和ERK2两种成员,大体上是非常相似的,但是在某些场景下,它们也具有不同的功能。

ERK信号通路被广泛研究,它与多种人类疾病的发生发展密切相关,如癌症、痴呆症、心血管疾病和糖尿病等。

二、ERK信号通路的作用机制ERK信号通路的作用是通过多个环节来实现的。

首先外部信号刺激导致其下游蛋白把某些分子磷酸化成为激活形式。

其中,成为ERK二的蛋白酶胶原酶卡伯二激活蛋白(MEK1/2)是一个重要的环节,因为它是信号进一步传递的开关。

当MEK激活时,它进一步磷酸化并激活ERKs,进而通过磷酸化它的下游蛋白,传递到细胞大小减小、增殖、分化、迁移、凋亡等信号。

三、ERK信号通路的在乳腺癌中的作用在乳腺癌中,ERK信号通路过度激活已被证明促进肿瘤发展。

例如,SPRY2(一个ERK信号通路抑制器)的表达下降可导致ERK信号通路的异常活化和肿瘤的发生。

此外,ER基因缺失是另一个和乳腺癌相关的基因变异,当ER基因被切断时,ERK通路被激活并导致ERK信号在乳腺癌中的异常重要性。

通过调控ERK信号通路,可以制约实体肿瘤细胞的增殖和迁移,同时又可以促进干细胞在乳腺上皮中的分化,再生和所需细胞增殖。

四、ERK信号通路在治疗乳腺癌方面的意义由于ERK信号通路在乳腺癌中的重要作用,因此通过干预该通路以使其正常功能恢复,在乳腺癌的治疗方法中具有重要意义。

MAPK信号通路研究进展

MAPK信号通路研究进展

MAPK信号通路研究进展丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路是生物体内重要的信号转导系统之一,参与介导细胞生长、发育、分裂和分化等多种生理及病理过程。

在哺乳动物细胞中MAPK亚族主要包括ERK1/2,JNK,p38和ERK5,其中ERK5近年来被发现对细胞的生存、增殖、调节血管生成有重要作用,这几条通路之间存在相互“对话”。

在传统的信号通路研究方法基础上,蛋白质组学的发展给信号通路研究开辟了一条新的道路。

标签:MAPK;信号通路;ERK;蛋白质组学细胞对环境变化的反应部分是由一系列胞内信号途径来诱导的,信号通路接替、放大并整合来自胞外刺激的信号,最终导致基因和生理的改变。

MAPKs是众多信号蛋白的一种,其激活调控一系列细胞活动。

活化的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通过磷酸化核转录因子、细胞骨架蛋白及酶类等参与细胞增殖、分化、转化及凋亡的调节,并与炎症、肿瘤等多种疾病的发生密切相关。

1 MAPK信号通路概述MAPK是哺乳动物内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶,可以被一系列的细胞外信号或刺激所激活,如物理应激、炎性细胞因子、生长因子、细菌复合物等。

MAPKs是一系列级联反应的成分,是多种胞外刺激的关键因素,能够调节基本的细胞过程。

MAPK信号转导是以三级激酶级联的方式进行的,首先MAPKKK受有丝分裂原刺激磷酸化而激活,在此基础上MAPKKK转而磷酸化激活MAPKK,最后由MAPKK磷酸化MAPK,使其活化进而转入核内。

MAPK家族的信号通路主要包括细胞外信号调控的蛋白激酶(ERK)、c-Jun N端激酶(JNK)/应激激活的蛋白激酶(SAPK)、P38MAPK以及ERK5/BMK1四条途径。

ERK、JNK、P38、ERK5 / BMK1可以由不同的刺激因素激活,形成不同的转导通路,激活各不相同的转录因子,介导不同的生物学效应,但这几条通路存在广泛的“cross talk”,从而导致通路间产生相互协同或抑制作用。

erk信号通路

erk信号通路

ERK信号通路简介ERK(Extracellular signal-Regulated Kinase)信号通路是细胞内的一条重要信号传导通路,它参与了多种细胞的生物学过程,包括细胞增殖、分化、存活和凋亡等。

ERK信号通路的激活通过磷酸化级联反应来实现,从外界的信号转导到细胞核内,进而调控基因表达。

本文将详细介绍ERK信号通路的组成、激活机制以及参与的功能。

组成ERK信号通路主要由以下几个组分组成:1.细胞外信号分子:包括细胞外信号分子生长因子(EGF)等,这些分子能够结合细胞表面的受体激活信号通路。

2.受体激活:细胞外信号分子结合细胞表面的受体,激活受体的酪氨酸激酶活性,从而引发信号传导过程。

3.Ras蛋白:受体激活后,Ras蛋白(一种小的GTP酶)被激活,变为Ras-GTP形式,进而激活下游的激酶级联反应。

4.Raf激酶:Ras-GTP能够激活Raf激酶,使其活化,从而引发下游信号传导。

5.MEK激酶:Raf激酶通过磷酸化活化MEK激酶,进一步传递信号。

6.ERK激酶:MEK激酶通过磷酸化活化ERK激酶,ERK激酶被激活后进入细胞核,调控基因表达。

激活机制ERK信号通路的激活是通过一系列磷酸化级联反应来实现的。

下面是ERK信号通路的激活机制:1.信号分子结合受体:细胞外的信号分子(如EGF)能够结合细胞表面的受体,激活受体的酪氨酸激酶活性。

2.Ras的活化:受体激活后,Ras蛋白被激活,变为Ras-GTP形式,并释放关联的GDP,从而激活下游信号传导。

3.Raf的激活:Ras-GTP能够激活Raf激酶,使其活化。

4.MEK的激活:Raf激酶通过磷酸化活化MEK激酶,传递信号。

5.ERK的激活:MEK激酶通过磷酸化活化ERK激酶,进一步传递信号。

6.ERK进入细胞核:激活的ERK激酶可以进入细胞核,调控基因表达,进而影响细胞的生物学过程。

功能ERK信号通路的激活与多种细胞的生物学过程密切相关。

以下是ERK信号通路参与的一些功能:1.细胞增殖:ERK信号通路的激活能够促进细胞的增殖过程。

ERK和JNK信号转导通路与疾病关系的研究进展

ERK和JNK信号转导通路与疾病关系的研究进展

ERK和JNK信号转导通路与疾病关系的研究进展ERK和JNK信号转导通路与疾病关系的研究进展刘启△(综述),赵志英※(审校)【摘要】摘要:ERK信号通路激活能够促进细胞增殖,而JNK信号通路的激活与细胞凋亡关系密切,两者还参与多种疾病的病理生理变化过程。

JNK信号转导通路与神经退行性病变或其他神经系统相关疾病有着密切联系。

在肿瘤的发生以及浸润过程中ERK信号转导通路可能是其主要机制,ERK还参与疼痛的产生,ERK在细胞内的定位可能与神经变性有密切联系。

【期刊名称】医学综述【年(卷),期】2011(017)011【总页数】3【关键词】关键词:ERK;JNK;MAPK;信号转导丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路在信息从细胞外传递到细胞核内的过程中发挥重要作用,随着对细胞信号转导机制的不断深入研究,MAPK信号转导通路逐渐受到科研工作者高度重视。

目前已确定有4条MAPK信号转导通路,即细胞外调节蛋白激酶(extra cellular regulated protein kinases,ERK)转导通路、c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)/应激活化蛋白激酶转导通路、ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶转导通路和p38 MAPK(p38 mitogen activated protein kinases,p38 MAPK)[1]。

其中ERK 与 JNK 是MAPK 家族的重要成员,两者能应答多种胞外刺激,如应激刺激、分裂素、生长因子、肿瘤坏死因子等而参与调节增殖、运动、死亡及DNA损伤修复等多个细胞生命过程,ERK、JNK 信号功能的失调与神经退行性疾病、慢性炎症、出生缺陷、癌症等多种疾病的。

变应性鼻炎中信号传导通路的研究进展

变应性鼻炎中信号传导通路的研究进展

收稿日期:2019 ̄07 ̄15基金项目:江西中医药大学校级研究生创新专项资金项目(JZYC18S31)通信作者:杨淑荣ꎮE ̄mail:yang7998@139.comdoi:10.6040/j.issn.1673 ̄3770.0.2019.355综述变应性鼻炎中信号传导通路的研究进展黄嘉莉1㊀综述杨淑荣2㊀审校1.江西中医药大学临床医学院ꎬ江西南昌3300002.江西中医药大学附属医院耳鼻喉科ꎬ江西南昌330000摘要:变应性鼻炎发生及发展的过程涉及多种信号传导通路ꎬ研究信号传导通路可以推动发病机制的研究进展ꎬ提示应用某一通路中的阻断剂阻断通路传导以达到治疗作用ꎬ为设计开发更有效新型药物治疗开拓新的前景ꎮ综述变应性鼻炎中常见的信号传导通路ꎬ为治疗变应性鼻炎提供参考ꎮ关键词:变应性鼻炎ꎻ信号转导ꎻ通路ꎻ发病机制中图分类号:R765㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:1673 ̄3770(2020)04 ̄0125 ̄05引用格式:黄嘉莉ꎬ杨淑荣.变应性鼻炎中信号传导通路的研究进展[J].山东大学耳鼻喉眼学报ꎬ2020ꎬ34(4):125 ̄129.HUANGJialiꎬYANGShurong.Advancesinresearchonrelatedsignalingpathwaysinallergicrhinitis[J].JournalofOtolaryngologyandOphthalmologyofShandongUniversityꎬ2020ꎬ34(4):125 ̄129.AdvancesinresearchonrelatedsignalingpathwaysinallergicrhinitisHUANGJiali1ReviewYANGShurong2㊀Guidance1.DepartmentofClinicalMedicineꎬJiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicineꎬNanchang330000ꎬJiangxiꎬChina2.DepartmentofOtolaryngologyꎬAffiliatedHospitalofJiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicineꎬNanchang330000ꎬJian ̄gxiꎬChinaAbstract:Theoccurrenceanddevelopmentofallergicrhinitisinvolvesavarietyofsignaltransductionpathways.Studyingsignaltransductionpathwayscanpromotetheprogressofpathogenesisresearchꎬsuggestingthatwecanblocktheconductionofpathwaysinapathwaytoachievetherapeuticeffects.Openupnewprospectsfordesigninganddevelopingmoreeffectivenewdrugtreatments.Thecommonsignalingpathwaysinallergicrhinitisarereviewedinthisarticletoprovideareferenceforthetreatmentofallergicrhi ̄nitis.Keywords:AllergicrhinitisꎻSignaltransductionꎻPathwayꎻNosogenesis㊀㊀变应性鼻炎(allergicrhinitisꎬAR)是变态反应性疾病中最常见的上呼吸道疾病ꎬ从西方发达国家已有的数据来看ꎬ未来随着人民生活环境清洁度的提高ꎬAR的发病率也会呈上升趋势[1 ̄2]ꎮ信号转导是变应性疾病发病机制研究的一大热点ꎬ近年来关于变应性疾病中信号传导通路的研究日益增多ꎬ对各信号通路的发病机制的研究ꎬ有助于寻找到有效的干预途径ꎬ达到预防与治疗AR的目的ꎮ在AR发病机制的众多学说中ꎬTh1/Th2细胞因子的失衡在AR发病机制中占主导地位ꎮAR发病机制也与肥大细胞㊁嗜酸性粒细胞㊁B淋巴细胞和Ige等一些炎症和免疫细胞密切相关ꎮ近年来ꎬ一些学者注意到一些新识别的T细胞亚群如调节性T细胞(Treg)对Th2细胞分化有调节作用[3]ꎬ可为AR的治疗提供新的靶点ꎮ1㊀与Th1/Th2细胞因子失衡相关的信号传导通路1.1㊀TLR ̄NF ̄κB信号通路㊀Th1/Th2细胞因子的失衡是AR发病机制中的重要因素ꎮTLR ̄NF ̄κB信号通路在Th1/Th2细胞因子失衡中起重要作用ꎮ国内外大量研究表明TLRs可间接的调节Th1/Th2细胞因子的平衡ꎬ且TLRs能调节淋巴细胞㊁肥大细胞等与AR密切相关的细胞[4]ꎮTlrs主要通过Myd88依赖性通路参与AR的发病过程ꎬ其次为通过MYd88非依赖性途径参与AR的发病过程ꎬ现国内外研究发现ꎬ这两条途径都将激活核因子κB(NF ̄κB)[5 ̄7]ꎮ核因子nf ̄κB可影响th1/th2细胞因子的平衡ꎬ从而介入AR的发病过程[8]ꎮ目前在人体内发现tlrs共有10种ꎬ分别为TLR1 ̄TLR10ꎬ分布介导不同的信号通路[9]ꎬ其中ꎬ因TLR2与TLR4的配体涵盖了大部分类别的致病菌ꎬTLR2和TLR4介导的信号通路在国内外研究最为常见ꎮ1.1.1㊀TLR4/NF ̄κB信号通路㊀TLRS主要通过Myd88依赖性/非依赖性途径参与AR的发病过程ꎬ其中TLR4是惟一一个可以同时激活两条途径从而激活NF ̄κB信号通路的受体ꎮTLR4/NF ̄κB信号通路被激活后可释放大量与AR相关的炎症因子(如嗜酸性粒细胞)从而加重AR的临床症状[10]ꎮ有研究证明抑制TLR4/NF ̄κB信号通路可减少炎症介质的释放㊁减轻患者的炎症反应ꎮ通过检测玉屏风散治疗前后TLR4/NF ̄κB信号通路中相关指标的变化[9]ꎬ发现玉屏风散能降低TLR4/NF ̄κB信号通路中相关蛋白和基因表达ꎬ从而起到改善AR的作用ꎬ且随着剂量的增大疗效明显ꎮ1.1.2㊀TLR2 ̄NF ̄κB信号通路㊀研究表明ꎬTLR2能促进变应性反应的发生[11]ꎮTLR2通过刺激免疫细胞ꎬ由免疫细胞内的信号通路激活NF ̄κBꎬ激活的NF ̄κB可启动相关基因转导ꎬ释放细胞因子的表达ꎬ同时ꎬ激活的NF ̄κB又可促进TLR2的转录表达ꎬ形成TLR2 ̄NF ̄κB ̄TLR2的自身循环ꎮTLR2 ̄NF ̄κB信号通路参与的分子包括:TRAF6ꎬTGF ̄βꎬIKK ̄βꎬTAK1ꎬIRAK ̄1ꎬIKK ̄βꎬNF ̄κB等ꎬ它们参与了调节细胞的多种调节功能ꎬ如细胞免疫反应㊁炎症㊁抗凋亡等ꎮ通过对AR大鼠予雷公藤内酯醇干预[12]ꎬ干预后大鼠鼻黏膜组织中的相关蛋白表达水平都明显低于模型组ꎬ并且发现降低TLR ̄2 ̄NF ̄κB信号通路中相关蛋白表达可以起到治疗AR的作用ꎮ1.2㊀JAK ̄STAT信号通路㊀JAK/STAT信号通路与细胞的生长ꎬ增殖和分化密切相关[13]ꎮ研究显示ꎬ多种炎症因子(如:白细胞介素IL ̄6ꎬIL ̄1β等)可通过激活JAK/STAT信号通路ꎬ导致炎症的发生[14]ꎮJAK/STAT信号通路也可通过人体吸入NO2使得JAK1㊁JAK3及STAT6基于和蛋白大量表达从而被激活ꎬ激活后JAK/STAT信号通路将导致Th1升高ꎬ破坏Th1/Th2细胞比例的平衡ꎬ导致AR的发生[15]ꎮJAK/STAT信号传导过程大致如下:炎性反应后STAT与磷酸化的酪氨酸残基结合并磷酸化ꎬ形成JAK/STAT二聚体ꎬ转运至细胞核内ꎬ实现细胞因子受体介导的信号传导[16]ꎮJAK/STAT信号通路中的相关因子在大鼠鼻黏膜中的表达发现[17]ꎬAR小鼠鼻黏膜中的基因和蛋白相对于对照组大量表达ꎬ提示AR与JAK/STAT信号通路可能存在联系ꎬ或可通过JAK/STAT信号通路作为靶点治疗ARꎮ1.3㊀白细胞介素 ̄33/ST2信号转导通路㊀白细胞介素 ̄33(IL ̄33)归属于Toll/IL ̄1受体超家族ꎬ由多种免疫细胞表达ꎬ可通过促进固有免疫细胞产生Th2细胞因子ꎬ从而介导Th2细胞因子所介导的过敏性反应ꎮST2受体是IL ̄33的特异性配体ꎬ可在TH2细胞表面ꎬ肥大细胞㊁嗜碱性粒细胞㊁NK细胞等细胞表面表达ꎮIL ̄33与自身特异性配体ST2结合形成IL ̄33/ST2信号转导通路ꎬ活化的信号传至细胞内ꎬNF ̄κB及有丝分裂原活化蛋白激酶途径ꎮIL ̄33可通过IL ̄33/ST2信号转导通路作用于嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞ꎬ从而产生促炎性细胞因子ꎬ且促进嗜酸性粒细胞㊁嗜碱性粒细胞㊁肥大细胞等多种炎性细胞的聚集从而促使过敏性鼻炎的发生[18]ꎮAR患者鼻黏膜上皮中IL ̄33和ST2的表达显著升高[19]ꎬ在应用皮质类固醇治疗和ERK㊁p38 ̄MAPK㊁JNK㊁NF ̄κB信号传导通路的不同信号转导抑制剂可以降低IL ̄33与ST2的表达ꎬ减轻AR的症状ꎮ2㊀Fyn ̄STAT5信号转导通路Fyn(酪氨酸蛋白激酶)是src激酶家族中的一种ꎮSTAT5是介导肥大细胞所激活的变态反应的重要枢纽ꎬ是STAT家族的重要成员ꎬ在肥大细胞的生长和生存中起着至关重要的作用ꎮ目前研究认为ꎬ肥大细胞的活化和脱颗粒是导致鼻炎发病的重要因素[20]ꎬ磷酸化的Fyn可通过促进磷脂酶D激活从而导致肥大细胞脱颗粒ꎮFyn还可通过调控瞬时受体电位通道引起肥大细胞的脱颗粒ꎬ释放炎症介质和细胞因子ꎮ即使FcεRI已发生磷酸化ꎬ肥大细胞的脱颗粒并不会因为Fyn的缺失而停止遭到破坏ꎮ在肥大细胞中ꎬFyn以IgE依赖使STAT5和Fyn结合在尚未活化的肥大细胞中ꎬFyn ̄STAT5信号通路被激活后ꎬ即会发生细胞内的信号传导ꎬ从而导致肥大细胞脱颗粒ꎮ应用中药醒鼻凝胶滴鼻剂观察Fyn ̄STAT5信号通路中的相关因子(Fyn㊁SCF㊁IL ̄10㊁STAT5)[21]ꎬ发现醒鼻凝胶滴鼻剂可能通过上调STAT5和IL ̄10蛋白表达同时降低Fyn和SCFꎬ从而抑制Fyn ̄STAT5信号通路ꎬ起到治疗AR的作用ꎮ3㊀促分裂原活化蛋白激酶(mitogen ̄activa ̄tedproteinkinaseꎬMAPK)㊀㊀MAPK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎬ主要包括四类:细胞外信号调节激酶(ERK1/2)ꎬc ̄Jun氨基末端激酶(JNK)/SAPKꎬp38和ERK5ꎮMAPK是人体中一种重要的细胞内信号转导通路ꎬ广泛参与细胞的增殖㊁分化等生理病理过程ꎬ与感染㊁炎症联系密切ꎮ3.1㊀P38MAPK㊀P38MAPK是一个大家族ꎬ是一类由360个氨基酸组成的分子量38kDa的蛋白ꎬ包括αꎬβꎬγꎬδ4个亚家族ꎮ4种亚家族在机体的分布有所不同ꎬ作用也不尽相同ꎬ其中p38α亚型被证明是促炎细胞因子产生的关键因素ꎮp38MAPK级联反应由一个连续的蛋白激酶反应链完成ꎬ包括4种激酶:PAK㊁MEK㊁MKK3/6/4㊁p38MAPKꎮp38MAPK级联反应可影响细胞的增殖㊁分化和细胞因子的合成[22]ꎮ研究发现致敏细胞如肥大细胞等细胞膜表面表达p38MAPK相关受体ꎬ受刺激后向特定位点迁移引发过敏反应ꎬ抑制p38MAPK可以阻断该信号传递ꎬ从而抑制致敏细胞向特定抗原方向移动ꎮp38MAPK可调节MUC5AC的表达提高[23]ꎬ从而导致黏液分泌亢进ꎮ在抗过敏相关研究中发现[24]ꎬ通过抑制p38MAPK信号通路的磷酸化可减少黏膜下炎细胞浸润ꎬ减轻鼻黏膜过敏反应ꎮ3.2㊀JNK㊀JNK家族是哺乳动物体内发现的第三类MAPK家族ꎮJNK信号通路可被多种因素激活ꎬ细胞因子㊁某些G蛋白偶联受体㊁应激等ꎮJNK信号转导通路在细胞的增殖与分化㊁细胞凋亡和恶变等生理病理过程起着重要的作用ꎬJNK信号通路功能失调可造成机体组织慢性炎症的发生㊁肿瘤的增长等多种疾病ꎮ在Thl/Th2的分化中JNK信号通路同样起着重要的作用ꎬ其中JNK2诱导初始CD4+T向Th1细胞分化同时ꎬJNK1抑制初始CD4+T细胞向Th2细胞分化ꎮ目前认为ꎬ哮喘和AR是 一个呼吸道ꎬ一种疾病ꎮ [25]大量数据表明JNK信号通路在哮喘的发病过程中作用关键ꎬ可激活大量炎性细胞ꎬ因此JNK信号通路在AR中可能同样起着重要作用ꎮ通过建立变应性小鼠模型观察JNK信号通路在AR中的作用[26]ꎬ发现小鼠磷酸化JNK在AR小鼠中表达明显ꎬ提示JNK信号通路在AR的发病过程中有作用ꎮ4㊀呼吸道和骨髓之间的信号调节机制㊀㊀AR患者骨髓中祖细胞(CD34+)比正常者明显增殖ꎬ分化为成熟的嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞ꎬ进而向外周血和呼吸道黏膜释放和浸润ꎮ嗜酸性粒细胞(eosinophilicgranulocyteꎬEOS)是变应性炎症中最重要的炎症细胞之一ꎬ主要产生于骨髓ꎮ目前证实多种细胞因子如IL ̄5可以诱导CD34+干细胞迁移㊁分化为EOSꎮ骨髓中的祖细胞是上下呼吸道炎症的源头ꎬ提示呼吸道和骨髓间存在复杂的信号传导通路ꎮ杨淑荣[27]通过检测 温督祛霾 针灸法治疗前后外周血EOS ̄骨髓干细胞通路中相关指标(外周血EOS㊁IL ̄5㊁CD34+)的变化ꎬ发现观察组疗前与正常对照组外周血EOS㊁IL ̄5㊁CD34+值比较ꎬ有显著性差异ꎬ说明AR患者存在外周血EOS ̄骨髓干细胞信号通路ꎮ5㊀TICAM ̄1通路㊀㊀调节性T细胞(regulatoryTcellsꎬTreg)是众多参与变态反应性疾病炎症因子的一种ꎬ主要通过分泌IL ̄10㊁IL ̄35等抑制性细胞因子分别抑制IgE㊁效应T细胞来发挥免疫抑制作用ꎮTICAM ̄1通路中是由mDCs诱导细胞效应ꎮTICAM ̄1在mDCs中诱导IFN ̄αβ㊁促炎性细胞因子㊁ROS和K+ꎮ在mDCs中ꎬTICAM ̄1修饰和易位激活了CTL㊁NK和CD4+T细胞诱导的信号通路ꎮTreg可通过TI ̄CAM ̄1通路分泌细胞因子IL ̄10来刺激免疫抑制ꎬ从而阻碍变应性疾病的发生[28]ꎮ6㊀B细胞信号传导通路㊀㊀B细胞信号传导通路中主要的细胞及分子在B细胞中围绕B细胞受体所产生ꎬ进行着细胞代谢㊁信号传递和级联放大反应等一系列活动ꎮB细胞受体可在T细胞等相关细胞因子的协作下促进B细胞增殖活化ꎬ形成一个由B细胞受体组成的 信号小体 ꎬBCR 信号小体 诱导使机体产生可以致敏的IgE抗体ꎮB细胞信号传导通路的信号传导主要是由免疫受体酪氨酸激活基序来完成ꎬ这个由Igα和Igβ复合物尾端组成的氨基酸结构可以传递信号[29]ꎮ7㊀总结与展望㊀㊀AR的发病机制众多ꎬ多条信号传导通路参与AR的发生都与Th1/Th2细胞因子的失衡相关ꎬ或与AR相关的炎症和免疫细胞联系密切ꎬ或同时与几个因素相关联ꎮ因此可知AR的发病过程中涉及多种信号传导通路ꎬ单一的阻断某一条信号传导通路的传导ꎬ并不能达到最佳效果ꎬ因此ꎬ熟悉各个信号传导通路的传导机制以及与其互相的联系对AR的治疗至关重要ꎮ近年来对AR发病机制的研究虽然有了很大进展ꎬ但AR的发病涉及的细胞㊁因子㊁信号通路众多ꎬ其网络结构过程复杂ꎬ我们应从整体的角度研究AR发病机制ꎬ研究出更为有效的治疗药物或治疗方案以减轻患者的症状ꎬ提高患者生活质量ꎮ参考文献:[1]Krajewska ̄WojtysAꎬJarzabJꎬZawadzińskaKꎬetal.LocalAllergicrhinitisinadultpatientswithchronicnasalsymp ̄toms[J].IntArchAllergyImmunolꎬ2017ꎬ173(3):165 ̄170.doi:10.1159/000478656.[2]RondónCꎬCantoGꎬBlancaM.Localallergicrhinitis:anewentityꎬcharacterizationandfurtherstudies[J].CurrOpinAllergyClinImmu ̄nolꎬ2010ꎬ10(1):1 ̄7.doi:10.1097/ACI.0b013e328334f5fb.[3]韩德民ꎬ张罗ꎬGLAUSBACHERGTꎬ等.过敏性鼻炎[M].2版.北京:人民卫生出版社ꎬ2014. 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ERK信号通路对人表皮干细胞增殖分化的影响

ERK信号通路对人表皮干细胞增殖分化的影响

ERK信号通路对人表皮干细胞增殖分化的影响李冰;王军爱【摘要】背景:表皮干细胞体外培养时易于分化和衰老,增殖能力有限,制约了其在皮肤组织工程的应用和发展,了解表皮干细胞增殖分化的调控机制可以为表皮干细胞的临床应用奠定理论基础。

<br> 目的:探索ERK信号通路在人表皮干细胞增殖分化中的作用。

<br> 方法:分离培养表皮干细胞,使用ERK通路抑制剂PD98059抑制表皮干细胞ERK通路的活性,转染MEK1重组质粒过表达MEK1或者使用PMA激活ERK通路。

通过MTT法检测表皮干细胞的增殖率,克隆形成实验检测表皮干细胞的克隆形成能力,Western blot检测表皮干细胞标志蛋白K19和β1-整合素及分化细胞标志蛋白K10的表达。

<br> 结果与结论:①使用PD98059抑制ERK通路后,表皮干细胞增殖率下降,克隆形成减少,细胞分化加强;②过表达MEK1或者使用PMA激活ERK通路后,表皮干细胞增殖率上升,克隆形成能力增强,细胞分化受到抑制;③这些结果表明ERK通路在表皮干细胞的增殖分化中有重要的作用。

%BACKGROUND:Epidermal stem cel s (ESCs) cultured in vitro can easily become differentiated and aged, but have limited proliferation ability. These characters limit the application and development of ESCs in skin tissue engineering. Increasing understanding of the regulatory mechanism of ESCs proliferation and differentiation would lay the theoretical foundation for the clinical application of ESCs.<br> OBJECTIVE:To identify the role of the ERK pathway in the proliferation and differentiation of ESCs. <br> METHODS:ESCs were isolated and cultured in vitro. The activity of the ERK pathway was blocked by PD98059 and the activation of the ERK pathway was conducted by PMAor transfecting MEK1 recombinant plasmid to enable the overexpression of MEK1. The effect of activation or blockage of the ERK pathway on the proliferation and colony formation ability of ESCs was detected by MTT and colony formation assay, respectively. The expression of ESCs markers K19 andβ1-integrin and differentiated cel marker K10 was detected by western blot. <br> RESULTS AND CONCLUSION:When the activity of the ERK pathway was blocked by PD98059, the proliferation and colony formation abilities of ESCs were inhibited and the differentiation was enhanced. On the contrary, activating the ERK pathway by PMA or upregulation of MEK1 enhanced the proliferation and colony formation abilities of ESCs but inhibited the cel differentiation. These results indicate that the ERK pathway plays an important role in the proliferation and differentiation of ESCs.【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2016(020)045【总页数】7页(P6807-6813)【关键词】干细胞;分化;表皮干细胞;MAPK;ERK;增殖;克隆形成;国家自然科学基金【作者】李冰;王军爱【作者单位】解放军第451医院皮肤科,陕西省西安市 710054;69027部队医务室,新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市830002【正文语种】中文【中图分类】R394.2文章快速阅读:文题释义:表皮干细胞:是能够产生至少一种以上高度分化子代细胞潜能的细胞,具有终身、无限的自我更新能力。

动脉粥样硬化炎症相关信号转导通路的研究进展

动脉粥样硬化炎症相关信号转导通路的研究进展

动脉粥样硬化炎症相关信号转导通路的研究进展动脉粥样硬化(AS)是各种心脑血管疾病的病理基础,严重威胁着人类的健康,近年来炎症学说受到了越来越多学者的重视,从抗炎及免疫调节角度探讨抗AS是一种新思路,在炎症演变过程中,有多条信号通路参与其中,深入研究信号通路,有望成为动脉粥样硬化药物研究干预靶点。

本文从分子生物学水平总结前瞻性的基础研究进展,以期给AS及其相关疾病的治疗带来启发。

[Abstract] Atherosclerosis (AS)is the pathological basis of cardiovascular disease,which is a serious threat to human health. In recent years,more and more scholars pay attention to the theory of inflammation. It is a new idea to treat AS from the point of view with antiinflammation and immunoregulation. There are multiple signal transduction pathways involved in the course of inflammation progress. The signaling pathway is studied deeply that is expected to become a target for intervention of atherosclerosis drugs. This article summerizes the prospective basic experimental from cellular and molecular level,to bring about inspiration in the treatment of AS and AS related diseases.[Key words] Atherosclerosis;Cardiovascular disease;Inflammation theory;Signaling pathway随着我国人口老龄化进程的加快,动脉粥样硬化(AS)性心脑血管疾病的发病率及死亡率呈现上升趋势,约有1000多万人死于AS所引起的心脑血管疾病,为此深入研究AS发病机制尤为关键。

ERK5在大鼠脑梗死和脑出血转化中的激活表达

ERK5在大鼠脑梗死和脑出血转化中的激活表达

ERK5在大鼠脑梗死和脑出血转化中的激活表达作者:聂葵葵脱淼梁东新宋玉强来源:《青岛大学学报(医学版)》2018年第03期][摘要] 目的观察持续性脑缺血及脑出血转化时大鼠脑组织中细胞外信号调节激酶5(ERK5)的激活表达情况。

方法 Sprague-Dawley大鼠120只,随机分为持续性缺血组、脑出血性转化组、假手术组,各40例。

线栓法建立大鼠大脑中动脉栓塞模型。

出血性转化组分别在大脑中动脉栓塞4、8、16、24 h后拔除栓线,再灌注24 h;持续性缺血组在4、8、16、24 h后不拔除栓线继续栓塞24 h。

假手术组手术过程和时间与出血性转化组相同,但不栓塞大脑中动脉。

术后2 h应用BERDERSON评分法评价各组大鼠神经功能评分,采用TTC染色法观察各组大鼠脑梗死及出血情况;Western blotting检测各组大鼠磷酸化ERK5(p-ERK5)及ERK5的蛋白激活表达水平。

结果持续性缺血组和脑出血性转化组大鼠均表现出不同程度的神经功能障碍。

TTC染色显示,脑出血性转化组8、16、24 h时在脑梗死范围内出现了不同程度的出血转化。

Western blotting结果显示,持续性缺血组和脑出血性转化组各时间点p-ERK5蛋白表达量增高,与假手术组相比差异有统计学意义(F=37.02~91.85,q=4.58~18.66,P0.05)。

结论大鼠脑缺血及脑出血转化可以诱导ERK5的激活,参与脑缺血与出血转化过程并发挥重要作用。

[关键词] 脑缺血;再灌注;出血性转化;丝裂原活化蛋白激酶7;大鼠[中图分类号] R743.9[文献标志码] A[文章编号] 2096-5532(2018)03-0354-05脑梗死是临床上常见的一种神经系统疾病,它影响着病人的生活质量,甚至可以威胁病人的生命。

目前,对于该病的治疗,临床常用方法有溶栓、抗凝和抗血小板等内科治疗以及血管内介入和外科手术治疗[1-2]。

而溶栓治疗有引发脑梗死后出血性转化(HT)的可能。

CX3CR1对神经病理性疼痛大鼠脊髓小胶质细胞ERK5信号通路的调节作用的开题报告

CX3CR1对神经病理性疼痛大鼠脊髓小胶质细胞ERK5信号通路的调节作用的开题报告

CX3CR1对神经病理性疼痛大鼠脊髓小胶质细胞ERK5信号通路的调节作用的开题报告题目:CX3CR1对神经病理性疼痛大鼠脊髓小胶质细胞ERK5信号通路的调节作用背景:神经病理性疼痛是由神经性损伤所引起的痛觉异常增强的一种疼痛类型。

在神经病理性疼痛中,脊髓小胶质细胞应答信号的异常增强成为了关键性因素。

CX3CR1(人类CX3CR1基因编码的趋化因子受体)与小胶质细胞的作用常常与神经病理性疼痛密不可分。

ERK5信号通路在细胞增殖、分化和生长中扮演着重要作用。

近年来的研究表明,在神经病理性疼痛中,ERK5信号通路参与了对小胶质细胞功能的调节。

但是,目前尚不明确CX3CR1是否通过调节ERK5信号通路来影响小胶质细胞在神经病理性疼痛中的作用。

目的:本研究旨在探讨CX3CR1对大鼠神经病理性疼痛中脊髓小胶质细胞ERK5信号通路的调节作用。

方法:将成年雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为四组:假手术组、模型组、CX3CL1给药组和ERK5抑制剂治疗组。

通过慢性臂丛神经损伤模型诱导神经病理性疼痛。

通过行为学实验,比较各组大鼠的机械和热感受阈值,以评估神经病理性疼痛的程度。

将脊髓组织进行准备,分别使用免疫荧光、Western blot和RT-qPCR检测各组大鼠CX3CR1和ERK5信号通路的表达变化。

预期结果:预计CX3CR1给药组和ERK5抑制剂治疗组大鼠在机械和热痛阈值上均有显著改善,并且脊髓小胶质细胞CX3CR1表达明显升高,而ERK5信号通路的表达水平明显降低。

这表明CX3CR1可能通过调节ERK5信号通路来影响小胶质细胞在神经病理性疼痛中的作用。

结论:CX3CR1能够调节神经病理性疼痛中的脊髓小胶质细胞功能,通过抑制ERK5信号通路来缓解神经病理性疼痛的程度。

这一发现可能有助于开发新的治疗方案,缓解神经病理性疼痛对患者的严重影响。

erk信号通路的信号转导调控机制

erk信号通路的信号转导调控机制

erk信号通路的信号转导调控机制
ERK信号通路是细胞内重要的信号传导通路,对细胞的生长、
增殖、分化和存活起着关键作用。

ERK(Extracellular signal-regulated kinase)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它可以通过一
系列的信号传导调控机制影响细胞的生理功能。

ERK信号通路的激活通常是由细胞外的生长因子或其他刺激物
质引发的。

当这些刺激物质结合到细胞膜上的受体时,会触发一系
列的生物化学反应,最终导致ERK的激活。

这种激活过程通常涉及
到多个蛋白激酶和磷酸化酶的参与,最终导致ERK的磷酸化和激活。

一旦ERK被激活,它会进入细胞核并调控转录因子的活性,从
而影响基因的表达。

这些基因可能涉及到细胞周期调控、增殖、细
胞凋亡等多个生物学过程。

此外,ERK信号通路还可以通过调控细
胞的线粒体功能、细胞骨架和细胞间连接等方式影响细胞的生理功能。

ERK信号通路的异常激活与多种疾病的发生和发展密切相关,
例如癌症、炎症性疾病等。

因此,对ERK信号通路的调控机制进行
深入研究,有望为相关疾病的治疗提供新的靶点和策略。

总之,ERK信号通路作为细胞内重要的信号传导通路,其信号转导调控机制对细胞的生理功能具有重要影响,对其进行深入研究有助于揭示疾病发生的机制,并为相关疾病的治疗提供新的思路和途径。

甲状腺癌相关信号通路的研究进展

甲状腺癌相关信号通路的研究进展

甲状腺癌相关信号通路的研究进展孙健玮1向茜2银1.昆明医科大学第五附属医院超声科,云南个旧661000;2.昆明医科大学第五附属医院内分泌科,云南个旧661000[摘要]甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤,其发生发展与多个信号转导通路有关。

其中丝裂原活化蛋白激 酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERIK)信号通路经BRAF V600E突变和RET/PTC重排等所导致的通路效应可促进甲 状腺乳头状癌的细胞增殖和分化,磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AIKT)通路可由多因素激活后与甲状腺 滤泡细胞癌的恶性进展和侵袭性有关,而信号传导与转录激活因子3(STAT3)以及Notch信号通路则在甲状腺癌 不同的病理类型、临床分期以及淋巴结转移等条件下所产生的生物学效应不尽相同。

本文就甲状腺癌相关信号 通路的研究进展作一综述。

[关键词]曱状腺癌;信号通路;丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶;磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B;信号 传导与转录激活因子3;N otch;研究进展[中图分类号]R737.2 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721(2021)2(b)-0024-05 Research progress of related signal pathways in thyroid cancerSUN Jian-wei1XIANG Qian2银1. DeparLmenL of UlLrasound, Lhe FifLh AffiliaLed HospiLal of Kunming Medical UniversiLy, Yunnan Province, Gejiu 661000, China;2. DeparLmenL of Endocrinology, Lhe FifLh AffiliaLed HospiLal of Kunming Medical UniversiLy, Yunnan Province, Gejiu 661000, China[Abstract]Thyroid cancer is Lhe mosL common malignanL Lumor in endocrinology sysLem, and iLs developmenL is inLer- connecLed wiLh mulLiple signal paLhways. The effecL of miLogen-acLivaLed proLein kinase/exLracellular signal-regulaLed kinase (MAPK/ERK) caused by BRAFV600E muLaLion and RET/PTC rearrangemenL could promoLe cellular hyperplasia and differenLiaLion of papillary Lhyroid cancer. PhosphaLidylinosiLol-3 kinase/proLein kinase B (PI3K/AKT) could be acLi- vaLed by mulLiple facLors and is associaLed wiLh Lhe malignanL progression and invasion of follicular Lhyroid cancer. However, signal LransducLion and LranscripLion acLivaLor 3 (STAT3) and NoLch signaling paLhway have differenL biological effecLs under differenL paLhological Lypes, clinical sLages and lymph node meLasLasis of Lhyroid carcinoma. As such, Lhis arLicle will review research progress of relaLed signal paLhways in Lhyroid cancer.[Key words]Thyroid cancer; Signal paLhway; MiLogen-acLivaLed proLein kinase/exLracellular signal-regulaLed kinase; Phos- phaLidylinosiLol-3 kinase/proLein kinase B; Signal LransducLion and LranscripLion acLivaLor 3; NoLch; Research progress甲状腺癌(Lhyroid cancer,TC)的发病率约为所有 恶性肿瘤的3.1%并呈上升趋势[1-2],在内分泌系统恶 性肿瘤发病率中居首位,已成为人类最常见的恶性肿 瘤之一'根据组织学类型TC可分为乳头状癌(pap­illary thyroid cancer,PTC)、滤泡状癌 (follicular thyroidcancer,FTC)、未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)和髓样癌(medullary thyroid cancer,MTC)。

ERK

ERK
2.3 MEK(MAPK/ERK激酶) MEK分为分子量44kD和45kD的MEK1和MEK2两种。Raf被激活后,它的C端催化区能与MEK结合,并使其催化区第Ⅷ亚区中两个Ser磷酸化,从而使MEK激活。MEK属于少有的双重特异性激酶,使Tyr和Thr两个调节位点磷酸化而激活ERK。但MEK如何兼具Tyr和Thr双特异性磷酸化活性目前尚不清楚,不过MEK对ERK的Tyr/Thr双特异性磷酸化具有重要的生理意义,因为ERK信号通路在细胞信号转导网络中处于枢纽地位,任何错误的活化都会对细胞生命活动产生深远的影响,而这种双特异性的识别和激活机制,大大提高了信号转导的准确性,防止了ERK的错误激活。
4 展望 Ras/Raf/MEK/ERK途径是最重要的信号转导途径之一,不仅因为它涉及到调节细胞的多种生理功能,还有它在多种疾病的发病机制及病理生理过程中发挥着重要的作用,甚至在我们的行为反应和认知方面如学习、记忆等都起着关键的作用 。因此了解该信号转导过程中上游蛋白和各种激酶的激活机制,才能了解生命活动中的一些基本的生理机制和过程,才能寻找针对性的治疗措施。尽管对于该途径中的一些细节问题如Raf在细胞膜上的具体激活机制及自身反馈机制等仍不明了,但目前已有人开始通过抑制该途径上的一些蛋白质或激酶活性来找到治疗疾病的药物及方法。相信在今后的几年中,对ERK通路在体内的作用机制将会阐明得更清楚,从而在疾病的预防和治疗过程中发挥更大的作用。
1 ERK家族成员 ERK是80年代末期发现的一类丝/苏氨酸蛋白激酶,是传递丝裂原信号的信号转导蛋白。它正常定位于胞浆,当激活后转位至胞核,调节转录因子活性,产生细胞效应。经人工克隆和序列测定分析,已知ERK家族有5个亚族,包括ERK1ERK5。ERK1和ERK2途径是ERK家族中研究最彻底的,它们表达广泛,涉及调节在不同细胞内包括减数分裂、有丝分裂、有丝分裂后期的功能等一系列生理过程。多种刺激因子如生长因子、细胞因子、病毒、G蛋白偶联受体的配体以及癌基因等都可激活这两条途径。 2 ERK途径的上游蛋白及各激酶的激活机制

ERK5信号通路在流体剪切力调控成骨细胞力学信号转导中的机制研究

ERK5信号通路在流体剪切力调控成骨细胞力学信号转导中的机制研究

ERK5信号通路在流体剪切力调控成骨细胞力学信号转导中的机制研究ERK5信号通路在流体剪切力调控成骨细胞力学信号转导中的机制研究摘要:骨细胞力学信号转导对于骨生物学的研究具有重要意义。

近年来,研究表明ERK5信号通路在流体剪切力调控成骨细胞力学信号转导中发挥着重要作用。

本文将从流体剪切力的作用机制、ERK5信号通路的激活调控、ERK5在成骨细胞力学信号转导中的作用等方面进行综述,并对未来的研究方向进行展望。

关键词:ERK5;流体剪切力;成骨细胞;力学信号转导引言骨骼是人体的支持结构,对于正常生理功能的维持至关重要。

骨骼的形成和修复是通过骨细胞的力学信号转导实现的。

成骨细胞在力学刺激下能够释放一系列信号分子,调节骨骼形成和修复。

流体剪切力是一种常见的力学刺激形式,对于成骨细胞的功能调控起着重要作用。

最近的研究表明,ERK5信号通路在流体剪切力调控成骨细胞力学信号转导中具有重要作用。

流体剪切力的作用机制流体剪切力是一种由流体在细胞表面产生的切应力。

在成骨细胞和流体剪切力之间的相互作用中,机械力传感器和细胞骨架发挥了重要作用。

流体剪切力通过机械力传感器传导到细胞内部的信号通路,从而调控细胞的生物学功能。

一些研究表明,流体剪切力能够调节细胞的增殖、分化、迁移等生物学过程。

ERK5信号通路的激活调控ERK5(Extracellular signal-regulated kinase 5)属于MAPK(Mitogen-activated protein kinase)家族,在细胞生长、分化、凋亡、转录调节等多个生物学过程中发挥着重要作用。

ERK5信号通路在流体剪切力调控成骨细胞力学信号转导中的激活调控机制主要包括3个方面:1)受体激活:流体剪切力能够激活细胞表面上的受体,进而引发ERK5信号通路的激活;2)信号传导:流体剪切力通过机械力传感器和细胞骨架调控ERK5信号通路的激活传导;3)细胞内信号调控:一些蛋白质激酶和转录因子能够调控ERK5信号通路的激活和下游效应基因的表达。

银屑病发病机制相关信号通路的研究进展

银屑病发病机制相关信号通路的研究进展

DOI:10.16096/ki.nmgyxzz.2021.53.04.017银屑病发病机制相关信号通路的研究进展于冠宇1▲,孙立2△(1.内蒙古医科大学,内蒙古呼和浩特010110;2.内蒙古医科大学附属医院皮肤科,内蒙古呼和浩特010050)[摘要]银屑病是皮肤科常见的一种疾病,以角质形成细胞异常增殖和炎症细胞浸润为特征。

目前普遍认为其是一种慢性炎症性疾病,其发病机制与T细胞相关,参与其中的T细胞主要包含了辅助性T细胞1 (Thl)、辅助性T细胞17(Thl7)等,它们可分泌肿瘤坏死因子-a(TNF-a),干扰素y(IFN-y)及白介素17 (IL-17)等细胞因子,进而参与银屑病的发生发展。

不同的T细胞亚型通过活化相关信号通路进而促进疾病发生发展,本文对参与银屑病发生发展的T细胞及相关的信号通路展开综述。

[关键词]银屑病;发病机制;T细胞;信号通路[中图分类号]R758.63[文献标识码]A[论文编号]1004-0951(2021)04-0439-04Research Progress on Signal Pathways Related to Psoriasis PathogenesisYU Guan-yu",SUN Li2A(1.InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010110China;2.Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot010050China) [Abstract]Psoriasis is a common disease in dermatology,which is characterized by abnormal proliferation of keratinocytes and infiltration of inflammatory cells.At present,it is generally believed that the disease is a chronic inflammatory disease,and its pathogenesis is related to helper T cells.the T cells involved mainly in­clude helper T cell1(Thl),helper T cell17(Thl7)and so on.They can secrete cytokines such as tumor necrosis factor一a(TNF一a),interferon一gamma(IFN--y)and interleukin-17(IL-17),and then par­ticipate in the occurrence and development of psoriasis.Different T cell subtypes promote the occurrence and de­velopment of the disease by activating related signal pathways.This article reviews the T cells and related signal pathways involved in the occurrence and development of psoriasis.[Key words]psoriasis;pathogenesis;tcell;pathways银屑病是一种常见的免疫介导的炎症性皮肤病,该病的发病率约为2%〜3%[门,治疗极困难,严重影响了病患的生活质量⑵。

骨肉瘤发生发展相关信号通路研究进展

骨肉瘤发生发展相关信号通路研究进展

骨肉瘤发生发展相关信号通路研究进展卓航宇l'2,唐毓金1银(右江民族医学院1.附属医院脊柱骨病外科,2.研究生学院,百色533000):专家介绍]唐毓金,教授,主任医师,医学博士,博/硕士研究生导师,临床骨外科专家。

现任右江民族医学院附属医院(临床医学院)院长、大骨科主任、脊柱骨病外科主任。

主要从事股骨头缺血性坏死、脊柱相关疾病、骨肿瘤等基础及临床研究,现为中华骨科学会广西骨科学分会常委以及广西骨科学会康复医学会常委。

共发表学术论文30多篇渊SCI收录7篇)。

现主持国家自然科学基金2项、省级自然科学基金项目2项、厅级科研项目5项。

2013,2014和2018年三次获得广西科技进步奖(分别为三等奖、二等奖、二等奖儿参与《外科学》《临床骨外科诊疗精要》等教材著作的编写遥【摘要】骨肉瘤是最常见的非血液系统肿瘤,约占原发性骨恶性肿瘤的20%遥任何年龄都可以发生骨肉瘤,但原发性高度恶性骨肉瘤主要见于青少年,其恶性程度及侵蚀性高,易复发及转移。

外科手术联合化疗药物治疗是目前公认的标准治疗方案,但骨肉瘤患者的5年生存率仍然仅为60%~75%,且转移性骨肉瘤患者预后更差,仅有30%的总生存率。

因此探寻与骨肉瘤发病机制相关的信号通路对骨肉瘤的治疗有着至关重要的作用遥揖关键词】骨肉瘤;信号通路;机制中图分类号:R738.1文献标志码:A DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2019.06.002Advance in research on signaling pathways related tooccurrence and development of osteosarcomaZHUO Hangyu l,2,TANG Yujin'银(1.Department of Orthopedic Surgery Affiliated Hospital,2.Graduate School,Youjiang Medical University for Nationalities,Baise533000,China)揖Abstract]Osteosarcoma is the most common primary bone tumor in the non-hematological system,accounting for approximately 20%of primary malignant tumors.Osteosarcoma can occur at any age,but primary high-grade malignant osteosarcoma is mainly found in adolescents,its malignancy and erosion are high,and it is easy to relapse and metastasize.Surgery combined with chemotherapeutic-drugs is recognized as the standard treatment at present,but the5-year survival rate of osteosarcoma patients is still only60%-75%, and the prognosis of patients with metastatic osteosarcoma is even worse,with an overall survival rate of only30%.Therefore,exploring the signaling pathways related to the pathogenesis of osteosarcoma plays an important role in the treatment of osteosarcoma.揖Key words]osteosarcoma;signaling pathway;mechanism基金项目:国家自然科学基金(81260315)作者简介:卓航宁,男,住院医师,在读硕士研究生,研究方向:骨肉瘤遥E-mail:lcyxdc@▲通信作者:唐毓金遥E-mail:tangyujin196709@[本文引用格式]卓航宇,唐毓金.骨肉瘤发生发展相关信号通路研究进展[J].右江医学,2019,47(6):406-410.骨肉瘤是骨的原发性恶性肿瘤,虽然骨肉瘤在各年龄组中均有报道,但原发性高度恶性骨肉瘤主要见于10耀20岁的青少年。

ERK5-KLF4信号通路和BMP9-Leptin交互作用调控成骨增殖和分化的机制

ERK5-KLF4信号通路和BMP9-Leptin交互作用调控成骨增殖和分化的机制

ERK5-KLF4信号通路和BMP9-Leptin交互作用调控成骨增殖和分化的机制骨是人体重要的组成部分之一,骨组织持续地进行自我更新和修复,这依靠于成骨细胞的增殖和分化。

许多探究表明,ERK5-KLF4信号通路和BMP9-Leptin交互作用在调控骨的增殖和分化方面发挥了重要的作用。

ERK5(Extracellular Signal-regulated Kinase 5)属于MAPK家族的爱尔康增强因子,是一个重要的细胞信号转导分子。

ERK5-KLF4信号通路,即ERK5通过调控KLF4(Krüppel-like factor 4)的转录活性来参与细胞增殖和分化的调控。

KLF4是一个转录因子,它参与了许多细胞功能的调控,包括细胞增殖、分化和存活等。

ERK5在骨母细胞中的激活可以增进KLF4的转录活性,从而调控成骨细胞的增殖和分化。

BMP9(Bone Morphogenetic Protein 9)是一种成骨信号蛋白,它是BMP家族的成员之一。

BMP9在骨成熟和骨发育过程中起着重要作用。

Leptin是一种由脂肪细胞分泌的激素,主要参与调整脂肪代谢和能量平衡,但也在骨代谢中发挥作用。

探究发现,BMP9和Leptin能够互相作用,并调控骨细胞的增殖和分化。

BMP9和Leptin的共同作用可以激活ERK5-KLF4信号通路,从而增进成骨细胞的增殖和分化。

ERK5-KLF4信号通路和BMP9-Leptin交互作用对成骨细胞的增殖和分化具有重要的调控作用。

当骨组织受到创伤或遭受疾病侵略时,这些信号通路的活性会发生变化,从而影响骨的再生和修复能力。

通过探究这些信号通路的机制,有可能为治疗骨相关疾病提供新的靶点。

近年来,许多探究致力于揭示ERK5-KLF4信号通路和BMP9-Leptin交互作用对骨增殖和分化的调控机制。

通过细胞试验和动物模型的探究,已经发现激活ERK5-KLF4信号通路可以增进成骨细胞的增殖和分化,而抑止该信号通路则会抑止骨细胞的增殖和分化。

ERK5信号通路在成骨细胞凋亡以及小鼠骨质疏松症发生中的作用

ERK5信号通路在成骨细胞凋亡以及小鼠骨质疏松症发生中的作用

ERK5信号通路在成骨细胞凋亡以及小鼠骨质疏松症发生中的作用ERK5信号通路在成骨细胞凋亡以及小鼠骨质疏松症发生中的作用引言:骨质疏松症是一种常见的代谢性骨病,特点是骨量减少、骨质疏松、骨强度降低,易发生骨折。

成骨细胞的凋亡是骨质疏松症的重要机制之一,因此寻找调控成骨细胞凋亡的信号通路具有重要意义。

ERK5是一种重要的细胞信号传导蛋白,在多种生物学过程中发挥着重要的调控作用。

近年来研究发现,ERK5信号通路在成骨细胞凋亡以及小鼠骨质疏松症发生中起到重要的作用。

一、ERK5信号通路的基本特点ERK5是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的成员,与其他MAPK相比,ERK5的结构和功能有所不同。

ERK5由MAPK激酶激活酪氨酸/谷氨酸(TEY)二肽激酶结构域、催化结构域和苏氨酸/谷氨酸(TPY)活化结构域组成。

ERK5的激酶活性通过磷酸化其激酶结构域的催化酪氨酸/Tyr和丝氨酸/Ser位点来实现。

ERK5信号通路的激活可以通过磷酸化激酶结构域来激活其下游靶点,进而调控细胞的生理过程。

二、ERK5信号通路的调控成骨细胞凋亡成骨细胞是构成骨组织的主要细胞类型,负责合成骨基质、促进骨生成和转化为骨质。

成骨细胞凋亡是机体调控骨生成和骨吸收的重要手段。

研究发现,ERK5信号通路参与了成骨细胞凋亡的调控过程。

实验结果表明,ERK5的激活可以抑制成骨细胞的凋亡,促进骨生成。

ERK5通过调节Bcl-2/Bax通路、下调凋亡相关蛋白的表达、抑制半胱氨酸蛋白酶的活性等多种机制来发挥抗凋亡的作用。

此外,ERK5还能够通过向成骨细胞提供适宜的细胞外基质来保护细胞的生命。

三、ERK5信号通路的在小鼠骨质疏松症发生中的作用小鼠是研究骨质疏松症模型的重要实验动物之一。

研究发现,ERK5信号通路在小鼠骨质疏松症的发生中起到了重要的作用。

实验结果表明,ERK5的缺失会导致小鼠骨密度下降、骨强度减弱,易发生骨折。

同时,ERK5缺失小鼠的骨髓间充质干细胞增殖和分化能力也显著下降。

ERK5信号通路研究现状

ERK5信号通路研究现状

ERK5信号通路研究现状World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2014, 4, 41-46Published Online October 2014 in Hans. /doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /journal/wjcr/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /10.12677/wjcr.2014.44008Review of the ERK5 SignalingPathway ResearchSong Luo*, Shengfa Su, Weiwei Ouyang#, Bing Lu#Teaching and Research Section of Oncology, Guiyang Medical University, GuiyangEmail: 4567436@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #ouyangww103173@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #lbgymaaaa@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.htmlReceived: Sep. 25th, 2014; revised: Oct. 16th, 2014; accepted: Oct. 20th, 2014Copyright ? 2014 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /licenses/by/4.0/AbstractExtracellular signal regulated kinase 5 (ERK5) is an important part of mitogen activated protein kinase (MAPK) system, and also is a new signal transduction pathway of MAPK signaling system, which has attracted much attention in recent years. ERK5 can be activated by many stimulating factors and plays an important role in cell survival, proliferation and differentiation. Furthermore, ERK5 is closely related to vascular development and proliferation, and other critical functions. This paper focuses on the origin, structure, property, physiological features of ERK5, and the relation-ship between ERK5 and tumor and non-oncologic diseases, and reviews the research direction in the future.KeywordsERK5, Signaling Pathways, MAPKERK5信号通路研究现状罗松*,苏胜发,欧阳伟炜#,卢冰#贵阳医学院肿瘤学教研室,贵阳Email: 4567436@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #ouyangww103173@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #lbgymaaaa@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html收稿⽇期:2014年9⽉25⽇;修回⽇期:2014年10⽉16⽇;录⽤⽇期:2014年10⽉20⽇*第⼀作者。

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World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2014, 4, 41-46Published Online October 2014 in Hans. /journal/wjcr/10.12677/wjcr.2014.44008Review of the ERK5 SignalingPathway ResearchSong Luo*, Shengfa Su, Weiwei Ouyang#, Bing Lu#Teaching and Research Section of Oncology, Guiyang Medical University, GuiyangEmail: 4567436@, #ouyangww103173@, #lbgymaaaa@Received: Sep. 25th, 2014; revised: Oct. 16th, 2014; accepted: Oct. 20th, 2014Copyright © 2014 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./licenses/by/4.0/AbstractExtracellular signal regulated kinase 5 (ERK5) is an important part of mitogen activated protein kinase (MAPK) system, and also is a new signal transduction pathway of MAPK signaling system, which has attracted much attention in recent years. ERK5 can be activated by many stimulating factors and plays an important role in cell survival, proliferation and differentiation. Furthermore, ERK5 is closely related to vascular development and proliferation, and other critical functions. This paper focuses on the origin, structure, property, physiological features of ERK5, and the relation-ship between ERK5 and tumor and non-oncologic diseases, and reviews the research direction in the future.KeywordsERK5, Signaling Pathways, MAPKERK5信号通路研究现状罗松*,苏胜发,欧阳伟炜#,卢冰#贵阳医学院肿瘤学教研室,贵阳Email: 4567436@, #ouyangww103173@, #lbgymaaaa@收稿日期:2014年9月25日;修回日期:2014年10月16日;录用日期:2014年10月20日*第一作者。

#通讯作者。

摘要细胞外信号调节激酶5(extracellular signal regulated kinase, ERK5)是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)系统中的重要组成部分,也是MAPK信号转导通路中较新的一条通路,近几年备受人们关注。

它可以被各种刺激因素激活,对细胞生存、增殖和分化有着重要作用,与血管发育、增殖等功能密切相关。

本文从ERK5的来历、结构、性质、特点以及与肿瘤和非肿瘤疾病的关系,并对它以后的研究方向进行综述。

关键词ERK5,信号通路,MAPK1. MAPK简介丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)是哺乳动物内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶,可以被一系列的细胞外信号或刺激所激活,是自然界生物体内普遍存在的信号转导系统之一,可将胞外的刺激信号传递至胞核内,参与细胞的增殖、分化、转化及凋亡等不同功能[1]。

目前,基于序列的同源性和功能差异,已经确定有4条MAPK信号转导通路[2]:细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal regulated kinase, ERKl/2)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino-terminal kinase, JNK)/应急激活蛋白激酶(stress-activated protein kinase, SAPKs)、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinause, p38MAPK)和细外信号调节激酶5(extracellular signal regulated kinase, ERK5)/大丝裂素活化蛋白激酶l(big MAP kinase l, BMKl)4条途径。

2. ERK5的来历MAPK通路是细胞信号传导网络中最为重要的传导通路之一,几乎所有的生长因子及部分细胞因子的信号所诱发的细胞各种反应都离不开此通路。

目前的研究表明,ERK5是MAPK系统中的重要组成部分,ERK5信号转导通路也是MAPK信号转导通路中较新的一条通路[3]。

最早是在1995年Zhou等通过PCR等方法获得MEK5基因的cDNA后,以MEK5为探针采用酵母双杂交筛选的方法发现了ERK5,并发现它只能被MEK5激活而不能被MEKl和MEK2激活[4]。

ERK5是一条非典型的MAPK通路,Lee等通过PCR扫描人类胎盘的cDNA文库后分离出一种新的MAPK信号通道分子,因其独特的大分子结构,被称为大MAPK通路[5] [6]。

3. ERK5的结构ERK5分子量较大,为115 kD,它是由816个氨基酸构成的120 kU蛋白,长度几乎是其他MAPK家族成员的2倍,与ERK1和ERK2有50%的相似性[7]。

ERK5的编码基因erk5包含2445碱基对编码6个外显子和5个内含子,通过不同的剪接方式可产生a、b、c三种亚型。

其中仅ERK5a具有激酶活性,与ERK5a 相比ERK5b、ERK5c的氨基端分别缺少69和139个氨基酸残基,ERK5b和ERK5c不具有激酶活性,但能阻断ERK5a与其上游激MEK5结合,抑制ERK5a的活化,并能抑制ERK5a-MEF2C通路的转录活性[8]。

ERK5蛋白是由蛋白激酶区和转录激活区两部分构成的,激酶区高度保守的双磷酸化位点(Thr, Tyr)位于N端,含有苏氨酸–谷氨酸–酪氨酸残基活化序列(TEY序列),TEY序列中所含的丝氨酸和苏氨酸残基是激酶区的两个磷酸化位点,丝氨酸和苏氨酸残基被上游激酶(MEK5)双磷酸化后导致ERK5/BMKl 蛋白的激活。

N端还有细胞质定位区(氨基酸1~77)MEK5结合区(氨基酸78~139),低聚反应区(氨基酸140~406)可以使底物磷酸化。

ERK5独特的大梭基端部分,是转录激活区[9]。

ERK5有一个唯一的COOH端和12区循环。

ERK5在MAPK家族中的独特性就在于它的C端尾巴,这个独特的C末端包含有400个氨基酸的扩展,所以也被称作BMK1,这有别于MAPK家族的其他成员。

Buschbeckl等[10]逐渐删除C端区域后发现ERK5激酶活性大大降低,而ERK5激酶活性是依赖于其上游MAPK级联的,这就表明C端尾巴可能有自主抑制作用,他们还发现ERK5通过磷酸化C端尾巴,有自动激活C端尾巴活性的能力。

ERK5几乎在所有细胞株中都有表达,并且在细胞核和细胞质中都有定位,而这种定位也取决于它的C端区域。

4. ERK5信号通路性质及特点ERK5可以被各种刺激因素激活,包括一些有丝分裂原和一些细胞应激(例如氧化作用和渗压震扰)等[4],还能够被某些生长因子激活,如:表皮生长因子、神经生长因子和纤维生长因子等[11]。

它正常位于胞浆,当激活后转位至胞核,才可以调节转录因子活性,产生调控细胞生长、发育、分裂及细胞间功能的同步性等多种生理功能[12]。

ERK5的直接酶作用底物是转录因子肌细胞增强因子(myocyte en-hancing factor-2C MEF2C),它的蛋白与ERK5的C端结合,被ERK5磷酸化后可以增强其转录的活性[13]。

ERK5是一类高度保守的苏氨酸/酪氨酸蛋白激酶中的一个重要的一级激酶,ERK5信号通路是ERK 通路中的重要组成部分。

通过ERK5通路的磷酸化级联反应,多种刺激因素激活MAPKKK(MEKK3或MEKK2),再激活MAPKK(MKK5),最后激活ERK5,进而调节特定基因的表达[14]。

ERK5还可以磷酸化其上游激活因子MEK5而对自身的磷酸化过程进行反馈调节[15]。

MEK5属于MAPKK家族的成员,免疫共沉淀法显示,MEK5是ERK5唯一且特异性上游激酶,它对于ERK5激酶具有高度特异性,即使在MEK5过表达的情况下也不激活MAPK家族的其他成员[16]。

MEK5有两种不同的亚型:MEK5α和MEK5β,两者是同分异构体。

MEK5α主要分布在有丝分裂活跃的组织当中,而MEK5β则主要分布在终末分化的组织当中。

研究发现,MEK5α对ERK5激酶活性的调节作用是至关重要的,MEK5α通过与ERK5分子的结合来诱导磷酸化反应的发生,而MEK5β则通过阻断MEK5α和ERK5的连接而对ERK5信号转导通路起着负性调节作用[17]。

Cude[18]等检测ERK5在不同细胞周期中的水平,研究结果表明:ERK5在细胞周期G2-M期激活,并且这种激活对于G2-M之间的转化具有十分重要的意义,发现阻断ERK5会下调细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E的表达,导致细胞周期停滞于G1期和生长抑制[19]。

5. ERK5与疾病的关系由于ERK5有以上独特的结构、性质及特点,所以它在疾病中发挥着重要的作用,特别是在疾病的发病机制及治疗方面的作用尤为明显。

ERK5在生理学上它能使细胞生存、增殖、变异,在病理学上具有致癌作用,同时可以诱导心肌细胞肥大、动脉硬化[20]。

5.1. ERK5和肿瘤的关系ERK5同其他的MAPK信号转导通路一样,对细胞生存、增殖和分化起着极其重要的作用[6];Kato 等[21]研究发现,ERK5可以促进细胞生存,抑制凋亡;ERK5与血管发育、增殖等功能密切相关[22];ERK5信号通路是血管分化发育必需的,ERK5对保护内皮细胞功能和维持血管的完整性起关键性作用[6]。

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